多发性骨髓瘤诊治安排

1、多发性骨髓瘤诊治安排多发性骨髓瘤诊治安排血三血三 庞宇慧庞宇慧 病历病历 MMMM概念概念 临床表现临床表现 诊治安排诊治安排病历病历 男，58岁 主诉：食欲差、乏力3天 现病史：3天前出现食欲差，乏力，无恶心呕吐，无黑便及血便等，大便3-5天一次，无大便习惯性改变，无发热，无牙龈出血及鼻出血等，未诉腹痛腹泻，无咳嗽咯痰，无骨痛，就诊于铜冶镇卫,生院，查血常规：WBC 5.2109/L,RBC 2.261012/L,MCV 95.1fl,MCH 29.2pg,MCHC 308g/L,HGB 66g/L,PLT 96109/L，未明确诊治，来我院，门诊以“贫血待查”收入院。 既往史：2型糖尿病1

2、0年余，27天前诉右眼视物模糊，以岭医院诊断双眼底出血 查体：中度贫血貌病历病历 辅助检查： 血常规：WBC 4.6109/L,RBC 2.371012/L,MCV 95.4fl,MCH 29.2pg,MCHC 308g/L,HGB 75g/L,PLT 51109/L 生化：白蛋白 31.4g/L(35-55g/L) 血钙 2.91mmol/L（2.03-2.7mmol/L） BUN 13.2mmol/L(2.86-8.2mmol/L) CRE 175.8umol/L(40-97umol/L),UA 648mmol/L(180-440mmol/L),IgG 42.30g/L(8-17g/L)

3、IgA 0.22g/L(0.72-4.29g/L) IgM 0.12g/L(0.29-3.44g/L) 病历病历 问题：问题： 进一步检查？ 诊断？ 诊疗安排？ 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI） 浆细胞恶性增殖性疾病浆细胞恶性增殖性疾病 骨髓中骨髓中克隆性浆细胞异常单克隆单克隆免疫球蛋白或其片段相关器官或组织损伤相关器官或组织损伤 中位发病年龄6565岁岁，仅3%45%45% CRAB症状：血钙增高（Calcium elevatio

4、n）、肾功能损害（Renal insufficiency）、贫血（Anemia）、骨质病变（Bone disease） 反复细菌感染：免疫力下降导致，12个月内发作2次 高粘滞血症等靶器官损害等。 血钙水平升高血钙水平升高 校正的血清钙较正常高值超过校正的血清钙较正常高值超过2.8mmol/L 肾功能不全肾功能不全 骨髓瘤性肾病骨髓瘤性肾病 贫血贫血 血红蛋白较正常低值减少大于血红蛋白较正常低值减少大于2 g/dl 或血红蛋白或血红蛋白 30%，常伴有形态改变。单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻链1

5、g/24小时，并排除淀粉样变。 次要标准次要标准：骨髓检查：浆细胞10%30%。单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L, IgA1.0g/L, IgG6.0g/L。 凡满足下列任一条件者可诊断为凡满足下列任一条件者可诊断为MM： 主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准 中之一；或第2项主要标准+次要标准 中之一；或次要标准 +次要标准 中之一。 骨髓单克隆浆细胞10%(或虽 100 g/L 2 微球蛋白3.5mg/L血钙正常或 2.8 mmol/L(12.0mg/dl)骨骼结构正常或仅有一

6、处溶骨性病变 白蛋白35 g/LM蛋白合成率低 IgG 50g/L IgA 30g/L 尿本周蛋白 4 g/24小时II期期介于I期和III期之间 介于I期和III期之间 III期期符合下列至少任何一项：血红蛋白 2.8 mmol/L(12.0mg/dl)溶骨性病变多于3处M蛋白合成率高 IgG 70 g/L IgA 50 g/L 尿本周蛋白 12 g/24 小时亚型亚型 A：肾功能正常血肌酐 65岁） 不建议移植。 年龄年龄65岁适合岁适合autoSCT诱导治疗方案 VADT(长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺) TD（沙利度胺+地塞米松） BD(硼替佐米+地塞米松) BAD (硼替佐米+阿

7、霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄年龄65岁或不适合岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案 VAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) TD（沙利度胺+地塞米松） BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄年龄65岁或不适合岁或不适合autoSCT（血Cr176mol/L）诱导治疗方案 以上方案以上方案 MP（马法兰+强的松） M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松） MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)诱导治疗监测

8、和管理诱导治疗监测和管理 诱导治疗期间每月（疗程）复查一次诱导治疗期间每月（疗程）复查一次检查项目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以半年以上上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化疗方案在34个疗程个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR(微小缓解微小缓解)以上时【达不到MR以上者则为原发耐药或NC（无变化），需更换治疗方案】可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期 完全缓解（完全缓解（CR） 必须符合以下所

9、有条件：必须符合以下所有条件： 血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病变在范围或数量上没有增加； 骨髓浆细胞5（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均5）。严格意义的完全缓解（严格意义的完全缓解（sCR）、接近完全缓解（）、接近完全缓解（nCR） sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。 nCR除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。非常好的部分缓解（非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（）、部分缓解（PR） VGPR：血M蛋白下降90和尿轻链100mg/24h但又未达到

10、CR标准。PR：必须符合以下所有条件血清M蛋白下降50（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降50）；24h尿轻链下降90或小于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小50；溶骨病变在范围或数量上没有增加。微小缓解（微小缓解（MR） 必须符合以下所有条件：必须符合以下所有条件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降2549）； 24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小2549； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。无变化（无变化（NC）、平台期）、平台期 NC：介于微小缓解和疾病进展之间。 平台期：平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以

11、及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化基线水平的25和/或绝对值增加5g/L；24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加200mg；骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L或11.5mg/dL）。CR后复发后复发在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况： 血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白； 骨髓浆细胞比例5； 出现新的溶骨性病变； 软组织浆细胞瘤； 不能用其他原因解释的高钙血症（校正

12、后的血清钙2.8mmol/L）。维持治疗维持治疗维持治疗时机：维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行 自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗药物：维持治疗药物： 反应停50200mg/d，QN 强的松50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD维持治疗阶段的监测和管理维持治疗阶段的监测和管理 维持阶段如无维持阶段如无ROTI的证据的证据 第一年每3个月复查以上指标； 第二年以上每6个月复查以上指标。自体干细胞移植自体干细胞移植 自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药

13、物。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。异基因干细胞移植异基因干细胞移植 对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。原发耐药原发耐药MM的治疗的治疗 换用未用过的新的方案进行继续治疗； 换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细

14、胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验。MM复发的治疗复发的治疗化疗后复发化疗后复发:缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。进行干细胞移植（自体、异基因）移植后复发移植后复发:异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植 骨病发生最常见的病因之一为多发性骨髓瘤，发生率可达70%95% 。其发生机制关键在于：Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001, 27(3):165-176.最终导

15、致骨代谢失衡激活破骨细胞抑制成骨细胞活性多发性骨髓瘤骨病骨病的临床表现包括： 病理性骨折 压缩性骨折 高钙血症 骨痛胸背痛（20%）腰骶部痛最为常见（腰骶部痛最为常见（70%）其他部位疼痛（10%）骨病的治疗骨病的治疗双膦酸盐：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年 。手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。 常用双膦酸盐的推荐用法： 疗程：从多发

16、性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降。E. Terpos, et al. Ann Oncol. 2009; 20(8): 1303-17.其他并发症处理其他并发症处理高钙血症高钙血症 水化、利尿： 使用双膦酸盐； 糖皮质激素和/或降钙素贫血贫血可考虑促红细胞生成素治疗高粘滞血症高粘滞血症血浆置换 感染感染 积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理 肾功能不全肾功能不全 水化利尿，（减少尿酸形成和促进尿酸排泄） 有肾功能衰竭者，应积极透析 慎用非甾类消炎镇痛药 避免静脉肾盂造影病历病历进一步检查进一步检查 尿2球蛋白 1.067mg/

17、L(0-0.32mg/L),血2球蛋白 3.499mg/L(0.8-2.8mg/L) 尿轻链 1100mg/L(185mg/L) 65岁）不建议移植。小结小结诊疗计划诊疗计划5 5）年龄）年龄6565岁或不适合岁或不适合autoSCT autoSCT （血（血Cr177mol/LCr177mol/L）诱导治疗方案）诱导治疗方案 VAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) TD（沙利度胺+地塞米松） PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)小结小结诊疗计划诊疗计划 6 6）年龄）年龄6565岁或不适合岁或不适合autoSCTautoSCT（血（血Cr176mo

18、l/LCr176mol/L）诱导治疗方）诱导治疗方案案 以上方案 MP（马法兰+强的松） M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松） MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)小结小结诊疗计划诊疗计划 7 7）诱导治疗监测和管理）诱导治疗监测和管理 诱导治疗期间每月（疗程）复查一次 检查项目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）； 推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。小结小结诊疗计划诊疗计划 8 8）疗效评估：）疗效评估： 一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价 疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗 各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期。小结小结诊疗计划诊疗计划 9 9）疗效标准：）疗效标准： 严格意义的完全缓解（sCR） 完全缓解(CR) 接近完全缓解(