第章药物制剂稳定性

1、2010-2-26制剂稳定性1第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药剂学教研室药剂学教研室 朱朱 亮亮2010-2-26制剂稳定性2 药物制剂稳定性药物制剂稳定性 （教学内容）（教学内容）n概述概述n化学动力学基础化学动力学基础n药物化学降解途径药物化学降解途径n影响降解因素及稳定影响降解因素及稳定化方法化方法n固体药物稳定性特点固体药物稳定性特点及降解动力学及降解动力学n稳定性试验方法稳定性试验方法n新药开发中药物系统新药开发中药物系统稳定性研究稳定性研究2010-2-26制剂稳定性3n key points一、一、概述概述（意义、研究范围）（意义、研究范围）二、化学动力学基础

2、二、化学动力学基础（Arrhenius 方程药物稳定性预测方程药物稳定性预测）三、药物化学降解途径三、药物化学降解途径（水解、氧化、光解、其它）（水解、氧化、光解、其它） 四、影响降解因素及稳定化方法四、影响降解因素及稳定化方法 1、处方因素（、处方因素（pH、广义酸碱、广义酸碱、 溶剂、离子、表面活性剂、辅料）溶剂、离子、表面活性剂、辅料） 2、外界因素（温度、光、空气、外界因素（温度、光、空气、 金属离子、湿度与水份、包装材料）金属离子、湿度与水份、包装材料） 3、稳定化方法、稳定化方法2010-2-26制剂稳定性4n key points五、固体药物稳定性特点及降解动力学五、固体药物稳定

3、性特点及降解动力学(自学内容自学内容)系统不均匀性、多相系统、晶型、系统不均匀性、多相系统、晶型、药物相互作用、降解动力学理伦药物相互作用、降解动力学理伦六、稳定性试验方法六、稳定性试验方法目的、目的、基本要求基本要求影响因素试验（高温、高湿度、强光照射）影响因素试验（高温、高湿度、强光照射）加速试验、长期试验、重点考察项目加速试验、长期试验、重点考察项目特殊要求、特殊方法特殊要求、特殊方法七、新药开发中药物系统稳定性研究七、新药开发中药物系统稳定性研究2010-2-26制剂稳定性5第一节第一节 概概 述述一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义l 药物制剂的基本要求是安全、有

4、效、稳定药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定稳定系指药物在体外的稳定性稳定系指药物在体外的稳定性（stability）n 药物制剂稳定性药物制剂稳定性：是指某一特定包装的处方制剂：是指某一特定包装的处方制剂保持其物理、化学、微生物学稳定性，保持其物理、化学、微生物学稳定性，以及保持其疗效和体内安全性的能力以及保持其疗效和体内安全性的能力n 药物若分解变质不仅使药效降低药物若分解变质不仅使药效降低甚至可能产生毒副作用故药物制剂稳定性甚至可能产生毒副作用故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的对保证制剂安全有效是非常重要的一个新产品从原料合成、剂型设计到制剂生产一个新产品从原料合成、剂型设计

5、到制剂生产稳定性研究是其中基本内容稳定性研究是其中基本内容n什么是药物制什么是药物制剂稳定性？剂稳定性？2010-2-26制剂稳定性6二、药物制剂稳定性研究的范围二、药物制剂稳定性研究的范围l 一般包括化学、物理和生物学三个方面：一般包括化学、物理和生物学三个方面：l化学稳定性化学稳定性(chemical stability)指药物由于水解、氧化等化学降解反应指药物由于水解、氧化等化学降解反应使药物含量（或效价）、色泽产生变化使药物含量（或效价）、色泽产生变化u 物理稳定性物理稳定性(physical stability)如混悬剂如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长乳剂的分层、破裂中药物颗粒结块、

6、结晶生长乳剂的分层、破裂胶体制剂的老化片剂崩解度、溶出速度的改变等胶体制剂的老化片剂崩解度、溶出速度的改变等主要是制剂的物理性能发生改变主要是制剂的物理性能发生改变2010-2-26制剂稳定性7二、药物制剂稳定性研究的范围二、药物制剂稳定性研究的范围n 生物学稳定性生物学稳定性(biological stability)指药物制剂由于受微生物污染，而使产品变质、腐败指药物制剂由于受微生物污染，而使产品变质、腐败l 药物制剂的化学稳定性如有变化药物制剂的化学稳定性如有变化不仅破坏了药品的内在质量而且影响不仅破坏了药品的内在质量而且影响制剂的外观甚至增加产品的毒性，危害较大制剂的外观甚至增加产品的

7、毒性，危害较大2010-2-26制剂稳定性8第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 （base of chemical dynamics of stability of drugs）一、反应级数一、反应级数l k k反应速度常数；反应速度常数；C C反应物浓度；反应物浓度；n n反应级数反应级数ndC-=kCdt2010-2-26制剂稳定性9第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础u 化学动力学化学动力学是研究化学反应的速度及是研究化学反应的速度及反应的历程，研究外界条件对反应速度的影响反应的历程，研究外界条件对反应速度的影响l 研究药物降

8、解的速度首先是浓度对反应速度的影响研究药物降解的速度首先是浓度对反应速度的影响反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系反应级数有零级、一级、伪一级和二级反应级数有零级、一级、伪一级和二级2010-2-26制剂稳定性10第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础n 零级反应（零级反应（zero order reaction）l 其速度与反应物的浓度无关反应速度为一常数其速度与反应物的浓度无关反应速度为一常数l 反应速度方程的积分式为反应速度方程的积分式为 C = -kt + CC = -kt + C0 0 C C0

9、0为为t = 0t = 0时反应物浓度，时反应物浓度，C C为为t t时反应物的浓度，时反应物的浓度，k k为速度常数为速度常数2010-2-26制剂稳定性11第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础n 一级反应（一级反应（first order reaction）l 药物制剂中的降解速度常常符合一级反应药物制剂中的降解速度常常符合一级反应l 积分式为：积分式为： logC = -kt/2.303 + log ClogC = -kt/2.303 + log C0 02010-2-26制剂稳定性12第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础n 二

10、级反应（二级反应（second order reaction）l 在水溶液中大多数有机物质的反应都是二级反应反应速在水溶液中大多数有机物质的反应都是二级反应反应速度与两个反应物度与两个反应物A A、B B的浓度乘积成比例或与一个反应物的浓度乘积成比例或与一个反应物质浓度平方成比例质浓度平方成比例 当两种反应物的初浓度相等时其积分式为：当两种反应物的初浓度相等时其积分式为： 1C = kt + 1/ C0l 若若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应伪一级反应( (pseudo-first order r

11、eaction) )。2010-2-26制剂稳定性13二、温度对反应速率的影响与药物稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测预测1、阿伦尼乌斯（、阿伦尼乌斯（Arrhenius）方程）方程n Arrhenius根据大量实验数据，提出了著名的Arrhenius经验公式，即速率常数与温度之间的关系：式中：式中：A A频率因子；频率因子；E E活化能；活化能；R R气体常数气体常数l 其对数形式为；其对数形式为； 一般来说，温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快。 -E/RTk=Ae-Elgk=+lgA2.303RT2010-2-26制剂稳定性142、药物稳定性预测药物稳

12、定性预测( (predetermine) ) l 药剂学中药剂学中Arrhenius方程可用于制剂有效期的预测。方程可用于制剂有效期的预测。lgk对对1T作图得一直线，此图称为作图得一直线，此图称为Arrhenius图。图。直线斜率直线斜率(slope)为为E（2.303R），由此可计算出活化能），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。）。由由k25可求出分解可求出分解10所需的时间（所需的时间（t0.9）或室温贮藏若干）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。时间以后残余的药物的浓度。1/20.90.693

13、/ ,0.1054/tk tk-Elgk=+lgA2.303RT2010-2-26制剂稳定性15l 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化求出各温度下不同时间药物的浓度变化u 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。以判断反应级数。若以若以lg C对对t作图得一直线，则为一级反应。作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各

14、温度的速度常数，再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和然后按前述方法求出活化能和t0.9。u 假设药物降解为一级反应，如何通过实验利用假设药物降解为一级反应，如何通过实验利用Arrhenius方程进行制剂有效期的预测？方程进行制剂有效期的预测？2、药物稳定性预测、药物稳定性预测( (predetermine) )2010-2-26制剂稳定性16l 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t

15、1/2）的计算，）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。故近来在稳定性的研究中广泛应用。u下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1logC = -kt/2.303 + log C02、药物稳定性预测、药物稳定性预测( (predet

16、ermine) )2010-2-26制剂稳定性17表表11-1 动力学数据表动力学数据表t/1/T103k105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.2482、药物稳定性预测、药物稳定性预测( (predetermine) )将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，得）进行一元线性回归，得回归方程：回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (-4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25

17、时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9= 年年6250.10540.10542.714.434 10k2010-2-2618制剂稳定性 举例举例：每毫升含有每毫升含有800800单位的某抗生素溶液，在单位的某抗生素溶液，在2525下放置一个下放置一个月其含量变为每毫升含月其含量变为每毫升含600600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问问：（：（1 1）第）第4040天时的含量为多少？（天时的含量为多少？（2 2）半衰期为多少？（）半衰期为多少？（3 3）有）有效期为多少？效期为多少？解：解：（1 1

18、）求）求k k： 由由 可知：可知： 0.693/0.0096 = 72.70.693/0.0096 = 72.7天天 （3）求有效期：）求有效期： 0.1054/0.0096 = 110.1054/0.0096 = 11天天t1/2t0.9K=（2.303t）logC0/CC = C0 e K/RTK=（2.30330）log800/600 = 0.0096天天 10.0096=（2.30340）log800/CC =545单位单位（2）求半衰期：）求半衰期：2010-2-2619制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性20l 由由于药物反应十分复杂，影响因素较多，于药物反应十分复杂，影响因素

19、较多，此种方法预测此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在。故此法目前在新药研究新药研究中中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以期，仍以长期试验长期试验来确定，详见本章第六节。来确定，详见本章第六节。2、药物稳定性预测、药物稳定性预测( (predetermine) )2010-2-26制剂稳定性21第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径( (chemical degradable path) )u 水解和氧化是药物降解二个主要途径水解和氧化是药物降解二个主要途径其它如

20、异构化、聚合、脱羧化等其它如异构化、聚合、脱羧化等在某些药物可能产生两种或两种以上的反应在某些药物可能产生两种或两种以上的反应一、水解一、水解(hydrolysis)n 水解（水解（hydrolysis）是药物降解的主要途径之一属于这类）是药物降解的主要途径之一属于这类降解药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）、降解药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）、酰卤、酸酐、等由于在酰卤、酸酐、等由于在碳原子和氧原子之间碳原子和氧原子之间形成的共价键形成的共价键(covalent bond)易受酸或碱催化易受酸或碱催化(acid or base catalysis)而断裂而断裂，因

21、而这类药物的水溶液易发生水解因而这类药物的水溶液易发生水解2010-2-26制剂稳定性22（1）酯类药物的水解）酯类药物的水解l 含酯键药物在水溶液中很易水解使含酯键药物在水溶液中很易水解使酰氧键断裂酰氧键断裂，生成醇，生成醇 和羧酸酯类药物很多其水解速率也不同和羧酸酯类药物很多其水解速率也不同 对于结构与水解速率之间的关系一般来说有如下几条规律：对于结构与水解速率之间的关系一般来说有如下几条规律：1）分子量低的脂肪类药物在水中水解速度很快，）分子量低的脂肪类药物在水中水解速度很快， 稳定性差酯分子（稳定性差酯分子（RCOOR）中的）中的R基团越小，水解越快基团越小，水解越快2010-2-26

22、制剂稳定性23（1）酯类药物的水解）酯类药物的水解2）R, R如果是吸电子基团如果是吸电子基团，则由碱（，则由碱（OH-）催化的酯的催化的酯的水解反应速率增加水解反应速率增加因为羰基附近的碳上因为羰基附近的碳上有吸电子基团可使负离子稳定而促进反应进行有吸电子基团可使负离子稳定而促进反应进行3）R, R的空间位阻增大，其水解速率将降低的空间位阻增大，其水解速率将降低因为空间位阻增大，不利于加成反应的进行因为空间位阻增大，不利于加成反应的进行4）R的相应醇的相应醇ROH的的pKa越小，越小，也就是说酸性越大，水解速度越快也就是说酸性越大，水解速度越快n 如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙如盐

23、酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。氨基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。2010-2-2624制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性25（2）酰胺类药物的水解）酰胺类药物的水解n 一般来说一般来说酰胺比酯类药物难水解酰胺比酯类药物难水解因为氮原子上的取代基的给电子效应使羰基的活性降低因为氮原子上的取代基的给电子效应使羰基的活性降低但在酸碱条件下仍可发生水解酰胺类药物水解以后生成酸和胺但在酸碱条件下仍可发生水解酰胺类药物水解以后生成酸和胺l 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物此外如利多卡因、对乙酰头孢

24、菌素类、巴比妥类等药物此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类氨基酚（扑热息痛）等也属此类酰胺水解为羧基和胺基的反应如下：酰胺水解为羧基和胺基的反应如下： RCO-NH-R+ H2O RCOOH + H2N-Ru R基团不同，水解速度不同基团不同，水解速度不同R基团如为立体障碍较大的基团，有耐水解酶的倾向基团如为立体障碍较大的基团，有耐水解酶的倾向若为吸电子基团，相对较耐酸若为吸电子基团，相对较耐酸l 如氯霉素，在如氯霉素，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。2010-2-2626制剂稳定性l 如青霉素类药物分子中存在不稳定

25、的内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效以氨苄青霉素为例。在碱性溶液中，分解过程如上。2010-2-2627制剂稳定性u如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如上。易水解，其水解过程如上。2010-2-2628制剂稳定性l 但要注意，有些酰胺类药物，如利多卡因，其但要注意，有些酰胺类药物，如利多卡因，其结构式如上，邻近酰胺基有较大的基团，由于结构式如上，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。空间效应，故不易水解。2010-2-2629制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性30（3 3）其它药物的水解）其它

26、药物的水解l 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速故常制成粉针剂使用故常制成粉针剂使用u 另外，维生素另外，维生素B、安定、碘苷等药物的降解，、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用也主要是水解作用n 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖尿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖尿苷苷2010-2-2631制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性32二、氧化二、氧化( (oxidization) )n 氧化（氧化（oxidization）是药物变质最常见反应之一是药物变质最常见反

27、应之一/药物分子结构上失去电子或失去荷正电的原子或原子团，药物分子结构上失去电子或失去荷正电的原子或原子团，或者获得氧原子或获得荷负电的原子、原子团，则称此药物被氧化或者获得氧原子或获得荷负电的原子、原子团，则称此药物被氧化对无机化合物一般为失电子氧化对无机化合物一般为失电子氧化(deelectronation)，对有机化合物一般是把脱氢对有机化合物一般是把脱氢(dehydrogenation)称氧化称氧化l 药物的氧化作用与化学结构有关药物的氧化作用与化学结构有关l如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化噻嗪类药物较易氧化2010-2-26制剂稳

28、定性331）酚类药物）酚类药物 具有酚羟基如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、具有酚羟基如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等左旋多巴氧化后形成最后去水吗啡、水杨酸钠等左旋多巴氧化后形成最后产物为黑色素肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，产物为黑色素肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素最后变成棕红色聚合物或黑色素2）烯醇类药物）烯醇类药物 维生素维生素C使这类药物的代表分子中含有使这类药物的代表分子中含有 烯醇基，极易氧化对易氧化的化合物可采用：烯醇基，极易氧化对易氧化的化合物可采用：抗氧剂抗氧剂( (antioxidants) )、协同抗氧剂协同抗氧剂( (synerg

29、istic antioxidants) )、金属离子络合剂金属离子络合剂( (metal ionic complexing agent) )、填充惰性气体填充惰性气体( (filling inert gas) )包装、包装、密闭包装密闭包装等多种制剂技术来加以控制等多种制剂技术来加以控制二、氧化二、氧化( (oxidization) )l 维生素维生素C分子中含有分子中含有烯醇基烯醇基，极易氧化极易氧化，氧化过程较为复杂，在有，氧化过程较为复杂，在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3二酮古罗二酮古罗糖酸，进一步氧化为草酸与糖酸，进一步

30、氧化为草酸与L丁糖酸丁糖酸2010-2-2634制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性35三、光解三、光解( (photodegradation) )n 光解（光解（photodegradation）指化合物在光的作用下所发生的降解反应指化合物在光的作用下所发生的降解反应许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物喹诺酮类等药物2010-2-26制剂稳定性36四、其它反应四、其它反应( (other reaction) )1、异构化（、异构化（isomerization）u 如一个药物光学异构体或几何异构体间生理活性不同如一个药物光学异构体或几何异构体间生

31、理活性不同在考虑稳定性时要注意是否有异构化反应发生在考虑稳定性时要注意是否有异构化反应发生异构化分光学异构化（异构化分光学异构化（optical isomerization）和）和几何异构化（几何异构化（geometric isomerization）2010-2-26制剂稳定性37l 几何异构降解几何异构降解指化合物的顺反式之间发生了转变，指化合物的顺反式之间发生了转变，从而使药物的纯度及生理活性发生了变化从而使药物的纯度及生理活性发生了变化如如维生素维生素A的活性形式是全反式（的活性形式是全反式（all-trans）(详见教科书详见教科书P267)，若若在在2，6位形成顺式异构化，生理活性

32、下降位形成顺式异构化，生理活性下降p 光学异构降解光学异构降解指化合物的光学特性发生了变化，指化合物的光学特性发生了变化，一般指化合物的光活性异构体之间发生了相互的转变一般指化合物的光活性异构体之间发生了相互的转变例如例如:四环素在酸性条件下，四环素在酸性条件下，4 4位上的碳原子出现差向异构的转变，位上的碳原子出现差向异构的转变，形成形成4 4差向四环素，使生理活性下降（详见教科书差向四环素，使生理活性下降（详见教科书P267P267）1、异构化（、异构化（isomerization）l 维生素A除氧化外，还可异构化，在2，6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。2010-2-263

33、8制剂稳定性n 四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。2010-2-2639制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性402、聚合（、聚合（polymerization） n 聚合是二个或多个分子结合在一起形成的复杂分子聚合是二个或多个分子结合在一起形成的复杂分子l 例如高浓度氨苄青霉素水溶液在储存中可发生聚合作用例如高浓度氨苄青霉素水溶液在储存中可发生聚合作用一个分子的一个分子的内酰胺环裂开，与另一个分子反应形成二聚物内酰胺环裂开，与另一个分子反应形成二聚物此过程可继续下去形成此过程可继续下去形成高聚物高聚物(macro-polymers)由此可引起过敏反应由此可引起过

34、敏反应2010-2-26制剂稳定性412、聚合（、聚合（polymerization）u 再如塞替派在水溶液中易聚合失效再如塞替派在水溶液中易聚合失效可以聚乙二醇可以聚乙二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，为溶剂制成注射液，可避免聚合，保证本品在一定时间内稳定保证本品在一定时间内稳定n 胰岛素在偏碱性条件下也会发生聚合现象，胰岛素在偏碱性条件下也会发生聚合现象，使紫外吸收特性发生变化，并使含量下降使紫外吸收特性发生变化，并使含量下降l 高浓度氨苄青霉素水溶液在储存中可发生聚合作用高浓度氨苄青霉素水溶液在储存中可发生聚合作用一个分子的一个分子的内酰胺环裂开，与另一个分子反内酰胺环裂开，与另一

35、个分子反应形成二聚物此过程可继续下去形成高聚物由应形成二聚物此过程可继续下去形成高聚物由此可引起过敏反应。此可引起过敏反应。2010-2-2642制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性433、脱羧（、脱羧（decarboxylation）n 即一些含羧基的化合物在光、热、酸、即一些含羧基的化合物在光、热、酸、碱等一定的条件下，失去羧基而放出碱等一定的条件下，失去羧基而放出CO2的反应的反应例如例如氨基水杨酸钠氨基水杨酸钠在在光、热、水分存在的条件下光、热、水分存在的条件下很易脱羧生成间氨基酚再进一步氧化变色很易脱羧生成间氨基酚再进一步氧化变色l 再如再如普鲁卡因普鲁卡因其水解产物对氨基苯甲酸，

36、其水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺苯胺在光线影响下生成有色物质也可慢慢脱羧生成苯胺苯胺在光线影响下生成有色物质这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因n 氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧生成间氨基酚再进一步氧化变色2010-2-2644制剂稳定性n 普鲁卡因其水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺苯胺在光线影响下生成有色物质这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因2010-2-2645制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性46第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定影响药物制剂降解的因素及稳定化方法化方法n 影响药物制剂分解的因素很多影响药物

37、制剂分解的因素很多主要从处方因素与外界因素两个方面讨论主要从处方因素与外界因素两个方面讨论一、处方因素一、处方因素(recipe factor)l 制剂的处方是一个制剂稳定与否的关键制剂的处方是一个制剂稳定与否的关键处方环境中的处方环境中的pH、缓冲盐的浓度、溶剂、离子浓度、缓冲盐的浓度、溶剂、离子浓度、表面活性剂等都是一些经常影响制剂稳定性的因素表面活性剂等都是一些经常影响制剂稳定性的因素2010-2-26制剂稳定性471、 pH值值( (pH value) )u 处方的处方的pH环境与药物水解速度密切相关环境与药物水解速度密切相关许多药物（如酯类、酰胺类）的水解反应受许多药物（如酯类、酰胺

38、类）的水解反应受H+、OH-催化而加速称为催化而加速称为专属酸碱催化（专属酸碱催化（specificacid-base catalysis）,或称特殊催化或称特殊催化此类药物的水解速度，主要由此类药物的水解速度，主要由pH值决定值决定l pH速度图有各种形状（速度图有各种形状（ 见见P268）K速度常数速度常数u 在在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定即为最稳定pH，以，以pHm表示。表示。2010-2-2648制剂稳定性2010-2-2649制剂稳定性2010-2-26制剂稳定性50n pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面值调节要同时

39、考虑稳定性、溶解度和药效三个方面如大部分生物碱（如大部分生物碱（alkaloids)在偏酸性溶液中比较稳定，在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围；但将它们制成滴眼剂时，故注射剂常调节在偏酸范围；但将它们制成滴眼剂时，就应调节在偏中性范围，以减少就应调节在偏中性范围，以减少刺激性刺激性(irritation)，提高疗效，提高疗效u 一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH值见后表值见后表1、 pH值值( (pH value) )2010-2-26制剂稳定性512010-2-26制剂稳定性52l 前面我们讨论了前面我们讨论了pH对水解影响的规律。对水解影响的规律。为了研究药物的降解，就要查

40、阅资料或为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节范围，并调节pH。u pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。值。l 此外，为了保持药液的此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼

41、酸、不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，l但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。 1 1、pH值值( (pH value) )2010-2-26制剂稳定性532010-2-26制剂稳定性542010-2-26制剂稳定性552、广义酸碱催化的影响、广义酸碱催化的影响（influence of general acid-base catalysis）u 广义的酸碱催化（广义的酸碱催化（general acid-base catalysis）或称一般酸碱催化或称一般酸碱催化给出质子给出质子(do

42、nate proton)的物质叫的物质叫广义的酸广义的酸接受质子接受质子(accept proton)的物质叫的物质叫广义的碱广义的碱常用的缓冲剂常用的缓冲剂(buffer)如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等均为广义的酸碱硼酸盐等均为广义的酸碱2010-2-26制剂稳定性56l 为了观察缓冲液对药物的催化作用，为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使（使pH恒定恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，然后观察药物在

43、这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。u 为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。2、广义酸碱催化的影响、广义酸碱催化的影响2010-2-26制剂稳定性573、溶剂（、溶剂（solvent） l 不同极性的溶剂对降解反应速度的影响是不同的不同极性的溶剂对降解反应速度的影响是不同的不同极性的溶剂

44、通过影响离子与离子间的引力不同极性的溶剂通过影响离子与离子间的引力(attraction)，从而影响降解速度从而影响降解速度溶剂极性增加，介电常数增大溶剂极性增加，介电常数增大而非极性溶剂介电常数小于而非极性溶剂介电常数小于15，这类溶剂不给出质子，这类溶剂不给出质子，与溶剂的作用力弱与溶剂的作用力弱n 对于水解的药物，有时采用非水溶剂对于水解的药物，有时采用非水溶剂(non-aqueous solvent)如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定一些药物如苯巴比妥、地西拌等在非水溶剂中较稳定一些药物如苯巴比妥、地西拌等在非水溶剂中较稳定l 在处方中在处方中采用介电常数

45、低的溶剂将降低药物分解的速度采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度如苯巴比妥注射液用介电常数低的溶剂丙二醇，如苯巴比妥注射液用介电常数低的溶剂丙二醇，稳定性大大提高稳定性大大提高2010-2-26制剂稳定性58l 在处方中常加入一些在处方中常加入一些电解质电解质(electrolyte)、等渗调节剂等渗调节剂(isotonic modulator)、抗氧剂抗氧剂(antioxidants)、缓冲对缓冲对(buffer pair)等这些电解质的离子强度等这些电解质的离子强度对降解速度也会有影响如青霉素在磷酸对降解速度也会有影响如青霉素在磷酸缓冲液中（缓冲液中（pH为为6.8）的水解速度随离子强

46、度的增加而增加的水解速度随离子强度的增加而增加4、离子强度（、离子强度（ionic strength）2010-2-26制剂稳定性59u 一些易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性增加这时因为一些易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性增加这时因为表面活性剂可在溶液中形成胶束表面活性剂可在溶液中形成胶束(micelle)，形成了一种屏障形成了一种屏障(barrier)，防止了，防止了OH-和和H+等离子的进攻等离子的进攻如苯佐卡因易受碱的催化，在如苯佐卡因易受碱的催化，在5的十二烷基的十二烷基硫酸钠溶液中，硫酸钠溶液中，30时的时的t1/2从从64min增加到增加到1150min5、表面活性剂（、表

47、面活性剂（surfactant）2010-2-26制剂稳定性606、基质和赋形剂的影响、基质和赋形剂的影响( (influence of matrix and excipient) )l 一些半固体剂型如软膏、霜剂药物的稳定性与制剂处方一些半固体剂型如软膏、霜剂药物的稳定性与制剂处方的基质有关的基质有关u 如氢化可的松用聚乙二醇基质可促进该药物的分解如氢化可的松用聚乙二醇基质可促进该药物的分解栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解成为水杨酸和乙酰聚乙二醇分解成为水杨酸和乙酰聚乙二醇n 维生素维生素U采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变

48、色l 硬脂酸镁和硬脂酸钙硬脂酸镁和硬脂酸钙能与乙酰水杨酸形成能与乙酰水杨酸形成相应的乙酰水杨酸镁和乙酰水杨酸钙，相应的乙酰水杨酸镁和乙酰水杨酸钙，提高了乙酰水杨酸（阿司匹林）制剂中的提高了乙酰水杨酸（阿司匹林）制剂中的pH提高，提高，溶解度增加，分解速度加快溶解度增加，分解速度加快2010-2-26制剂稳定性61二、外界因素二、外界因素（非处方因素（非处方因素, ,outside factors）l 外界因素外界因素包括：温度、光线、空气（氧）、包括：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等金属离子、湿度和水分、包装材料等u 其中温度对降解途径（如水解、氧化等）有影响其中温度对

49、降解途径（如水解、氧化等）有影响光线、空气（氧）、金属离子对易氧化的药物影响较大光线、空气（氧）、金属离子对易氧化的药物影响较大湿度、水分主要影响固体药物的稳定性湿度、水分主要影响固体药物的稳定性包装材料是各种产品必须考虑的问题包装材料是各种产品必须考虑的问题2010-2-26制剂稳定性621、温度、温度( (temperature) ) l 一般来说，温度升高，药物的降解速度加快一般来说，温度升高，药物的降解速度加快温度对降解速度的影响可以用温度对降解速度的影响可以用Arrhenius指数定律说明：指数定律说明： K = Ae-E/RT u 其中其中K是速度常数，是速度常数，A是频率因子，是

50、频率因子，E为活化能，为活化能，R是气体常数，是气体常数，T是绝对温度是绝对温度Arrhenius指数定律是预测药物稳定性的主要理论依据指数定律是预测药物稳定性的主要理论依据l 一些药物制剂在制备过程中，往往需加热溶解，一些药物制剂在制备过程中，往往需加热溶解，灭菌、干燥等应注意制剂稳定性的变化灭菌、干燥等应注意制剂稳定性的变化特别是特别是对热敏感的药物对热敏感的药物如某些抗生素、生物制品如某些抗生素、生物制品可可采用特殊工艺如冷冻干燥、无菌操作等采用特殊工艺如冷冻干燥、无菌操作等2010-2-26制剂稳定性632、光线、光线( (light) ) n 光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子，光

51、是一种辐射能，辐射能量的单位是光子，光子的能量与波长成反比，波长越短，能量越大光子的能量与波长成反比，波长越短，能量越大因此紫外线更易激发化学反应，使药物分子活化而分解，因此紫外线更易激发化学反应，使药物分子活化而分解，这种反应叫光化降解（这种反应叫光化降解（photodegradation）这种易被光降解的物质叫光敏感物质这种易被光降解的物质叫光敏感物质(photo-sensitizing substance)u 如二氢吡啶类、喹诺酮类、吩噻嗪类药物、氢化可的松、如二氢吡啶类、喹诺酮类、吩噻嗪类药物、氢化可的松、核黄素、吗啡、可待因、肾上腺素等核黄素、吗啡、可待因、肾上腺素等光敏感性与药物结

52、构可能有一定的关系，光敏感性与药物结构可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感一般对光敏感(photo-sensitive) 光敏感的药物，制备过程中光敏感的药物，制备过程中要避光要避光(protected from light)操作，操作，选择包装也很重要（在包装上采用避光技术）选择包装也很重要（在包装上采用避光技术）2010-2-26制剂稳定性643、空气、空气( (air) ) l 空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素空气可进入制剂容器空间，或溶解在处方溶剂中，空气可进入制剂容器空间，或溶解在处方溶剂中

53、，从而影响药物的稳定性从而影响药物的稳定性n 各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，因此对易氧化的药物可通过因此对易氧化的药物可通过真空包装真空包装(vacuum packing)、通入惰性气体通入惰性气体(filling inert gas)如如二氧化碳或氮气二氧化碳或氮气、使用使用非水溶剂非水溶剂(non-aqueous solvent)、加入加入抗氧剂抗氧剂(antioxidants)、协同剂协同剂(synergistic agent, synergists)等提高药物对氧的稳定性等提高药物对氧的稳定性2010-2-26制剂稳定性653、空气、空气( (

54、air) )u 抗氧剂（抗氧剂（antioxidants）本身是强还原剂本身是强还原剂它首先被氧化而保护主药免遭氧化它首先被氧化而保护主药免遭氧化如亚硫酸盐首先被氧化，消耗空气中的氧，而保护药物如亚硫酸盐首先被氧化，消耗空气中的氧，而保护药物n 协同剂（协同剂（synergists）是链反应的阻化剂是链反应的阻化剂能与链反应中游离基结合，中断反应能与链反应中游离基结合，中断反应增强抗氧剂的效果如枸橼酸、酒石酸、磷酸等增强抗氧剂的效果如枸橼酸、酒石酸、磷酸等u 使用抗氧剂时，应注意主药是否与其发生相互作用使用抗氧剂时，应注意主药是否与其发生相互作用l常用抗氧剂见后表常用抗氧剂见后表2010-2-

55、26制剂稳定性662010-2-26制剂稳定性672010-2-26制剂稳定性684、金属离子、金属离子( (mental-ionic) )的影响的影响 l 制剂中微量金属离子主要来自原材料、制剂中微量金属离子主要来自原材料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等金属离子对水解、氧化等降解反应有催化作用金属离子对水解、氧化等降解反应有催化作用如如0.0002mol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大10，000倍倍铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用其原因是其原因是缩短氧化的诱导期，增加

56、游离基生成速度缩短氧化的诱导期，增加游离基生成速度u 要避免金属离子的影响应选用纯度较高的原材料，要避免金属离子的影响应选用纯度较高的原材料，操作过程中不使用金属工具，同时还可加入操作过程中不使用金属工具，同时还可加入螯合剂螯合剂(chelator)如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸、磷酸、如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂二巯乙基甘氨酸等附加剂2010-2-26制剂稳定性695、湿度和水分的影响、湿度和水分的影响 ( (humidity and water) )l 水是化学反应的媒介，对固体制剂，水是化学反应的媒介，对固体制剂，空气中的水分可在固体空气中的水分可在固体表面形成膜

57、表面形成膜，分解反应就在膜中进行分解反应就在膜中进行如微量的水均能加速乙酰水杨酸、青霉素如微量的水均能加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解分解的速度与环境的相对湿度成正比分解的速度与环境的相对湿度成正比2010-2-26制剂稳定性70 药物是否容易药物是否容易吸湿吸湿(hygroscopic)，即药物对湿度的敏感性取决于其即药物对湿度的敏感性取决于其临界相对湿度临界相对湿度（critical relative humidity,CRH）n CRH越低，对湿度越敏感如氨苄青霉素极易吸湿，越低，对湿度越敏感

58、如氨苄青霉素极易吸湿，其其CRH%仅为仅为47，如在，如在CRH为为75的条件下，的条件下，放置放置24h，可吸收水分约，可吸收水分约20，同时粉末溶化，同时粉末溶化u 对易水解的药物，应在处方中避免使用吸湿性辅料，对易水解的药物，应在处方中避免使用吸湿性辅料，加工过程中尽量不使用水加工环境控制加工过程中尽量不使用水加工环境控制CRH包装可选用铝塑包装等包装可选用铝塑包装等5、湿度和水分的影响、湿度和水分的影响2010-2-26制剂稳定性71l 研究水分对药物稳定性影响的方法：研究水分对药物稳定性影响的方法： l 一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的

59、器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的水分含量，（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的水分含量，然后测定反映样品稳定性的各项指标。然后测定反映样品稳定性的各项指标。确定水分对样品稳定性的影响确定水分对样品稳定性的影响2010-2-26制剂稳定性726、包装材料的影响、包装材料的影响 l 包装问题往往被人们所忽略包装问题往往被人们所忽略药物制剂不考虑包装，药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品药物储存于室温环境中，主要受热、光、水汽及药物储存于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响包装设计就是要排除这些因素的干扰空气（氧）的

60、影响包装设计就是要排除这些因素的干扰同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用2010-2-26制剂稳定性73n 包装容器材料通常使用的有包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶玻璃、塑料、橡胶及一些金属及一些金属l 玻璃玻璃 (glass) 理化性能稳定，不易与药物作用，理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，是目前应用最多的一类容器不能使气体透过，是目前应用最多的一类容器但它有但它有二个缺点二个缺点：释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片：释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片这对注射剂特别重要这对注射剂特别重要u 塑料塑料(plastic) 是聚氯乙烯、聚