科素亚对糖尿病肾病尿蛋白排泄的影响

1、科素亚对糖尿病肾病尿蛋白排泄科素亚对糖尿病肾病尿蛋白排泄的影响的影响糖尿病肾病糖尿病肾病vDN是糖尿病是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重慢性微血管病变的一种重要表现，是要表现，是DM致残、致死的重要原因致残、致死的重要原因v1型型DM约有约有40死于死于DN尿毒症；尿毒症；2型型DM中中DN发生率约发生率约20，其严重性仅次于心脑血管，其严重性仅次于心脑血管病病v在欧美国家，因在欧美国家，因DN已导致慢性肾功能不全、已导致慢性肾功能不全、而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾 移移植的植的1/3；在我国，人数也占相当大的比例；在我国，人数也占相当大的比

2、例糖尿病肾病糖尿病肾病10%30-40%糖尿病肾病的病因糖尿病肾病的病因v1、遗传因素、遗传因素 男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；来男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；来自美国的研究发现在相同的生活环境下，非自美国的研究发现在相同的生活环境下，非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此种种均提示遗传因素存在。种种均提示遗传因素存在。1型糖尿病中型糖尿病中40%50%发生微量白蛋白尿，发生微量白蛋白尿，2型糖尿病型糖尿病在观察期间也仅有在观察期间也仅有20%30%发生糖尿病肾发生糖

3、尿病肾病，均提示遗传因素可能起重要作用。病，均提示遗传因素可能起重要作用。糖尿病肾病的病因糖尿病肾病的病因v2、肾脏血流动力学异常肾脏血流动力学异常 糖尿病肾病早期就可观察到肾脏血流动力学糖尿病肾病早期就可观察到肾脏血流动力学异常，表现为异常，表现为肾小球高灌注和高滤过肾小球高灌注和高滤过,肾血流肾血流量和肾小球滤过率（量和肾小球滤过率（GFR）升高，且增加蛋）升高，且增加蛋白摄入后升高的程度更显著。白摄入后升高的程度更显著。糖尿病肾病的病因糖尿病肾病的病因v3、高血糖造成的代谢异常高血糖造成的代谢异常 血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及代谢异常引致肾

4、脏损害，其中代谢异常导致代谢异常引致肾脏损害，其中代谢异常导致肾脏损害的机制主要包括：肾组织局部糖肾脏损害的机制主要包括：肾组织局部糖代谢紊乱，可通过非酶糖基化形成糖基化终代谢紊乱，可通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物（末代谢产物（AGES）；多元醇通路的激）；多元醇通路的激活；二酰基甘油活；二酰基甘油-蛋白激酶蛋白激酶c途径的激活；途径的激活；已糖胺通路代谢异常。上述代谢异常除参已糖胺通路代谢异常。上述代谢异常除参与早期高滤过，更为重要的是与早期高滤过，更为重要的是促进肾小球基促进肾小球基底膜（底膜（GBM）增厚和细胞外基质蓄积）增厚和细胞外基质蓄积；糖尿病肾病的病因糖尿病肾病的病因v4、

5、高血压高血压 几乎任何糖尿病肾病均伴有几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压高血压，在，在1型糖型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，而在而在2型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。 糖尿病肾病的病因糖尿病肾病的病因v5、血管活性物质代谢异常血管活性物质代谢异常 糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管活性物质的代谢异常。其中包括活性物质的代谢异常。其中包括RAS，内皮，内皮素、前列腺素族和生长因子等代谢异常。素、前列腺素族

6、和生长因子等代谢异常。糖尿病肾病的病因糖尿病肾病的病因高血糖高血糖细胞外液细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性膜选择性肾血流量肾血流量增生增生水份水份( (细胞间液细胞间液) )基底膜增厚基底膜增厚微量白蛋白尿微量白蛋白尿超滤过超滤过肾脏超负荷肾脏超负荷v 美国糖尿病协会指南推荐：筛检诊断糖尿病肾病的第一步是检美国糖尿病协会指南推荐：筛检诊断糖尿病肾病的第一步是检测点尿标本的测点尿标本的白蛋白白蛋白 ，以尿白蛋白浓度（以尿白蛋白浓度（mg/l）或尿白蛋白）或尿白蛋白/肌酐比率肌酐比率(mg/g 或或 mg/mmol)表示表示 v 检测出异常的患者必须在检测出异常的患者必

7、须在3-6个月内进行个月内进行3次检查，只有次检查，只有2次以次以上符合微量白蛋白尿诊断标准时方能诊断上符合微量白蛋白尿诊断标准时方能诊断v UAE测定仍然是诊断糖尿病肾病的基石，但仍然有部分测定仍然是诊断糖尿病肾病的基石，但仍然有部分1型或型或2型糖尿病患者已经出现肾小球滤过率下降而型糖尿病患者已经出现肾小球滤过率下降而UAE仍然在正常范仍然在正常范围围v 正常白蛋白尿并不能使得正常白蛋白尿并不能使得1型和型和2型糖尿病患者免于型糖尿病患者免于GFR下降。下降。因此，应在常规检测因此，应在常规检测UAE的同时常规评估的同时常规评估GFR，以对糖尿病肾，以对糖尿病肾病做出适当的筛检病做出适当的

8、筛检 早期糖尿病肾病的诊断早期糖尿病肾病的诊断v 检查患者有无检查患者有无糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变也很重要，这是因为糖尿病视也很重要，这是因为糖尿病视网膜病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索网膜病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索 v 同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价，因为观察发现，这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，评价，因为观察发现，这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关并与升高的发病率及死亡率有关 v 尚有部分研究显示，尿尚有部分研究显示，尿2-微球蛋白、

9、微球蛋白、NAG酶、酶、T-H糖蛋白等糖蛋白等异常有助于早期糖尿病肾病的诊断异常有助于早期糖尿病肾病的诊断 v 肾组织病理学检查肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标是诊断糖尿病肾病的唯一金指标早期糖尿病肾病的诊断早期糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病组织学诊断标准糖尿病肾病组织学诊断标准* 邹万忠主编，肾脏病理与临床。湖南科技出版社，1997；7374谌贻璞，糖尿病肾病的病理表现。中华老年多器官疾病杂志，2002；1（3）：1671691） 弥漫性肾小球硬化症：弥漫性肾小球硬化症：肾小球系膜区弥漫性增宽，肾小球系膜区弥漫性增宽，并有逐渐增多的并有逐渐增多的PAS阳性的均质蛋白性物质，少阳性的均

10、质蛋白性物质，少数可有系膜细胞增生。肾小球毛细血管基底膜均数可有系膜细胞增生。肾小球毛细血管基底膜均质性增厚。质性增厚。2） 结节性肾小球硬化症：结节性肾小球硬化症：病变肾小球的系膜区出现病变肾小球的系膜区出现圆形或卵圆形均质嗜伊红的蛋白性物质沉积，称圆形或卵圆形均质嗜伊红的蛋白性物质沉积，称为为Kimmelstiel-Wilson结节。结节。3）血浆蛋白漏出血浆蛋白漏出并沉积于肾小球不同部位。并沉积于肾小球不同部位。囊滴（囊滴（Capsular drop）：在肾小囊基底膜和壁层上皮细胞之间，出现嗜伊在肾小囊基底膜和壁层上皮细胞之间，出现嗜伊红的滴状蛋白物质沉积。红的滴状蛋白物质沉积。纤维素帽

11、（纤维素帽（Fibrin cap）：肾小肾小球毛细血管袢周缘部分的内皮细胞下，出现嗜伊红物质沉球毛细血管袢周缘部分的内皮细胞下，出现嗜伊红物质沉积。积。4）肾小管间质改变肾小管间质改变：肾小管基底膜也呈现弥漫性增厚，近端肾小管基底膜也呈现弥漫性增厚，近端肾小管上皮细胞含有较多的糖元，呈现空泡变性（肾小管上皮细胞含有较多的糖元，呈现空泡变性（AE病病变），肾小管出现灶状萎缩。间质纤维化和炎细胞浸润。变），肾小管出现灶状萎缩。间质纤维化和炎细胞浸润。5）可见）可见动脉透明变性动脉透明变性，常同时累及入球和出球小动脉。常同时累及入球和出球小动脉。糖尿病肾病组织学诊断标准糖尿病肾病组织学诊断标准糖尿病

12、肾病病理（结节性病变）糖尿病肾病病理（结节性病变）糖尿病肾病病理（组织增生）糖尿病肾病病理（组织增生）毛细血管壁增厚纤维帽形成系膜增生 分期分期 结构改变结构改变 血压血压 白蛋白排泄率白蛋白排泄率 GFR Cr 出现时间出现时间 BUNI期期 早期肥大早期肥大 肾小球肥大肾小球肥大 正常正常 可增加可增加 150 正常正常 可维持到可维持到 ME区扩张区扩张 升高升高 时增加时增加 ml/min 数数10年后年后III期早期肾病期早期肾病 GBM更加增厚更加增厚 升高升高 20-200ug/min 160-130 正常正常 糖尿病糖尿病 ME区更为扩张区更为扩张 临床无蛋白尿临床无蛋白尿 m

13、l/min 7年以后年以后IV期临床肾病期临床肾病 肾小球毛细血肾小球毛细血 明显明显 200ug/min 130-10 正常正常 糖尿病后糖尿病后 管袢闭锁较多管袢闭锁较多 升高升高 临床蛋白尿临床蛋白尿 ml/min 升高升高 15-18年年V期期 终末期肾终末期肾 多数肾小球多数肾小球 明显明显 减少减少 10 明显明显 糖尿病后糖尿病后 功能衰竭功能衰竭 硬化硬化 升高升高 ml/min 升高升高 25年年v积极防治早期糖尿病肾病，这是因为，微积极防治早期糖尿病肾病，这是因为，微量白蛋白尿即早期糖尿病肾病是可逆的，量白蛋白尿即早期糖尿病肾病是可逆的，这不同于大量白蛋白尿即临床糖尿病肾病

14、这不同于大量白蛋白尿即临床糖尿病肾病v进入临床糖尿病肾病后应给予一体化治疗进入临床糖尿病肾病后应给予一体化治疗v晚期则给予肾脏替代治疗晚期则给予肾脏替代治疗糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗肾病综合征、肾功能肾病综合征、肾功能不全比例增高不全比例增高 血压、血糖控制不理想血压、血糖控制不理想伴心血管疾病伴心血管疾病比例增高比例增高伴视网膜病变伴视网膜病变比例增高比例增高血糖、血压控制不良是导致糖尿病肾病一系列病理生血糖、血压控制不良是导致糖尿病肾病一系列病理生理变化的主要原因，而后者又影响了血压和血糖的控理变化的主要原因，而后者又影响了血压和血糖的控制。从而使糖尿病肾病表现出较为显著的临床特征。

15、制。从而使糖尿病肾病表现出较为显著的临床特征。进展至进展至ESRDv 严格控制血糖严格控制血糖 ，理想状态下应将任一时刻的血糖控制在正常范，理想状态下应将任一时刻的血糖控制在正常范围内，血糖控制目标是空腹血糖围内，血糖控制目标是空腹血糖6.0mmol/L，餐后，餐后2小时血糖小时血糖8.0mmol/L，糖化血红蛋白，糖化血红蛋白6.5%。v 糖尿病肾病患者应尽早使用糖尿病肾病患者应尽早使用胰岛素胰岛素，可以有效控制血糖且无肝，可以有效控制血糖且无肝肾损害；肾损害；v 格列喹酮、瑞格列奈类胰岛素促泌剂，格列喹酮、瑞格列奈类胰岛素促泌剂，-糖苷酶抑制剂等口服糖苷酶抑制剂等口服降糖药可用于轻、中度肾

16、功能不全患者；降糖药可用于轻、中度肾功能不全患者；v 噻唑烷二酮类（如文迪亚）除可改善胰岛素抵抗降低血糖外，噻唑烷二酮类（如文迪亚）除可改善胰岛素抵抗降低血糖外，还有独立于降糖以外的肾脏保护作用（降低血压、改善血管内还有独立于降糖以外的肾脏保护作用（降低血压、改善血管内皮功能、抑制炎症反应）皮功能、抑制炎症反应） 糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病患者的降压治疗糖尿病肾病患者的降压治疗目标血压目标血压：130/80mmHg130/80mmHg首选药物：首选药物：ARB/ACEIARB/ACEI中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管杂志 2011;39(7):579-616.糖尿病肾

17、病患者的降压治疗糖尿病肾病患者的降压治疗一致推荐一致推荐ARBARB为一线治疗药物为一线治疗药物K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南慢性肾病高血压和降压药物指南JNC72007 ESC/ESH高血压指南高血压指南2010 ADA 美国糖尿病协会指南美国糖尿病协会指南K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease The seventh report of the joint national committee on Prev

18、ention, Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Pressure.Mancia G, et al., Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33(Supl 1): S11-S61.科素亚科素亚(氯沙坦钾氯沙坦钾)科素亚科素亚(氯沙坦钾氯沙坦钾)100mg降压效果与氨氯地平降压效果与氨氯地平10mg相当相当P=NSP=NSP=NSP=NS Guo LL, et al. Nephrol

19、 Dial Transplant 2009; 24:18761883.CKD1-2期期CKD3-4期期高血压伴高血压伴2 2型糖尿病肾病型糖尿病肾病患者患者氯沙坦有效降低24小时动态舒张压Yasuda G, et al. Diabetes Care.2005 Aug;28(8):1862-8*p0.001，与同组治疗前比较；*p=0.335，两组治疗前比较治疗前治疗后* 氯沙坦、氨氯地平两组患者24小时动态舒张压均显著下降*氯沙坦抗蛋白尿作用更明显治疗前治疗后810790570790500550600650700750800850氯沙坦氨氯地平24小时尿白蛋白排泄（mg/d）*p0.001，*p=0.893 ，#p0.897，与同组治疗前比较 氯沙坦组患者24小时尿白蛋白排泄及夜间尿白蛋白/肌酐清除比明显下降Yasuda G,