合成路线设计与合成方法

1、有机合成化学有机合成化学 Who: 阳华阳华 教授 Where: Office to be decided? When: Office hour 星期二和四下午 How: 第第2章章 合成路线设计与合成方法合成路线设计与合成方法2.1.1 合成路线设计的意义合成路线设计的意义有机合成大师 R. B. Woodward (1965年诺贝诺贝尔奖得主）尔奖得主）: 在有机合成中充满着兴奋，冒在有机合成中充满着兴奋，冒险，挑战和艺术险，挑战和艺术!著名有机合成化学家斯蒂尔(W C Still) ：一一个复杂有机分子的有效合成路线的设计是个复杂有机分子的有效合成路线的设计是有机合成中最困难的问题之一有

2、机合成中最困难的问题之一!Robert B. Woodward(1917-1979)R. B. Woodward:合成对象是不能变动的，既不能单凭合成对象是不能变动的，既不能单凭勤恳，也不能仅凭灵机一动就进行工作，而必须按照计勤恳，也不能仅凭灵机一动就进行工作，而必须按照计划来进行。划来进行。合成路线设计的重要性合成路线设计的重要性Palytoxin, Kishi, 1994OH2NOHOOOHOHOOHHOOHMeOHHOOHOHOHOHOHOHOHOHOHHOOOHOHOHHOOHMeOOHOHOHHOHOOMeMeOHOHHOOHOHMeOHOHNHNHMeHOOHOHOHMeOHOOH

3、ONNNNMeHMeMeMeMeMeMeMeH2NOCCONH2H2NOCCONH2H2NOCCoCN+NHOPOMeOOOOHHONNCONH2MeMeVitamin B12, Woodward, 1973颠茄酮颠茄酮 (tropinone)的合成的合成-合成路线设计的重要性及其魅力 R. Willstatter (1915年诺贝尔奖获得者，1896年完成， 21步， 总产率0.75%） ONBrBrBrBrNMe2NMe2BrBrNMe2BrNMeNMeBrNMeOHNMeOOHBr英国化学家R. Robinson (1947年诺贝尔奖获得者，1917年完成，3步，90%产率） NMeON

4、MeOHO2CCO2HH+NMeOO2CCO2CHOCHONH2MeOHO2CCO2HMannich reaction 美国哈佛大学的科里(E. J. Corey)教授（1990年诺贝尔化学奖得主）-“合成子法”(Synthon Approach) 如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线 无机化合物和材料的合成来说，现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用当代合成路线设计当代合成路线设计E. J. Corey(1928 - )2.1.2 合成路线设计的基本方法合成路线设计的基本方法解决合成问题时常采用的三种策略： 原料决定原料决定（起始原料（起始原料反应反应目标分子目标分子 ） 反应决定反

5、应决定（反应（反应目标分子目标分子起始原料起始原料 ） 目标分子决定目标分子决定 （反向合成分析反向合成分析 ）2.1.3 合成路线的评价合成路线的评价 合理的反应机理合理的反应机理-即从单元反应来分析应该是可行的，其组合能够达到合成所需化合物的目的 合成效率高合成效率高-即力求减少副反应以提高产品的收率。 合成路线简捷合成路线简捷-反应步骤的长短直接关系到合成路线的经济性。（一个每步产率为90的十步合成，全过程的总产率仅为35；而五步合成，则总产率可提高为59，若合成步骤仅三步时，其总收率就升高为73。因而应尽可能采用短的合成路线） 原料、试剂等来源便宜丰富原料、试剂等来源便宜丰富 温和的反

6、应条件和操作简便安全温和的反应条件和操作简便安全 尽可能符合绿色合成的原则，原子经济性，无毒或少毒，尽可能符合绿色合成的原则，原子经济性，无毒或少毒，污染尽可能少污染尽可能少2.2 逆向合成法 (Retrosynthesis)与合成子（Synthon）碳链的构筑方法有三类： 利用碳负离子（亲核试剂，电子给与体 donor）与碳正离子（亲电试剂，电子接受体 acceptor）的结合，例如： Cl+ NaCH(CO2C2H5)2CH(CO2C2H5)2donoracceptor 利用碳中心自由基的偶合反应 CO2C2H5CO2C2H5Na/tolueneOHOHH3CCH3OTiCl3H3COHC

7、H3HOH3CCH3 利用周环反应来形成新的碳链或碳环 ：+CO2CH3CO2CH3OOCO2CH3CO2CH3Cope rearrangementDiels-Alder reaction1. 甲基负离子显然为给电子的合成单元，被称作给电子合成子，简称d-合成子合成子2.而甲基正离子显然为接受电子的合成单元，被称作受电子合成子，简称a-合成子合成子3.自由基反应过程，可以看作两个甲基自由基的结合，甲基自由基被称作自由基合成子，简称r-合成子合成子4.具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体（synthetic equivalents）2 CH3I + NaCH3CH3 + 2 NaICH

8、3Li + CH3ICH3CH3 + LiI2.2.2 常见的a-合成子合成子和d-合成子合成子 a-合成子合成子又可以细分为a0-an合成子合成子；d-合合成子成子分为d0-dn合成子，依照官能团和活性合成子，依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子编号分类。碳原子的相对位置将合成子编号分类。 a3： +C3-C2-C1-FG d3： -C3-C2-C1-FG FG = functional groupd-合成子合成子d0合成子合成子： ROH, RSH失去一个质子RSHROHRORSd1-合成子合成子： 常用d1合成子合成子的合成等价体有：CH3NO2，CH3SOCH3，CH3SO2CH3

9、，HCN，R3SiCH2Cl，Ph3P+-CH2R X-，硫叶立德试剂，和硫代缩醛等 d2-合成子：合成子： 常用的合成等价体有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等 常用的强碱主要有：叔丁醇钾（pKa20）、二异丙基胺锂（LDA, pKa40）、丁基锂（pKa40）、氢氧化钠（pKa16）、碳酸钾（pKa10）。d2-合成子合成子羰基化合物与碱作用羰基化合物与碱作用（区域选择性！区域选择性！）OBaseBaseOOOOOONaONa13%87%75 %25 %C2H5ONa(C6H5)3CLith

10、ermodynamickinetic 具有活性-H的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后，形成的亚胺负离子也属于d2-合成子合成子RRONH2NLDA/THFRRNRRLi 具有活性-H的羧酸与氨基醇反应后可以得到2-噁唑啉（2-oxazoline）ONR1) LDA/THF2) RXONRRRCO2HRRCHORH3O+1) NaBH42) H3O+d3-合成子合成子及其合成等价体： SLi-SHRO2CCO2R-RO2CCO2RC C CO2R-HC C CO2ROSiR3-OSiR3C C CH2OTHP-HC C CH2OTHP 环丙烷衍生物也可作为d3-合成

11、试剂OCH3+OCH3HHLi1) RCOROCH3HHOSO2CH3RR2) CH3SO2ClCH3ONaROCH3ROCH3OCH3-OCH3OSiMe3ROCH3ROOTiCl4RCOROTiCl3OCH3OTiCl3-a-合成子合成子 受电子烷基合成子R+可以看作是由R-X发生C-X键异裂后产生的。 羰基正离子是具有代表性的a1-合成子合成子。其合成等价体包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黄原酸酯以及O-三烷基硅基硫代半缩醛。 常见的a2-合成子合成子主要有-羰基正离子和-羟基正离子，相应的合成等价体是-卤代羰基化合物和环氧乙烷及其衍生物，它们分别可以通过羰基化合物的卤化或烯烃的氧化得到。

12、此外，,-不饱和硝基化合物也是a2-合成子合成子的合成等价体。 常见的a3-合成子合成子主要有-羰基正离子，相应的合成等价体是,-不饱和羰基化合物、,-不饱和羧基化合物和,-不饱和腈。烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为a3-合成子合成子 结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当a4-合成子合成子的合成等价体X = Cl, Br, I, OSO2R+X2.2.3 极性转换（极性转换（umpolung） a-合成子合成子的合成等价体，经过适当的化学反应后，可以转化成d-合成子合成子的合成等价体，反之亦然。所有导致合成子类型改变的过程，被称作极性转换杂原子的交换杂原子的交换 RCH2XRCHOSSR-

13、RCOClRClR-M (M= Li, MgCl, Cu)-RCH=PPh3RCO-Fe(CO)4a-synthond-synthon杂原子的引入杂原子的引入 OOMBr2OBrZRSH ORO2SZ-Z= CHO, COR, CO2R, CNa-d-d-a-d-a-简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析（retrosynthetic analysis）逆向合成分析的基本知识逆向合成分析的基本知识 逆向合成分析： 目标分子目标分子(Target Molecule) C B 起始原料起始原料 (Starting Material) 合 成 路 线： 起始原料起始原料(Starting

14、Material) B C 目标分子目标分子(Target Molecule) 目标化合物的逆向合成分析目标化合物的逆向合成分析-断开断开 (Disconnection)OOOC2H5OOOOH3COC2H5O2OCO2C2H5OOCO2C2H5OCOOC2H5OCOOC2H5OC2H5+OO+ HCHO目标化合物断开的合理性目标化合物断开的合理性O2NClO+CH3OCH3OOCH3CH3NO2abbCH3OCH3ClONO2+ab 断开方式合理，断开方式合理， a断开方式不合理断开方式不合理ONa + XObabONa + Xa两种断开均合理，但两种断开均合理，但b优于优于a, 能最大程度

15、地消除副反应发生能最大程度地消除副反应发生逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，得出最合理的路线较，得出最合理的路线 为了更加合理地合理地对分子进行切断，常常采用下述手段： 官能团的连接和重排（官能团的连接和重排（connection and rearrangement, Con/Rearr）CO2HCO2HConOOORearr 官能团的互换（官能团的互换（functional group interconversion, FGI）官能团的添加（官能团的添加（functional group addition, FGA）CH2CH2NH2CH

16、2CNFGIPhCO2CH3PhCO2CH3CO2CH3FGA 官能团的移去（官能团的移去（functional group removal, FGR）t-BuOOFGRt-BuO简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析 单官能团：t-BuOHCH3Phab caPhCH3OH+ t-Bu-PhCOCH3 + t-BuMgClt-BuCH3OH+ Ph-bt-BuCOCH3 + PhMgBrPht-BuOH+ CH3-cPhCOt-Bu + CH3MgI 双官能团分子双官能团分子： CNOHCH3CHO + NaCNHOOHOH.OH.OCNOH 1, 2-双官能团分子有时需要通过双官

17、能团分子有时需要通过FGI和和FGR法进行反合成分析：法进行反合成分析： CO2HOHFGICNOHFGRCHO -羟基羰基化合物以及羟基羰基化合物以及,不饱和化合物的切断不饱和化合物的切断这类化合物有如下切断规律：这类化合物有如下切断规律： 切断切断, -键键 -碳加两个氢碳加两个氢 -碳上变为羰基碳上变为羰基CHOOHCHOH+CHOOHCHOH+OH 1, 3-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a1-合成合成子子和和d2-合成子合成子 ，可通过，可通过Claisen缩合反应缩合反应成键成键+F3CCO2CH3OCO2EtF3C-CH2CO2CH3O+CF3CO2Et +

18、 CH3CO2CH3OHOH-CH2CO2CH3CH3CH2CHO + BrZnCH2CO2CH3 在特定情况下，也可以用在特定情况下，也可以用a2-合成子合成子和和d1-合合成子成子的组合方式进行切断的组合方式进行切断 CO2C2H5CO2C2H5FGICNCO2C2H5CN-CO2C2H5+ClCO2C2H5+ NaCN 1, 4-双官能团分子通常可以利用a2-合成子合成子和d2-合成子合成子的组合方式进行切断 CO2C2H5CH(CO2C2H5)2CO2C2H5-CH(CO2C2H5)2+CO2C2H5BrOHCH(CO2C2H5)2OH-CH(CO2C2H5)2+OCH2(CO2C2H

19、5)2+CH2(CO2C2H5)2+ 1, 4-双官能团分子也可以通过a3-合成子合成子和d1-合成子合成子的组合方式进行切断 CO2C2H5NaCN +CO2C2H5CN-CO2C2H5CN+ 1, 5-双官能团分子通常可以利用a3-合成子合成子和d2-合成子合成子的组合方式进行切断 ，Michael 加成反应是主要的手段。OOEtROOOEtRO-+OOROEtNNHHNNHHONNONNONHCH2OO利用分子的对称性进行切断利用分子的对称性进行切断鹰爪豆碱鹰爪豆碱杜冷丁杜冷丁合成路线实例合成路线实例NCO2EtPhCH3HCl.FGRNCO2EtPhCH3FGINCO2HPhCH3FG

20、INCNPhCH3NCNPhCH3ClCl+FGINCH3HOOHDisconnectionONH2CH3ONCH3HOOHSOCl2NCH3ClClPhCH2CN, NaNH2NCNPhCH3H+, H2ONCO2HPhCH3NCO2EtPhCH3EtOHH2SO4HClEtOHNCO2EtPhCH3HCl.NH2CH3合成路线设计的程序合成路线设计的程序 认出目标分子的官能团及其逻辑变化关系认出目标分子的官能团及其逻辑变化关系 依据已知的可靠方法进行切断，必要时采用依据已知的可靠方法进行切断，必要时采用FGI产生合适的官能团以供切断产生合适的官能团以供切断a. 由两种官能团结合形成的官能团

21、，先拆回原来的官能团由两种官能团结合形成的官能团，先拆回原来的官能团b. C-X键处键处c. 1，n型的二基团处型的二基团处d. 链的分支处链的分支处e. 环内处（利用成环反应）环内处（利用成环反应）f. 连接芳环与分子的其它部位的键连接芳环与分子的其它部位的键g. 紧邻羰基的键紧邻羰基的键 必要时重复进行切断，以便获取更易得的原料必要时重复进行切断，以便获取更易得的原料2.3 分子设计和分子工程分子设计与分子工程的基本概念分子设计与分子工程的基本概念 分子设计分子设计是指在已有有关结构与性能关系的理论指导下，以合成特定结构或性能的化合物或分子聚集体为目标，在原子和分子水平上对目标物合成路线及

22、其合成方法进行设计的理论和方法。分子工程分子工程 分子工程分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结合，按照某种特定需要，在分子水平上实现结构的设计和施工。 结构主要代表原子在空间相互结合成分子或其他化学实体的方式 我们还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理 分子工程学是一个涉及物理、化学、材料、生物学以及微电子工程学的交叉学科 分子组装分子组装 所谓分子组装是指按照分子工程原理，从原子和分子出发，由小到大“向上”（small upward）应用化学合成和组装等方式进行操作，在较温和的控制条件下分阶段地将分子基块（分子组元）有序地组装出所需的分子聚集体（介观体系） 。 当

23、代的科学技术发展表明，比起零维的原子或离子来，分子聚集体的排列次序及组合方式，即物理上的所谓有序性对其性质和功能有着重大影响 。极性分子及其不同有序聚集体的分子取向极性分子及其不同有序聚集体的分子取向示意图示意图由一种取向转成另一种取向，要采取分子由一种取向转成另一种取向，要采取分子组装的方法。组装的方法。分子设计与分子工程的发展分子设计与分子工程的发展 现代有机合成的发展趋势之一就是以分子识别作为设计、合成、组装有机分子的基础。 所谓分子识别是指分子互补性。分子互补性使有机分子在弱作用力的推动下能够组装为超分子聚集体。 分子识别（或互补性）指导下的有机分子设计，无论我们是想模拟某个生物模型，

24、还是要组装某种纳米材料，都要求我们对于模拟对象的作用过程及其分子结构基础有所了解，对互补的双方（主体和客体、受体和供体）的结构关系要有预先的设定，在设计分子的结构时，要同时考虑它的功能 。 目前，分子设计主要应用于药物合成药物合成与功能材料功能材料的制备。生命科学和材料科学已进入分子时代，分子设计在生命科学和材料科学中可以大显身手。通过分子设计，可以提高寻找具有特定性质或功能的分子或分子聚集体的命中率。 药物分子设计对创新药物的研制十分重要药物分子设计对创新药物的研制十分重要。它可以使大量的筛选工作减少一些盲目性。它根据治疗某种疾病的需要，采用数据库搜索的算法去寻找新型的药物分子，并采用新发展

25、从头设计法，经过设计合成测活的多次循环，有可能得到能用于治疗某种疾病的药物。组合化学合成组合化学合成 (Combinatorial Chemistry) 组合化学也称组合合成, 它利用组合论的思想, 将各种化学构建单元(building block) 通过化学合成衍生出一系列结构各异的分子群体, 并从中作出优化筛选。 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的。 组合化学技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一。 组合化学的基本原理组合化学的基本原理传统化学中，传统化学中，化合物被单独制备化合物被单独制备组合化学中，组合化学中，起始原料范

26、围内所有产物都有被制备的机会起始原料范围内所有产物都有被制备的机会 组合化学不是单一的一种技术，它包含一系列的化学技术。组合化学不是单一的一种技术，它包含一系列的化学技术。 它是一门交叉学科，以有机化学为基础，与生物化学，药它是一门交叉学科，以有机化学为基础，与生物化学，药物化学密不可分，并涉及数学。物理和计算机多门学科物化学密不可分，并涉及数学。物理和计算机多门学科 而传统有机合成方法是对单个分子分步合成，在数量上处而传统有机合成方法是对单个分子分步合成，在数量上处于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合物量的需要。于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合物量的需要。R1NHONHOBrR1NHONHONHH2NR2R2R3BrR1NHONONHR2R3组合化学的实例组合化学的实例 组合化学将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系