第十二章 核酸与核苷酸代谢

1、第十二章 核酸与核苷酸代谢王伟章王伟章 博士博士/ /副教授副教授生物化学与分子生物学系生物化学与分子生物学系wei-主主 要要 内内 容容一、核酸的消化与吸收一、核酸的消化与吸收二、核酸的分解代谢二、核酸的分解代谢三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶戊糖代谢戊糖代谢分解排出分解排出小肠小肠主主 要要 内内 容容一、核酸的消化与吸收一、核酸的消化与吸收二、核酸的分解代谢二、核酸的分解代谢三、

2、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成核苷酸的基本结构核苷酸的基本结构AMPdCMP腺嘌呤腺嘌呤D-核糖核糖磷酸磷酸核苷核苷胞嘧啶胞嘧啶D-脱氧核糖脱氧核糖磷酸磷酸脱氧脱氧核苷核苷腺苷一磷酸腺苷一磷酸脱氧胞苷一磷酸脱氧胞苷一磷酸一、核酸的分解一、核酸的分解核酸核酸(DNA和和RNA)核苷酸核苷酸Dnase/RNaseuDNA酶（酶（DNase）：水解水解DNA的酶的酶uRNA酶（酶（Rnase）：水解水解RNA的酶的酶二二、单单核核苷苷酸的分解酸的分解核酸核酸(DNA和和RNA)核苷酸核苷酸Dnase/RNase核苷或脱氧核苷核苷或脱氧核苷磷酸磷酸核苷酸酶核苷酸酶戊糖戊糖碱基碱基核苷磷酸化酶核苷

3、磷酸化酶/ /核苷水解酶核苷水解酶三、嘌呤的分解三、嘌呤的分解嘌呤碱的最终代谢产物：嘌呤碱的最终代谢产物：尿酸尿酸AMPGMP鸟嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤次黄嘌呤尿酸与痛风症尿酸与痛风症(gout) 尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，从尿中排出。但尿酸的尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，从尿中排出。但尿酸的水溶性较差，当血中浓度超过水溶性较差，当血中浓度超过8mg/dL时可沉积于关节、软时可沉积于关节、软组织、肾脏等导致的疾病，称为组织、肾脏等导致的疾病，称为痛风症痛风症。 治疗痛风症药物治疗痛风症药物别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)：鸟嘌呤鸟

4、嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤四、嘧啶的分解四、嘧啶的分解胞嘧啶胞嘧啶-NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶CO2 + NH3- -氨基异丁酸氨基异丁酸乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素- -丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶- -脲基异丁酸脲基异丁酸琥珀酰琥珀酰CoACoATAC糖异生糖异生主主 要要 内内 容容一、核酸的消化与吸收一、核酸的消化与吸收二、核酸的分解代谢二、核酸的分解代谢三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成一、核糖的来源与一、核糖的来源与5-磷酸核糖焦磷酸的生成磷酸核糖焦磷

5、酸的生成P磷酸戊糖通路磷酸戊糖通路磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)+AMP6-磷酸葡萄糖（磷酸葡萄糖（G-6-P）5-磷酸核糖（磷酸核糖（R-5-P）ATP二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成NH2CH2COOHCOOHCH2CH NH2COOHCO(CH2)2CH NH2COOHNH2N10-CHO-FH4123456789嘌呤环合成的原料嘌呤环合成的原料二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸的从头合成（嘌呤核苷酸的从头合成（de novo synthesis）途径）途径u 从头合成途径的概念从头合成途径的概念 利用利用磷酸核糖磷酸核糖、氨基酸氨基酸、一碳

6、单位一碳单位及及CO2等等简单物质简单物质为原料，经过一系列酶促反为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成途径，是途径，是体内提供核苷酸的主要来源体内提供核苷酸的主要来源。u 合成器官：主要是合成器官：主要是肝肝，其次是小肠粘膜、，其次是小肠粘膜、胸腺。胸腺。二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸的从头合成（途径嘌呤核苷酸的从头合成（途径）u原料：原料：戊糖戊糖：磷酸核糖：磷酸核糖氨基酸氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺一碳单位一碳单位：N10-CHO-FH4CO2其他：其他：ATP

7、等等（色氨酸）（色氨酸）二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径嘌呤核苷酸的从头合成途径1. IMP的合成的合成5-5-磷酸核糖磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶合成酶磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)由谷氨酰胺、甘氨酸、由谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸逐步及天冬氨酸逐步合成合成嘌呤碱基环嘌呤碱基环。IMP( (次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸) )5 -磷酸核糖胺磷酸核糖胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶P嘌呤核苷嘌呤核苷酸合成特酸合成特点：点：在核在核糖基础上糖基础上环合碱基环合碱基2. AMP和和GM

8、P的合成的合成黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷嘌呤核苷酸循环酸循环3. ATP和和GTP的生成的生成 AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（二）（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（嘌呤核苷酸的补救合成途径（salvage pathway） 1. 补救合成途径的概念补救合成途径的概念 利用体内游离的利用体内游离的嘌呤嘌呤或或嘌呤核苷嘌呤核苷，经过，经过简单的简单的反应反应合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。2. 场所：场所：脑脑、骨髓骨髓

9、等组织等组织3.参与酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（参与酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT） 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（二）（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径4. 原料：嘌呤碱、嘌呤核苷、原料：嘌呤碱、嘌呤核苷、PRPP等等5. 合成过程：合成过程：腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi先天缺乏先天缺乏HGPRT自毁容貌症自毁容貌症自毁容貌症的发生机制自毁

10、容貌症的发生机制（尿酸）（尿酸） ：负反馈抑制：负反馈抑制+：前馈调节：前馈调节病因：病因：HGPRT遗遗传缺陷，使得分传缺陷，使得分解产生的解产生的PRPP不能被利用而堆不能被利用而堆积，积，PRPP促进促进嘌呤的从头合成，嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解从而使嘌呤分解产物尿酸增高。产物尿酸增高。先天缺乏先天缺乏ADA重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（SCID）ADA：adenosine deaminase，腺苷脱氨酶，腺苷脱氨酶病因病因:主要是主要是T淋巴细胞淋巴细胞DNA合成代谢受阻，不能分化合成代谢受阻，不能分化成成熟的成成熟的T细胞，导致严重的免疫缺陷！细胞，导致严重的免疫缺陷！

11、二、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘌呤核苷酸的合成代谢（二）（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径6. 补救途径的生理意义补救途径的生理意义u补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。u体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（三）（三）嘌呤核苷酸类似物的抗代谢作用嘌呤核苷酸类似物的抗代谢作用1. 嘌呤核苷酸抗代谢物的概念嘌呤核苷酸抗代谢物的概念一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物类似物以以竞争性抑制竞争性抑制等方

12、式等方式干扰或阻断干扰或阻断嘌呤核苷酸的嘌呤核苷酸的合成代谢合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成，这些物质称为核酸抗代谢物。的生物合成，这些物质称为核酸抗代谢物。肿瘤细胞的核酸、蛋白质合成十分旺盛，肿瘤细胞的核酸、蛋白质合成十分旺盛，这些核酸抗代谢物具有抗肿瘤作用。这些核酸抗代谢物具有抗肿瘤作用。二、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘌呤核苷酸的合成代谢（三）（三）嘌呤核苷酸类似物的抗代谢作用嘌呤核苷酸类似物的抗代谢作用2. 嘌呤核苷酸抗代谢物的主要类型嘌呤核苷酸抗代谢物的主要类型嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯

13、基嘌呤(6MP)(6MP)6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX)(MTX)等等次黄嘌呤与次黄嘌呤与6-巯基嘌呤的结构巯基嘌呤的结构次黄嘌呤次黄嘌呤6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤SH甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（

14、H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸抗代谢物作用机理嘌呤核苷酸抗代谢物作用机理=三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（一）尿嘧啶核苷酸的从头合成（一）尿嘧啶核苷酸的从头合成1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成u合成器官：主要是肝合成器官：主要是肝u合成原料合成原料 戊糖：磷酸核糖戊糖：磷酸核糖 氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸 CO2 其他：其他：ATP等。等。嘧啶碱基合

15、成原料嘧啶碱基合成原料N3N35C5CC2C26C6CC C4 41 1N NHOOCCH2CH2H2NCOOH天冬氨酸天冬氨酸CO2二氧化碳二氧化碳嘧啶环嘧啶环谷谷氨氨酰酰胺胺C-NH2CH2CHNH2COOHCH2O（1） 尿嘧啶核苷酸（尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成）的合成 嘧啶从头合成途径嘧啶从头合成途径谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-+H2O氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII（CPS IICPS II）2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NH4+ + HCO3- 氨基甲酰磷酸合氨基甲酰磷酸合成酶成酶( CPS I )（N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨

16、酸，Mg2+）氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2ATP2ADP+Pi线粒体？线粒体？尿素尿素嘧啶核苷酸从头嘧啶核苷酸从头合成途径特点合成途径特点:先环合碱基再与先环合碱基再与核糖相连核糖相连氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸二氢乳清酸乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸天冬氨酸氨基甲酰转移酶天冬氨酸氨基甲酰转移酶氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸脱羧酶乳清酸核苷酸脱羧酶2. 胞嘧啶核苷酸（胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成）的合成A

17、TPATPADPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPATPADPADPCTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiADP+PiUMPUMP三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸嘧啶磷酸核糖转移酶核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核

18、苷酸类似物的抗代谢作用（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用-嘧啶嘧啶类似物类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用核苷类似物核苷类似物三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用作用机理作用机理UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸=四、脱氧核苷酸的生成四、脱氧核苷酸的生成（一）核糖核苷酸的还原（一）核糖核苷酸的

19、还原脱氧核苷酸是在脱氧核苷酸是在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行还原水平上进行还原（NADPH+H+）生成。）生成。dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶NADP+NADPH+ H+dNDP NDP（ADP、GDP、CDP） （二）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（二）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的合）的合成成TMPTMP合酶合酶N N5 5, N, N1010- -甲烯甲烯FHFH4 4FHFH2 2FHFH2 2还原酶还原酶FHFH4 4NADP+NADPH+ H+UDPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPdUDPCTPCTPCDPCDPdCDPdC

20、DPdCMPdCMPdUMPdUMPdTMPdTMP从头合成的从头合成的UMP核苷酸代谢总结核苷酸代谢总结核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2、NH3核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸辅酶辅酶RNA核苷核苷碱基碱基脱氧核苷脱氧核苷DNA从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸代谢比较嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸代谢比较嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸原料原料天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸甘氨酸、COCO2 2，一碳单位，一碳单位天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，COCO2 2，一碳单位，一碳单位合成特点合成特点在在PRPPPRPP的基础上利用各的基础上利用各种原料合成嘌呤环种原料合成嘌呤环各种原料合成嘧啶环，各种原料合成嘧啶环，再与再与PRPPPRPP相连相连代谢调节代谢调节对关键酶的前馈调节、对关键酶的前馈调节、反馈调节、交叉调节反馈调节、交叉调节对关键酶的前馈调节、对关键酶的前馈调节、反馈调节反馈调节抗