对靶向治疗疗效评估的思考

1、疗效评价指标的意义疗效评价指标的意义评价患者接受抗癌治疗是否获益，临床医师决评价患者接受抗癌治疗是否获益，临床医师决策患者是否继续接受治疗或决定临床研究是否策患者是否继续接受治疗或决定临床研究是否继续进行。继续进行。建立统一的疗效评价指标和标准，有助于比较建立统一的疗效评价指标和标准，有助于比较评价不同方案的治疗结果，优选疗效及获益机评价不同方案的治疗结果，优选疗效及获益机会的治疗方法。会的治疗方法。用化疗药疗效评价的指标用化疗药疗效评价的指标评判靶向药物治疗效果评判靶向药物治疗效果合适吗？合适吗？评价细胞毒类化疗药临床疗效，主要是依据目前公认评价细胞毒类化疗药临床疗效，主要是依据目前公认的的

2、RECIST或或WHO实体瘤治疗疗效评价指标及标准。实体瘤治疗疗效评价指标及标准。由于靶向治疗的作用机制及临床疗效获益表现具有不由于靶向治疗的作用机制及临床疗效获益表现具有不同于细胞毒类药物化疗的某些特点，因此用化疗药评同于细胞毒类药物化疗的某些特点，因此用化疗药评价指标评价靶向药物的效果时不合适的。价指标评价靶向药物的效果时不合适的。实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标 用于评价临床试验治疗的结果指标用于评价临床试验治疗的结果指标(outcome measurement)，即终点，即终点指标指标(endpoint criteria)，是临床试验研究终点时所

3、用的测量指标或，是临床试验研究终点时所用的测量指标或标准。标准。 肿瘤完全缓解及长期无疾病生存虽然是理想的终点指标，其它指标肿瘤完全缓解及长期无疾病生存虽然是理想的终点指标，其它指标均为中间指标，但是分子靶向药物治疗获得理想的结果有限，长期均为中间指标，但是分子靶向药物治疗获得理想的结果有限，长期无疾病生存率需要很长的随访时间，不适合用于及时评价临床疗效无疾病生存率需要很长的随访时间，不适合用于及时评价临床疗效及临床试验结果，因此需要选择合适的中间指标评判疗效。及临床试验结果，因此需要选择合适的中间指标评判疗效。主要终点指标主要终点指标(primary endpoint)，是那些最主要的，是那

4、些最主要的，最重要的，对病人影响最大，病人最关心，最希望避最重要的，对病人影响最大，病人最关心，最希望避免的临床事件，比如死亡，复发，重要脏器损害。免的临床事件，比如死亡，复发，重要脏器损害。次要终点指标次要终点指标(secondary endpoint)，是指那些较重要，是指那些较重要的，可用来支持主要结果指标的数据，能反映干预所的，可用来支持主要结果指标的数据，能反映干预所引起主要结果指标的变化，并在一定条件下可替代主引起主要结果指标的变化，并在一定条件下可替代主要结果指标，包括生物学指标和体征等。要结果指标，包括生物学指标和体征等。实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标随着医学模式的转变，

5、综合评价病人主观感受，功能状随着医学模式的转变，综合评价病人主观感受，功能状态，生活质量的指标也越来越多的应用。态，生活质量的指标也越来越多的应用。选用一些生物学指标或者近期疗效等中间指标，即次要选用一些生物学指标或者近期疗效等中间指标，即次要指标替代主要指标替代指标指标替代主要指标替代指标(surrogate measurement)或综合数个主要指标或次要指标联合终点（复合终点）或综合数个主要指标或次要指标联合终点（复合终点）指标，作为评价疗效的终点指标。指标，作为评价疗效的终点指标。实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标目前实体瘤疗效评价指标主要是采用完全缓解目前实体瘤疗效评价指标主要是采

6、用完全缓解(CR)、部分缓解部分缓解(PR)、疾病稳定、疾病稳定(SD)、疾病进展、疾病进展(PD)这些以这些以客观缓解率客观缓解率(objective response，OR)为主的疗效评价为主的疗效评价指标。指标。这些指标用于评价白血病、恶性淋巴瘤或生殖细胞瘤这些指标用于评价白血病、恶性淋巴瘤或生殖细胞瘤时，与患者的生存期呈明显正相关，但对于绝大多数时，与患者的生存期呈明显正相关，但对于绝大多数实体恶性肿瘤，尤其是接受靶向治疗的客观缓解率，实体恶性肿瘤，尤其是接受靶向治疗的客观缓解率，不一定明显与生存期呈相关性。不一定明显与生存期呈相关性。实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标尤其对于血管生

7、长抑制剂，作用的靶点不是肿瘤细胞，尤其对于血管生长抑制剂，作用的靶点不是肿瘤细胞，而是血管内皮细胞，客观缓解率不高，但是却能长久而是血管内皮细胞，客观缓解率不高，但是却能长久稳定病情，延长病人生存时间。稳定病情，延长病人生存时间。因此需要选择合适的终点指标来评价疗效。循证医学因此需要选择合适的终点指标来评价疗效。循证医学强调终点指标是作为临床决策的重要依据。强调终点指标是作为临床决策的重要依据。实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标终点评价指标包括：终点评价指标包括： 总生存期总生存期(Overall survival, OS) 无病生存期无病生存期(Disease free survival,

8、 DFS) 无复发生存期无复发生存期(Relapse-free survival, RFS) 疾病进展时间疾病进展时间(Time to progression, TTP) 生活质量指数生活质量指数(Quanlity of Life, QoL) 毒性反应毒性反应(Toxicity grading)总生存期，无病生存期是主要终点指标，又叫硬终点总生存期，无病生存期是主要终点指标，又叫硬终点指标，疾病进展时间、生活质量和毒性反应等为次要指标，疾病进展时间、生活质量和毒性反应等为次要终点指标，又称软终点指标。终点指标，又称软终点指标。实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗

9、效评价的思考靶向药物是近年来发展的新一类药物，基本还限于晚靶向药物是近年来发展的新一类药物，基本还限于晚期癌症的治疗。期癌症的治疗。对于晚期癌症患者来说，治疗的主要期望目标，一是对于晚期癌症患者来说，治疗的主要期望目标，一是延长生存或延缓疾病进展，而是改善生活质量，缓解延长生存或延缓疾病进展，而是改善生活质量，缓解疾病所致的系列症状，在有限的生存期间避免或减少疾病所致的系列症状，在有限的生存期间避免或减少疾病所致的痛苦和折磨疾病所致的痛苦和折磨对于晚期癌症患者接受靶向药物治疗时，评价治疗是对于晚期癌症患者接受靶向药物治疗时，评价治疗是否给患者带来益处，重点不是评价肿瘤是否缩小，而否给患者带来益

10、处，重点不是评价肿瘤是否缩小，而应该考虑是否在延长生存时间和生活质量两个期望目应该考虑是否在延长生存时间和生活质量两个期望目标方面是否获益。也就是说延长生存期，延缓疾病进标方面是否获益。也就是说延长生存期，延缓疾病进展时间，改善或保持生活质量，才是评价晚期癌症患展时间，改善或保持生活质量，才是评价晚期癌症患者接受靶向药物治疗疗效的使用标准。者接受靶向药物治疗疗效的使用标准。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考 靶向药物的主要作用机制肿瘤细胞或肿瘤生长相关细靶向药物的主要作用机制肿瘤细胞或肿瘤生长相关细胞的信号传导，以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶点，胞的信号传导，以肿瘤细胞或与之相关的细

11、胞为靶点，选择性抑制或稳定肿瘤生长。选择性抑制或稳定肿瘤生长。 目前用于临床的靶向药物，其临床疗效特点：目前用于临床的靶向药物，其临床疗效特点：客观有效率相对较低，尤其是完全缓解率较低。客观有效率相对较低，尤其是完全缓解率较低。疾病稳定率相对较高。疾病稳定率相对较高。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考 客观疗效及不良反应个体差异明显。客观疗效及不良反应个体差异明显。 显效较慢，评价客观有效率一般需要用药显效较慢，评价客观有效率一般需要用药1-3个月后。个月后。 常规测量肿瘤大小的方法不能满足客观疗效评估，常规测量肿瘤大小的方法不能满足客观疗效评估，PET-CT功功能和结构显像优于单纯

12、的能和结构显像优于单纯的CT或或MRI评价。评价。 毒性反应的发生频率和严重程度都明显低于细胞毒类药物，毒性反应的发生频率和严重程度都明显低于细胞毒类药物，几乎无骨髓功能抑制等严重毒性反应。几乎无骨髓功能抑制等严重毒性反应。 可能在未获得肿瘤客观缓解及无明显毒性反应的情况下延长可能在未获得肿瘤客观缓解及无明显毒性反应的情况下延长总生存期，或延缓疾病进展时间。总生存期，或延缓疾病进展时间。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗延长患者的总生存期和疾病进展时间，可能靶向治疗延长患者的总生存期和疾病进展时间，可能是在患者机体损伤付出代价甚微的情况下获得，即在是在患者机体损伤付出代价甚微

13、的情况下获得，即在无明显治疗相关毒性反应情况下，或在病情长期稳定无明显治疗相关毒性反应情况下，或在病情长期稳定情况下，或在肿瘤相关症状或病情控制的情况下，或情况下，或在肿瘤相关症状或病情控制的情况下，或在提高或改善患者生活质量的情况下获得生存益处。在提高或改善患者生活质量的情况下获得生存益处。靶向治疗疗效的特点提示，仅用以肿瘤体积缩小与否靶向治疗疗效的特点提示，仅用以肿瘤体积缩小与否为主的客观有效率作为评价疗效的指标，无法真实反为主的客观有效率作为评价疗效的指标，无法真实反应靶向药物治疗是否获益。应靶向药物治疗是否获益。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考假如一例患者接受靶向治疗，患者

14、在无明显治疗相关假如一例患者接受靶向治疗，患者在无明显治疗相关毒性反应的基础上疾病长期稳定，长期带瘤生存，生毒性反应的基础上疾病长期稳定，长期带瘤生存，生存期显著延长；另一例患者接受强烈的毒性药物或者存期显著延长；另一例患者接受强烈的毒性药物或者创伤性治疗，患者在发生严重毒性反应及生活质量降创伤性治疗，患者在发生严重毒性反应及生活质量降低的情况下，获得肿瘤完全缓解，治疗后不久疾病又低的情况下，获得肿瘤完全缓解，治疗后不久疾病又迅速恶化，总生存时间未延长。显然前一种情况尽管迅速恶化，总生存时间未延长。显然前一种情况尽管是带瘤生存，但患者获益明显优于后一种情况。是带瘤生存，但患者获益明显优于后一种

15、情况。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考这样的例子很多，如格列卫治疗胃肠间质瘤的总有效这样的例子很多，如格列卫治疗胃肠间质瘤的总有效率率(CR+PR)较低，而疾病稳定率较高，更重要的是治较低，而疾病稳定率较高，更重要的是治疗能显著延长患者生存时间。疗能显著延长患者生存时间。国外报道，有晚期胰腺内分泌癌患者用内皮抑制素能国外报道，有晚期胰腺内分泌癌患者用内皮抑制素能长期控制病情，在长达长期控制病情，在长达3.5年的时间无耐药性及毒性，年的时间无耐药性及毒性，并能正常工作和生活。并能正常工作和生活。索拉菲尼也有最长用药有四年的报道。索拉菲尼也有最长用药有四年的报道。这些药物虽然能显著延长

16、生存期，但是客观缓解率都这些药物虽然能显著延长生存期，但是客观缓解率都有限。有限。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考机械照搬细胞毒类化疗药的客观有效率评价标准来评机械照搬细胞毒类化疗药的客观有效率评价标准来评价靶向药物疗效，无法反应分子靶向药物疗效的优势。价靶向药物疗效，无法反应分子靶向药物疗效的优势。因此，有学者提议为靶向治疗制定相应的评价指标和因此，有学者提议为靶向治疗制定相应的评价指标和标准。标准。可是，自定评价标准，无法对比和参照，可能导致实可是，自定评价标准，无法对比和参照，可能导致实际上获得变相的虚假分析结果。际上获得变相的虚假分析结果。比较不同治疗方法的优劣，采用统一的

17、疗效评价标准比较不同治疗方法的优劣，采用统一的疗效评价标准还是很有必要的。还是很有必要的。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考终点指标选择生存期是最可靠的指标，因为目前靶向终点指标选择生存期是最可靠的指标，因为目前靶向药物主要是用于晚期癌症患者的治疗，观察生存率和药物主要是用于晚期癌症患者的治疗，观察生存率和生存期不是很困难的事。生存期不是很困难的事。生活质量的评价还存在较大困难，如具体的评价指标，生活质量的评价还存在较大困难，如具体的评价指标，评价时间，患者自我评价对于生活不能自理或者有交评价时间，患者自我评价对于生活不能自理或者有交流障碍的，其准确性可能就存在较大差异。流障碍的，其准确性可能就存在较大差异。靶向治疗疗效评价的思考靶向治疗疗效评价的思考 靶向药物的毒性较轻，但是用于临床时间还短，还需要长期观察。靶向药物的毒性较轻，但是用于临床时间还短，还需要长期观察。靶向治疗费用昂贵，在评价疗效和获益度时，还应该考虑靶向治靶向治疗费用昂贵，在评价疗效和获益度时，还应该考虑靶向治疗对于患者、家庭和社会造成的经济影响。疗对于患者、家庭和社会造成的经济影响。 因此，评价靶向治疗是否获益的理想方法，是在评价延长生存，因此，评价靶向治疗是否获益的理想方法，是在评价延长生存，缓解症状及改善生活质量等累积获益的量化评估值基础上，减去缓解症状及改善生活质