第十一章经皮给药制剂

1、第十一章第十一章 经皮给药制剂经皮给药制剂本章学习要求：本章学习要求：掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。成和分类。 掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收影响掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收影响因素。因素。 熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。 第一节第一节 概概 述述 一、概念：一、概念： 1.概念：概念： 经皮给药系统或称经皮治疗系统（经皮给药系统或称经皮治疗系统（TDDS, TTS) 是指经是指经皮肤敷贴方式用药皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由，药物透过皮肤由毛细毛细血管吸收血管吸收进入血液循环达到有效血药浓

2、度，并在进入血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 第一节第一节 概述概述2.类型：类型：广义广义：软膏剂、：软膏剂、硬膏剂硬膏剂、巴布剂巴布剂、贴剂、气雾剂、贴剂、气雾剂、喷雾剂喷雾剂狭义狭义: 贴剂贴剂第一节第一节 概述概述3.特点：特点：优点：优点：（1）避免了肝脏）避免了肝脏首过效应首过效应、胃肠道降解失活胃肠道降解失活、药物对、药物对胃肠胃肠道的毒副作用道的毒副作用。（2）延长作用时间，减少用药次数延长作用时间，减少用药次数。（3 3）维持）维持恒定血药浓度恒定血药浓度，避免口服给药引起的，避免口服给药引起的血药浓

3、度峰血药浓度峰谷现象谷现象，降低毒副作用。，降低毒副作用。（4 4）使用方便，可以随时）使用方便，可以随时中断给药中断给药，改善病人用药的顺应，改善病人用药的顺应性。性。第一节第一节 概述概述缺点缺点：（1）不适合）不适合剂量大剂量大或对皮或对皮肤产生肤产生刺激刺激的药物；的药物；（2）不适合）不适合起效要求快起效要求快的的药物；药物；（3）个体差异和给药部位个体差异和给药部位影响吸收；影响吸收；第一节第一节 概述概述4.4.结构：结构：结构结构作用作用背衬层背衬层保护保护：防活性成分和水透过：防活性成分和水透过药物贮库药物贮库储存储存：骨架型和储库型：骨架型和储库型控释膜控释膜控释控释：组成

4、、厚度、孔径：组成、厚度、孔径黏附层黏附层 黏性黏性：压敏胶：压敏胶保护层保护层防黏、保护防黏、保护：临用前撕去：临用前撕去第一节第一节 概述概述5.类型：类型：背衬层背衬层药物黏胶层药物黏胶层防黏层防黏层（1）黏胶分散型：药物分散在压敏胶（骨架、贮库、）黏胶分散型：药物分散在压敏胶（骨架、贮库、控释材料），铺于背衬材料上。控释材料），铺于背衬材料上。可制成多层不同浓度的含药压敏胶可制成多层不同浓度的含药压敏胶第一节第一节 概述概述（2 2）周边黏胶骨架型：药物释放受骨架组）周边黏胶骨架型：药物释放受骨架组成与药物浓度影响。成与药物浓度影响。骨架：亲水性聚合物（骨架：亲水性聚合物（PVAPVA

5、、PVPPVP、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺）酯、聚丙烯酰胺）背衬层背衬层黏胶层黏胶层含药骨架含药骨架防黏层防黏层第一节第一节 概述概述（3 3）储库型：高分子材料将药物和透皮吸收促）储库型：高分子材料将药物和透皮吸收促进剂进剂包裹包裹，可在控释膜表面涂加一定剂量药，可在控释膜表面涂加一定剂量药物缩短用药后时滞。物缩短用药后时滞。 若控释膜损坏，造成药物大量释放，引发若控释膜损坏，造成药物大量释放，引发严重毒副作用。严重毒副作用。二、经皮给药制剂常用材料二、经皮给药制剂常用材料1.1.压敏胶（黏附、载体、控释）压敏胶（黏附、载体、控释）要求：对皮肤要求：对皮肤无刺激、不致敏无刺激、不致敏；

6、具有；具有 足够的足够的黏附力黏附力；良好的；良好的生物相容性生物相容性和防水性能和防水性能；n聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯类压敏胶 n聚丙烯酸酯压敏胶聚丙烯酸酯压敏胶 n硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶 2.2.背衬材料、防黏材料与药库材料背衬材料、防黏材料与药库材料 背衬材料背衬材料：支持药库或压敏胶，对药物、溶剂、：支持药库或压敏胶，对药物、溶剂、水分、光线有较好的阻隔性能；有一定的强水分、光线有较好的阻隔性能；有一定的强度支撑给药系统；良好的柔软性、稳定性，度支撑给药系统；良好的柔软性、稳定性，不与药物发生反应。不与药物发生反应。常用：聚对二苯甲酸二乙酯、聚乙烯、聚苯乙烯、常用：聚对二苯甲酸二乙酯

7、、聚乙烯、聚苯乙烯、复合铝箔膜等复合铝箔膜等 二、经皮给药制剂常用材料二、经皮给药制剂常用材料二、经皮给药制剂常用材料二、经皮给药制剂常用材料3.3.骨架材料：骨架材料：特点：高分子材料特点：高分子材料物理化学稳定性物理化学稳定性好，好，不与药物反应；有适当的不与药物反应；有适当的释放速率释放速率；稳定的稳定的吸留药物吸留药物；对皮肤无刺激；高；对皮肤无刺激；高温高湿条件下能保持结构与形态的完温高湿条件下能保持结构与形态的完整。整。常用：常用：PVAPVA、硅橡胶、丙烯酸树脂、压敏、硅橡胶、丙烯酸树脂、压敏胶胶二、经皮给药制剂常用材料二、经皮给药制剂常用材料4.4.控释膜：控释膜：EVAEVA

8、聚乙烯膜聚乙烯膜多孔聚乙烯膜多孔聚乙烯膜多孔聚丙烯膜。多孔聚丙烯膜。二、经皮给药制剂常用材料二、经皮给药制剂常用材料硬膏剂硬膏剂 具有粘性而供外贴的制剂。由药物和适当的具有粘性而供外贴的制剂。由药物和适当的粘性基质粘性基质混合而成。常均匀涂布在棉布或其混合而成。常均匀涂布在棉布或其他裱背材料上，有时在裱背材料面上穿许多他裱背材料上，有时在裱背材料面上穿许多小孔。贴于皮肤后，在体温下渐渐发挥药效。小孔。贴于皮肤后，在体温下渐渐发挥药效。常用的有胶布（即橡皮膏）和膏药（如伤膏常用的有胶布（即橡皮膏）和膏药（如伤膏药）等。药）等。 巴布剂巴布剂 巴布剂是一种外用贴膏剂，在日本有较巴布剂是一种外用贴膏

9、剂，在日本有较久的应用历史。系药材提取物、药材或久的应用历史。系药材提取物、药材或/ /和化学药物与适宜的和化学药物与适宜的亲水性基质亲水性基质混合后，混合后，被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂，由被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂，由背衬（常用无纺布、弹力布）、膏体、背衬（常用无纺布、弹力布）、膏体、防黏膜（膏体表面的隔离膜）组成。防黏膜（膏体表面的隔离膜）组成。一、皮肤的基本生理结构一、皮肤的基本生理结构 1. 1. 角质层角质层2. 2. 活性表皮活性表皮 3. 3. 真皮和皮下脂肪组织：真皮和皮下脂肪组织： 4. 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等第二节第二

10、节 药物经皮吸收的途径药物经皮吸收的途径表皮层表皮层毛细血管、淋巴、神经毛细血管、淋巴、神经二、药物在皮肤内的转移二、药物在皮肤内的转移二、药物在皮肤内的转移二、药物在皮肤内的转移 1.药物药物角质细胞间类脂双分子层角质细胞间类脂双分子层活性表皮活性表皮真皮真皮毛细血管毛细血管体循环体循环 2.药物药物角质层角质层细胞细胞活性表皮活性表皮真皮中真皮中毛细毛细血管血管体循环体循环 3.药物药物皮肤附属器皮肤附属器毛细血管毛细血管体循环体循环速度快、面积小、药物先经此途径吸收；速度快、面积小、药物先经此途径吸收；适合离子型药物及水溶性大分子适合离子型药物及水溶性大分子药物通过皮肤的途径药物通过皮肤

11、的途径药物从介质中释放药物从介质中释放表面皮脂层表面皮脂层通过表皮通过表皮通过附属器通过附属器角质层角质层毛囊、皮脂腺毛囊、皮脂腺汗腺汗腺细胞内细胞内细胞间细胞间活性表皮活性表皮真真 皮皮毛细血管吸收毛细血管吸收三、影响药物经皮吸收的因素三、影响药物经皮吸收的因素 一）生理因素：一）生理因素：1. 1. 皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加 2. 2. 角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因素有关角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因素有关 3. 3. 皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤

12、温度等 4. 4. 皮肤的结合与代谢：酶含量少、血流量低，首过效应小皮肤的结合与代谢：酶含量少、血流量低，首过效应小2.2.药物的理化性质药物的理化性质分配系数与溶解度：油、水中均较好分配系数与溶解度：油、水中均较好分子大小：分子量分子大小：分子量500 骨架骨架基质：亲和力基质：亲和力pHpH：解离：解离药物浓度与面积：适当药物浓度与面积：适当透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂 药物透过量与电流强度、电场持续时间、药物解离程药物透过量与电流强度、电场持续时间、药物解离程度、电极有关度、电极有关五、药物经皮渗透的实验方法五、药物经皮渗透的实验方法（一）实验薄膜（一）实验薄膜人的皮肤；动物皮肤（去毛）

13、人的皮肤；动物皮肤（去毛）（二）实验装置（二）实验装置立式：贴剂、软膏、凝胶体外释放立式：贴剂、软膏、凝胶体外释放（二）实验装置（二）实验装置卧式：药物渗透性试验，用于选择药物及透卧式：药物渗透性试验，用于选择药物及透 皮吸收促进剂皮吸收促进剂（三）介质（三）介质扩散液：药物饱和水溶液，少量药物结晶扩散液：药物饱和水溶液，少量药物结晶接受液：生理盐水、接受液：生理盐水、pH7.4pH7.4磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液防腐剂防腐剂第四节第四节 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备一、制备一、制备（一）黏胶分散型（一）黏胶分散型原料药原料药背衬层背衬层含药胶液含药胶液压敏胶压敏胶混匀混匀涂布涂布烘干烘

14、干防黏层防黏层冲切冲切包装包装成品成品（二）周边黏胶骨架型（二）周边黏胶骨架型第四节第四节 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备药物药物含含药药胶胶背衬膜背衬膜成品成品保护膜保护膜凝凝胶胶包装包装亲水胶、亲水胶、水、水、丙二醇丙二醇加热加热浇铸浇铸冷却冷却圆圆片片切割切割压敏胶压敏胶（三）储库型（三）储库型第四节第四节 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备混合混合药药物物混混悬悬液液成品成品药物药物混悬混悬介质介质定量注入定量注入成型成型包装包装保保护护膜膜背衬膜背衬膜控释膜控释膜压压敏敏胶胶二、举例二、举例（一）芬太尼贴剂（一）芬太尼贴剂储库层：芬太尼储库层：芬太尼 14.7mg14.7mg

15、 乙醇乙醇 30%30% 水水 适量适量 羟乙基纤维素羟乙基纤维素 2.0%2.0% 甲苯甲苯 适量适量背衬层：复合膜背衬层：复合膜限速膜：限速膜：EVAEVA压敏胶：聚硅氧烷压敏胶压敏胶：聚硅氧烷压敏胶防黏层：硅化纸防黏层：硅化纸潜溶剂潜溶剂（二）奥昔布宁贴剂（二）奥昔布宁贴剂奥昔布宁游离碱奥昔布宁游离碱 15.4%15.4%甘油三醋酸酯甘油三醋酸酯 ( (促渗剂促渗剂) ) 9.00% 9.00%聚丙烯酸酯压敏胶聚丙烯酸酯压敏胶 75.6%75.6%二、举例二、举例黏胶分散型黏胶分散型第五节第五节 经皮给药制剂的质量控制经皮给药制剂的质量控制贴剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。贴剂在生

16、产与贮藏期间应符合下列有关规定。一、贴剂所用的材料及辅料应符合国家标准有关规定，无毒、无刺激性、一、贴剂所用的材料及辅料应符合国家标准有关规定，无毒、无刺激性、性质稳定，与药物不起作用。常用的材料为铝箔性质稳定，与药物不起作用。常用的材料为铝箔聚乙烯复合膜、防粘纸、聚乙烯复合膜、防粘纸、乙烯乙烯醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇等。醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇等。二、贴剂根据需要可加入表面活性剂、乳化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧二、贴剂根据需要可加入表面活性剂、乳化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧剂等。透皮贴剂还可加入透皮促进剂。剂等。透皮贴剂还可加入透皮

17、促进剂。三、贴剂外观应完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利三、贴剂外观应完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利的边缘。的边缘。四、药物可以溶解在溶剂中，填充入贮库，药物贮库中不应有气泡，无四、药物可以溶解在溶剂中，填充入贮库，药物贮库中不应有气泡，无泄漏。药物混悬在制剂中必须保证混悬、涂布均匀。泄漏。药物混悬在制剂中必须保证混悬、涂布均匀。五、压敏胶涂布应均匀，用有害溶剂涂布应检查残留溶剂。五、压敏胶涂布应均匀，用有害溶剂涂布应检查残留溶剂。六、采用乙醇等溶剂应在包装中注明，宜过敏者慎用。六、采用乙醇等溶剂应在包装中注明，宜过敏者慎用。七、除另有规定外，贴剂应密封贮存。七、除另有规定外，贴剂应密封贮存。八、贴剂应在标签中注明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放八、贴剂应在标签中注明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。透皮贴剂还应标明单位时间的药物释放量。的有效面积。透皮贴剂还应标明