化疗导致恶心、呕吐的预防及治疗(2014430)

1、化疗所致恶心呕吐的防治进展化疗所致恶心呕吐的防治进展膈肌收缩膈肌收缩肋间肌收缩肋间肌收缩胃收缩胃收缩腹腔内压增加腹腔内压增加胸腔内压增加胸腔内压增加胃内压增加胃内压增加腹肌收缩腹肌收缩张口张口张声门张声门胃内容物喷出胃内容物喷出呕吐的机制呕吐的机制引起恶心引起恶心/ /呕吐的危险因素呕吐的危险因素化疗药物的种类化疗药物的剂量化疗方案和给药途径患者的个人因素性别（女性患者更易呕吐）年龄（年轻患者更易呕吐）既往化疗致吐史饮酒史（饮酒史患者不易呕吐）NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2

2、014 呕吐所产生的危害呕吐所产生的危害 病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案 家属 增加家属心理负担 加重经济负担 增加护理工作量内容内容uCINV的发生机制、分类及影响因素的发生机制、分类及影响因素u 5-HT3拮抗剂的发展u NK1拮抗剂的发展u CINV的治疗进展20042004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致

3、吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险) 1500 mg/m 1500 mg/m2 2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m 250 mg/m2 2阿霉素阿霉素60 mg/m60 mg/m2 2表阿霉素表阿霉素90 mg/m90 mg/m2 2异环磷酰胺异环磷酰胺 2000 mg/m 2000 mg/m2 2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼( (口服口服) )链脲霉素链脲霉素卡铂卡铂顺铂顺铂 50 mg/m 75 mg/m 75 mg/m2 2伊立替

4、康伊立替康长春瑞滨长春瑞滨 ( (口服口服) )阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m1500 mg/m2 2环磷酰胺环磷酰胺 ( (口服口服) )异环磷酰胺异环磷酰胺白消安白消安 4 mg/d 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m 1 g/m2 2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 -2 12-15 万万U/mU/m2 2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔红霉素柔红霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m250 mg/m2 2Vp-16 (Vp-16 (口服口服) )伊达比星伊达比星伊马替尼伊马替尼 ( (口服口服) )放线菌素放线菌

5、素D D美法仑美法仑 50 mg/m 50 mg/m2 2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m250-1000 mg/m2 2替莫唑胺替莫唑胺 ( (口服口服) )氨磷汀氨磷汀 300 mg/m 300 mg/m2 225种抗肿瘤药致吐性比较种抗肿瘤药致吐性比较顺铂氮烯咪胺放线菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺环磷酰胺卡铂环己亚硝脲（罗氮芥）氯乙亚硝脲（卡氮芥）阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷去碳长春花碱丝裂霉素C鬼臼乙叉甙长春花碱酰胺博莱霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥长春新碱长春花碱三苯氧胺化疗导致的恶心呕吐的病理生理学化疗导致的恶心呕吐的病理生理学嗜铬细胞12延髓的化

6、学感受器 3参与呕吐的神经递质参与呕吐的神经递质呕吐中枢呕吐中枢5-HT组胺组胺内啡肽内啡肽乙酰胆乙酰胆碱碱GABAP物质物质多巴胺多巴胺Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.止吐药物的机理和分类止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。Nava

7、ri RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂多巴多巴-5-HT3受受体拮抗剂体拮抗剂NK1受体拮抗剂受体拮抗剂吩噻嗪类吩噻嗪类 丁酰苯类丁酰苯类 昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼多拉司琼多拉司琼雷莫司琼雷莫司琼阿扎司琼阿扎司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼 第二代第二代甲氧氯普胺甲氧氯普胺阿

8、瑞吡坦阿瑞吡坦 福沙吡坦福沙吡坦沃氟匹坦沃氟匹坦卡索匹坦卡索匹坦第一代P物质与5-羟色胺在CINV中的关键作用1,2,3化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.2.Tavorath R,et al. Drugs. 1996;52(5):639-648.3.Diemunsch P,et al.D

9、rugs. 2000;60(3):533-546. 急性恶心急性恶心/ /呕吐呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解,用药后5-6小时最高峰。 迟发性恶心迟发性恶心/ /呕吐呕吐：用药24小时后出现。顺铂引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。 预期性恶心预期性恶心/ /呕吐呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。 突破性恶心突破性恶心/ /呕吐呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的恶心/呕吐。 难治性恶心难治性恶心/ /呕吐呕吐：

10、预防性或解救性止吐治疗均失败的病人化疗所致恶心化疗所致恶心/ /呕吐的分类呕吐的分类NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014 预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导

11、致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。CINV各时间段不同神经递质的参与各时间段不同神经递质的参与1急性 (第1天)迟发性 (第25天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120化疗后时间（小时） 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.止吐治疗研究的发展史止吐治疗研究的发展史1979 类固醇类固醇1981 大剂量胃复安大剂量胃复安1983 大剂量胃复安与类固醇并用大剂量胃复安与类固醇并用1987

12、5-HT3拮抗剂拮抗剂1990 5-HT3拮抗剂与类固醇并用拮抗剂与类固醇并用1993 5-HT3与多巴胺与多巴胺D2拮抗剂并用拮抗剂并用2003 第二代第二代5-HT3拮抗剂拮抗剂(帕洛诺司琼帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂拮抗剂内容内容uCINV的发生机制、分类及影响因素的发生机制、分类及影响因素u 5-HT3拮抗剂的发展拮抗剂的发展u NK1拮抗剂的发展u CINV的治疗进展5-HT3拮抗剂的作用机理拮抗剂的作用机理化疗药物射 线刺激嗜铬嗜铬细胞细胞释放5-HT5-HT3受体5-HT3受体中枢神经系统催吐化学感受区上消化道传入迷走神经恶心呕吐5-HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂阻断阻断5-HT3

13、受体拮抗剂上市历史受体拮抗剂上市历史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药199

14、5日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚澳大利亚、美国、美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国2008目前目前FDAFDA批准上市的产品有批准上市的产品有4 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetro

15、n 帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐经经典典结结合合位位点点帕洛诺司琼特有新结合位帕洛诺司琼特有新结合位点点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型诱发诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少受体内陷，受体结合位点减少54% ，从而发挥长效拮

16、抗作用从而发挥长效拮抗作用帕洛诺司琼与帕洛诺司琼与5-HT3受受体结合体结合帕洛诺司琼帕洛诺司琼 3D构型构型帕洛诺司琼特有新结合帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础半衰期的物质基础22%5-HT3 RA5-HT3 RA的疗效比较的疗效比较急性呕吐急性呕吐延迟性呕吐延迟性呕吐呕吐全程控制呕吐全程控制恶心程度恶心程度第二代第二代相当或优于相当或优于第一代第一代第二代第二代全面优于全面优于第一代第一代帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%CR:无呕吐和无解救药物无呕吐和无解救药物Study 2:帕洛诺司琼

17、0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1中国223例III期临床欧洲570例 III期临床无地塞米松Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延迟期(D2-5) 74%:55%P0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1Study 3:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼昂丹

18、司琼+DEXStudy 4:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼格拉司琼+DEX12%12%NCCN止吐指南止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂拮抗剂成为联合预防重度成为联合预防重度CINV首选首选止吐用药之一止吐用药之一临床工作中存在的问题临床工作中存在的问题 治疗过度：所有的化疗均采用5-HT3拮抗剂 治疗不足：所有的化疗只采用5-HT3拮抗剂内容内容uCINV的发生机制、分类及影响因素u 5-HT3拮抗剂的发展uNK1拮抗剂的发展拮抗剂的发展u CINV的治疗进展阿瑞匹坦阿瑞匹坦: 首个首个 NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂1,2,3,4 人NK-1受体的选择性、

19、高亲和力拮抗剂2 可穿过血脑屏障2 阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质11,12 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐131.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.3.Hargreaves R.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.4.Tattersall FD,et al.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63.3

20、0阿瑞匹坦可阻断人脑的阿瑞匹坦可阻断人脑的 NK1 受体受体 示踪剂结合率低高阿瑞匹坦给药前， 示踪剂与NK-1受体广泛结合。1. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，小脑（左）和纹状体（右）；NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降给药前给药前给药后给药后基于阿瑞匹坦剂量的神经激肽基于阿瑞匹坦剂量的神经激肽1 (NK-1) 受体预计占有率受体预计占有率131呕吐占有率预测呕吐占有率预测40 mg125 mg375 mg阿瑞匹坦的平均血浆谷浓度受体占有率受体占有

21、率, %1. Adapted from Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824.阿瑞匹坦预防CINV的证据顺铂研究口服 NK-1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：2项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.研究目的与设计研究目的与设计1 目的：评估在预防与第一个疗程高剂量顺铂有关的CINV时, 包括阿瑞匹坦与安慰剂3天给药的治疗方案的有效性和耐受性331. Warr DG

22、et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285. 随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验 实体瘤患者 (例如， 呼吸系统、泌尿生殖与消化系统) 未接受过顺铂接受包括顺铂接受包括顺铂 70 mg/m2化疗方案的所有患者化疗方案的所有患者(n=1,099)阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、5-HT3 受体拮抗剂以及 皮质类固醇)(n=547)阳性对照方案阳性对照方案(5-HT3 受体拮抗剂以及皮质类固醇)(n=552)止吐方案止吐方案 1 阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案 (n=547)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd昂丹司琼

23、氢氯化物 32 mg IV地塞米松12 mg PO地塞米松 8 mg PO qd阳性对照 (n=552)安慰剂昂丹司琼氢氯化物32 mg IV地塞米松 20 mg PO地塞米松 8 mg PO bid第1天第2天第3天第4天34使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂，以维持盲态。阿瑞匹坦是 CYP3A4 的中度抑制剂和诱导剂，可导致地塞米松血浆浓度升高；在使用阿瑞匹坦方案时应降低地塞米松剂量。PO=经口； IV=静脉内； qd=每天一次； bid=每天两次。 1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.有效性：第一个疗程中急性期或迟发期的完全缓解

24、有效性：第一个疗程中急性期或迟发期的完全缓解a,135=21%(P0.001)=13%(P0.001)a无呕吐，且未使用救助药物。1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.有效性：在第一个疗程无呕吐有效性：在第一个疗程无呕吐 136=22%(P0.01)=13%(P0.01)=22%(P0.01)1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.有效性：在第一个疗程无恶心有效性：在第一个疗程无恶心a,1 37=6%(P0.05)=2%(P=NS)=8%(P0.01)a最大恶心视觉模拟量表

25、 (VAS) 评分6 / 7 确定.1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.内容内容uCINV的发生机制、分类及影响因素的发生机制、分类及影响因素u 5-HT3拮抗剂的发展u NK1拮抗剂的发展uCINV的治疗进展的治疗进展NCCNNCCN止吐指南止吐指南NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 对高度止吐风险化疗药物的联合治疗对高度止吐风险化疗药物的联合治疗 单药5-HT3RA双药治疗(+地塞米松)三药联合(+地塞米

26、松+ 安定或NK1 RA)更多NCCN止吐指南止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂拮抗剂成为联合预防重度成为联合预防重度CINV首选首选止吐用药之一止吐用药之一NCCN推荐选择止吐药物原则推荐选择止吐药物原则在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂每天口服或静脉使用每天口服或静脉使用地塞米松地塞米松，最后一次化疗结束后继续使用，最后一次化疗结束后继续使用2-3天地天地塞米松。塞米松。在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用帕洛诺司琼帕洛诺司琼，代替其它，代替其它5-HT3受体拮抗剂每天口服和静脉使用受体拮抗剂每天口服和静脉使用在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时，在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时，可选用可选用阿瑞吡坦阿瑞吡坦。在