ESR1突变与芙仕得forapproval

1、ESR1与内分泌治疗仅供医疗专业人士参考医学审批编号419.616,022 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗目录通过磷酸化调节E2-已调节(构象改变)在雌激素反应部位与DNA相互作用AF1LBDAF2ER结构ER结构及作用机制1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1E雌二醇Co-a

2、ctivator 2ERE AF1EEAF2AF2AF1共活化因子1RNA-Poly I转录Co-Repressor 2Co-Repressor 1AF1EEAF2AF2AF1HSP90内分泌治疗原则1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.EEREREEREREEE雌激素ET绝经前:GnRH 激动剂(+/- AI)绝经后:芳香化酶抑制剂S

3、ERM他莫昔芬SERD氟维司群内分泌药物作用机制1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTERE AF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-Poly I协同抑制因子 1TT转录改变ERAF2AF1氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF

4、2FER基因转录选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD)Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825EEREREEREREEE雌激素ET绝经前SERM他莫昔芬SERD氟维司群绝经后芙士得结合ER阻断AF1/AF2阻断ER转录阻断ER二聚加速ER降解与丢失雌激素与受体结合启动肿瘤转录与增殖一旦ESR1突变，ER受体在没有雌激素作用下依然能启动肿瘤的转录和增殖， 对AI产生耐药F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22CK Osborne et al. British Journal

5、 of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗目录通过磷酸化的配体非依赖性活化AF1LBDAF2ER共调节蛋白变化LBD的突变原发早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌ESR1-突变率ESR1-突变导致持续激活ER -SERD 比AI 或 SERM更加敏感Robinson DR, et al. Nat Genet 2013; 45(12):1446-1451.Jeselsohn R, et al. Clin Cancer Res 2014; 20(7):1757-1767.内分泌耐药机制ER通过E

6、SR1编码完成雌激素受体(ER-), 是两种最主要的雌激素受体之一, 是一种可被雌激素激活的核受体. 人类的ER是ESR1基因编码的Entrez Gene: ESR1 estrogen receptor 1ER 以及ESR1的结构特征Ding SL, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(13):3473-3484.ER 和ESR1的结构示意图 A, ER的功能域. B, ESR1的外显子结构. ESR1 染色体位置: 6q24-q27ER配体结合区域突变导致了在没有雌激素存在的情况下，ER通路被激活。抗雌激素治疗对此类患者无效ESR1突变导致了非配体依赖的通路激活主

7、要的突变发生在配体结合区域Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. ESR1突变的ER+乳腺癌对AI不敏感大约20%-50%既往使用过AI的ER+转移性乳腺癌患者存在ESR1突变晶体结构造型显示配体结合区域Y537和D538突变在没有配体存在的情况下显示出了激动剂样的结构报道称氟维司群可能对ESR1突变的患者有一定的疗效Oesterreich S, Davidson NE. Nat Genet 2013; 45(12):1415-1416.ESR1突变主要发生在经过AI治疗后的患者中，原发肿瘤几乎没有ESR1突变BOLERO-2：依西美

8、坦 依维莫司绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展* (n=724)依西美坦 25 mg/d +依维莫司 10 mg/d(n = 485)依西美坦 25 mg/d +安慰剂(n = 239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素： 既往内分泌治疗的敏感程度 内脏转移与否 主要终点：PFS(研究者评估) 次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.BOLERO-2：p

9、ost-AI的患者，依西美坦单药PFS仅3.2个月（主要研究终点）依西美坦单药组ORR仅0.4%100806040200012 2436 48 60 72 84 96 108 120时间 (周)依维莫司 (n=485)：中位7.8个月安慰剂 (n=239)：中位3.2个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估患者 (%)上述临床试验数据提示，AI治疗过的患者，再换用另一种AI疗效不佳，可能和ESR1的突变导致的AI获得性耐药有关Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559. 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分

10、泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗目录0.000.200.400.600.801.00Overall Survival0369121518212427MonthsESR1 WT (n=75, 83%)ESR1 mutations (n=16, 17%)多变量分析：HR=4.60 (2.04;10.35), p0.0001Median OS: 11 monthsESR1突变定义了一类预后非常差的基因型，对这类患者，是否可以依据II期试验的证据来批准药物？SAFIR-01+ Moscato研究表明ESR1突变的ER+晚期乳腺癌预后较差Arnedos M, et al. 2014 ESMO Abs

11、tract 351O.体外研究证实氟维司群可抑制ESR1突变的ER 转录达到抑制肿瘤效果Asp538Gly 和Tyr537Ser 突变基因编码的ER可以在没有激素存在的情况下激活虽然如此, 直接靶向于ER的药物, 如高剂量的 氟维司群, 对ER突变的患者可能仍然有效Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 总结 氟维司群具有独特的作用机制，可以降解雌激素受体，并且没有类雌激素样作用 ESR1突变是AI获得性耐药机制之一，大约有20%-50%的AI治疗过的患者会产生ESR1突变。在目前没有ESR1检测的情况下，AI进展后换用另一种AI存在

12、一定的风险 氟维司群对ESR1突变的患者可能会有较好的疗效，期待未来临床试验的证实适应症 本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 用法用量 成年女性（包括老年妇女）:推荐剂量为每月给药一次，一次500mg,首次剂量后两周增加500mg剂量。 儿童及青少年:因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。 肾功能损害的患者:对于轻度至中度肾功能损害的患者（肌酐清除率30mL/min），无需调整剂量。未在严重肾功能损害的患者（肌酐清除率10%）包括全身及注射部

13、位：注射部位反应，虚弱无力；肝胆系统：肝酶升高(ALT, AST, ALP)；胃肠道：恶心；神经系统：头痛。 常见的不良反应（1%-10%）包括血管： 潮热； 胃肠道：呕吐，腹泻；代谢及营养：厌食；皮肤及皮下组织：皮疹；感染及侵染：泌尿道感染；免疫系统：过敏反应。 详细内容请见说明书。 禁忌 本品禁用于： 已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者； 孕妇及哺乳期妇女（见说明书“孕妇及哺乳期妇女”节）； 严重肝功能损害的患者（见说明书“注意事项”和“药代动力学”节）。注意事项 轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品（见说明书“用法用量”、“禁忌”和“药代动力学”节）。 严重肾功能损害的患者应慎用本品（肌酐清除率30 ml/min）。 考虑到本品的给药途径为肌注，有出血体质或血小板减少症或正接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品。 晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也被观察到。当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点。 尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。考虑到氟维司群的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。 、 运动员慎用。 对于驾驶