河豚毒素项目说明书

1、河豚毒素TTX及其注射液项目说明书沈阳日程生物技术-1 -河豚毒素 TTX 及其注射液项目说明书第一章 项目概况1 .1 项目名称：河豚毒素 TTX 及其注射液工业化项目2 药品名称： 河豚毒素 TTX 注射液英文名称： Tetrodotoxin injection ，简称 TTX 。化学名称：八氢-12-羟甲基-2-亚氨基-5,9,7,10a二甲基-10aH-1,3 二氧桥6,5-d喀咤-4,7,10,11,12五醇系统命名： Octahyd10-12-(hydroxytnethyl)-2-imino-5,9,7,10a-dimenthano-10ah-1,3dioxocino6,5-dpy

2、rimidinc-4,7,10,11,12-pentol分子式：C11H17N3O8 ，分子量 319.27 。产品用途： 镇痛、生理脱毒3 .1.3 项目研制单位： 沈阳日程生物技术1.2 项目背景、必要性和经济意义项目背景(1) 镇痛方面： 据 IMS 国际咨询公司预测， 2005年，全球止痛剂市场总量达 800 亿美元以上。目前，美国、欧洲和日本是全球最大的止痛药市场，过去30 年来止痛药市场销售额一直在稳步上升。国内的资料也显示：我国非处方药市场上止痛药增长迅速，其销售仅次于感冒药，大约占到了20%的比例。与此同时，目前医学更加注重病人的生活质量，对患各种疾病引起的疼痛的治疗也催生了新

3、的止痛药市场。以癌症疼痛为例：据我国卫生部统计数据显示， 20 世纪 90 年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。近年来，我国每年新增肿瘤患者160万170万人，死于恶性肿瘤人数达140 万人，肿瘤患者总数估计在450万人左右。肿瘤患者中至少有1/3存在着不同程度的疼痛，其中晚期患者占60%90%。目前镇痛药市场还有一个明显的趋势， 就是越来越强调联合用药， 根据 2005年前三季度典型医院用药情况显示，一些复合使用的药物增长势头明显，像氨基比林+安替比林 + 巴比妥，克痛宁 + 曲马多 +布洛芬，羟考酮+对乙酰氨基酚等。鉴于止痛新药不断遭受安全性问题，复方用药将是镇痛药今后新产品开发

4、的一个重要方向，一些新型的复方产品正显示良好的市场前景，目前选择的重点就是将一些原来在临床使用多年，疗效确切，安全性高的药组合在一起。临床研究证实，该方法使不良反应相比其单方制剂和其他参比制剂明显更低。 我公司研制的 TTX 复方注射液， 有望培养成为一个镇痛药的大品种，依靠新型复方制剂可以参与重新划分止痛药市场的格局。(2) 戒毒方面： 据国家禁毒委统计数字显示，截至2004 年，中国现有吸毒人员 79.1 万，其中滥用海洛因 67.9 万人，占85.8%。 2002 年，全世界吸毒在册人员为 2.2 亿，毒品交易达1 万亿美元，超过石油贸易总额，仅次于全球军火交易。按国际卫生组织预测的吸毒

5、人群方式测算，即吸毒人数应为在册人数的 5 10 倍。 2000年国际禁毒会议上， 各国专家一致分析， 21 世纪是毒品泛滥的时代，海洛因的成份将日趋纯洁化， 21 世纪人们的工作压力、精神压力及社会竞争压力、生活压力，迫使人们精神更需要解脱、需要刺激，人们对毒品的需求更加多样化，吸毒人群也日趋年轻化。 就目前国内的情况来看， 据统计， 在吸毒群体中， 35 岁以下占 97.2，其中，青少年吸毒比例占 42 ，许多大学、中学、甚至小学都发现吸毒情况。我国目前每年毒资总消耗2000 亿元人民币， “九五 ”期间破获毒品案96189起。应用海洋生物提取有效物质制造海洋药物，在国外已有广泛的研究。T

6、TX 注射液是我国自行研制的具有世界领先水平的海洋药物， 1984 年完成 了工业提取技术的研究，所提取的纯品结晶产品理化常数及生物活性到达了国内同类产品领先水平。但由于纯品结晶 TTX 有效成分随时间衰减严重， 72 小时内即可从96%衰减到75%以下，无法满足药品制剂要求。 正是因为药效的不稳定，致使TTX 长期处于实验室阶段而不能应用到临床。2005 年， 我公司的研制人员在提取纯品、 杂质结构分析方面取得了突破性进展，掌握了 TTX 提纯稳定的核心技术，并作为技术秘密加以严格保护。此后，又经过半年多的反复试验，验证了这种提纯稳定技术的可靠性，并在 TTX 注射液的临床应用研究领域取得了

7、重大进展，包括三致、电生理、药代动力学以及TTX 的分析检测方法等，为 TTX 注射液的普及应用奠定了基础。(3) .2 项目的必要性(1) 研究背景河豚毒素(Tetrodotoxin, TTX)又称豚毒素，因来源不同可分为东方豚毒 (Fugu poisom)、圆豚毒(Spheroidine)、斑鱼毒素(Macuiotxim)、虎鱼毒素 (Gobytxin)、蜿毒素(Tarichatoxin)等，属全氢化氨基唾口坐咻类化合物。由于 其源于海洋生物， 能有效地镇痛、 脱毒和帮助吸毒者解脱痛苦、 恢复健康， 河豚毒素的应用前景十分广阔。自古以来，河豚鱼就和人类结下不解之缘，有统计数字说明，因贪食河

8、豚死亡者达数万人之多。 19 世纪就有人将之用于治疗麻风病， 五十年代前后， “水煎剂型 ”的所谓成药已用作镇痛、镇静、镇惊，这种纯度不到 1%的粗制品曾试销全世界。河豚毒素的化学研究始于 1909 年。 1964 年京都国际天然产物化学会议上，同时公布了美国、日本三个研究小组测定的正- 3 -确分子结构见右图，是一种分子量不大但 结构很复杂的笼形原酸酯类生物碱。分子主 要由3个氮原子组成，它们与氢氧原子形成 特殊的结构，含有1个碳环、1个月瓜基、6个 羟基，在C-5和C-10位有一个半醛糖内酯连 接着分开的环，据称是 自然界最奇特的分子之一河豚毒素是一种弱碱性动物生物碱，为非蛋白质神经毒素，

9、有剧毒， 其毒性比富化钠还强1000倍。河豚毒素的作用机理是钠离子通道阻断， 是药理学研究的工具药，还可以用作分子探针。河豚毒素最吸引科技人员研究开发的主要原因是它对药物滥用的脱瘾治疗，即快速生理脱毒的临床效果，尤其对海洛因的脱瘾治疗5-7天更显奇效。药物滥用是困扰世界的难题，变快的生活节奏、激烈的竞争带 来的压力、家庭单位的小型化、人们对信仰的缺失、经济的快速发展和教 育的滞后等，催生出一个庞大的毒品市场。由于贩毒所带来的高额利润回 报，诱使很多不法分子铤而走险，使毒品走私国际化、集团化，毒品纯度 越来越高。目前关于戒毒尚无良药，普遍采用替代递减疗法，即以小毒代 大毒，以低毒代高毒，如丁丙诺

10、非、美沙酮、路托菲、纳曲酮等，几乎都 是阿片类受体激动剂，都有依赖性和较强的毒副作用。而河豚毒毒素是一 种钠离子通道阻断剂，既通过神经中枢又通过外周神经、发挥与杜冷丁和 阿司匹林不同的镇痛作用，有明显的拒抗阿片类药物所致的戒断综合症， 是一种无成瘾性、无毒副作用的理想戒毒药物。河豚毒素不但可以用于治疗外伤性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、术 后疼痛，还有治疗皮肤病如湿疹、癣、疥等，还有去腐生新的作用如烧伤、 烫伤、痒、痈等的治疗，在壮阳及治疗女性性冷淡方面也有良好的疗效， 也有关于治疗高血压等相关的报道。(2) 技术先进性和成熟度河豚毒素 TTX 注射液，是沈阳日程生物技术独立开发的新型、非成瘾性

11、镇痛戒毒一类海洋生物新药。本项研究经过近20 多年的艰苦努力，临床试验前所必须进行的研究项目均已完成，并得出了可行性结论。原料药制备工艺成熟、质量稳定，产品质量符合国家药品标准，制剂生产工艺成熟，提纯、稳定技术处于世界领先地位，已经具备产业化生产条件。该项目的主要关键技术有：原料部分：海洋生物提取别离工艺、精制提纯、稳定。制剂部分：配方组成、工艺控制。目前，我们的研究人员已全部掌握了原料部分的制备技术和原料质量标准的控制技术，尽管工艺十分复杂，但是所有产品质量稳定，纯度到达国际领先水平。制剂部分，配方组成合理，工艺控制稳定，试验用样品均符合制剂通则要求。以上述情况说明该项目产业技术条件已经成熟

12、。(3) 产品用途生理脱毒、镇痛A 、 TTX 注射液对药物滥用吸毒的脱瘾、治疗有特效。脱瘾时间短，且无任何毒副作用，无成瘾性。目前，世界各国用的戒毒药品大部分本身就具有依赖性，很容易形成“瘾代瘾” ，毒副作用较大，给治疗工作带来很多麻烦。而使用本产品，可以有效抑制毒品戒断症状烦躁、打哈欠、肌肉疼、腹泻、恶心等 ，促进毒品排泻，恢复体内各系统之间的功能平衡。当戒毒者毒瘾发作或戒断症状发作严重时，使用本品十分钟即可使症状消除。每日使用 2 3 支，戒毒患者可以在完全清醒无痛苦中，在5 7 天内完成生理脱毒全过程。B 、 TTX 复方注射液经过多年大量的临床试验，结果证明是安全有效的。该毒素的作用

13、机理是钠通道阻滞，因而可阻断神经传导，从而到达镇痛的作用。TTX 复方注射液对神经性疼痛、 癌症晚期疼痛及各种顽固性疼痛的镇疼效果明显。就世界镇痛药现状而言， 对于重度疼痛， 目前尚缺乏特别有效的方法。世界卫生组织 WHO 和美国卫生保健政策与研究署AHCPR 鼓励应用阿片类镇痛药治疗癌性疼痛。在美国，越来越多的疼痛专家也开始倾向于使用强阿片类镇痛药，但是阿片类镇痛药具有很强的成瘾性，所以给使用该类药品带来很多不便之处。面对镇痛药这一巨大市场，专家们估计到2010 年， 这一市场的销售额预计将超过400 亿美元。 各国专家都在积极研制新一代复方镇痛药。随着对疼痛机制了解的逐步加深，镇痛药市场将

14、会拥有越来越多的能够真正控制疼痛的药物。因此， TTX 复方注射液的研制成功，最适应用于各种长期使用阿片类药物耐受的疼痛患者及癌症晚期患者。该产品的最大特点是：无毒副作用，无依赖性，适合长期使用。(4) 产品的社会意义A、药物滥用，尤其是吸毒，在国内外都逐年呈上升趋势，严重危害着人们的身心健康。目前国际上对吸毒的生理脱瘾治疗大部分都是采取逐步撤药的替代递减治疗方式，治疗时间长，患者痛苦难忍。美沙铜是目前广泛使用的一种较好的戒毒药物，但它也属阿片受体激动剂，具有成瘾性副作用。 寻找无副作用的脱瘾治疗药物， 一直是世界各国专家面临的难题。B 、长期以来，我国在西药领域走的是新药仿制道路，使我国丧失

15、了当前主流市场的绝大部分，国内97.4以上的西药都是仿制的，生物药中至少也有90%已被国外申请了专利保护。中国加入WTO 后，仿制生产国外专利产品的方法将受到限制，一些产品生产甚至会遇到产权纠纷问题。因此，尽快自行开发拥有自主知识产权的新药，将是摆在我国西药和生物制药企业面前的首要问题，国内自己开发的拥有自主知识产权新药的企业，将是中国加入WTO 的最大受益者，因为他们的产品在国内市场上不会受到冲击，产品的出口渠道将变得更加通畅。 TTX 注射液是我国自主研发、掌握全部核心技术的一类新药，它的研制成功，不仅丰富了我国的新药品种，也使我国在镇痛、戒毒药的研究、生产方面处于世界领先地位。随着中国加

16、入WTO ， TTX 注射液必将成为国际戒毒、镇痛药市场上的一流产品，为国家、为社会带来巨大福祉。第二章 需求预测2.1 国内外产品状况TTX 注射液主要用于对药物滥用吸毒的脱瘾，脱瘾时间短，治疗有特效且副作用小。药物滥用，尤其是吸毒，已成为世界范围内的严重课题，不仅严重危害吸毒者的健康，而且严重威胁着社会的安宁。在我国，吸毒人数更是一个庞大的数字。据公安部统计，全国 2004 年吸毒人数为万人，如包含不在册人数，吸毒者可达该统计数的 10 倍以上。据国际麻醉管制局 2001 年公布的数字，世界范围内吸毒人数为人。戒毒是大部分吸毒者都要经历的过程。目前的戒毒，时间长、价格高、毒副作用大，患者身

17、体反映强烈，极其痛苦。由于各种戒毒药的副作用，很难使戒毒真正从生理上脱瘾。TTX 注射液的问世，为解决这一世界范围内的难题做出了革命性的奉献。据保守测算， 在戒毒领域每年的市场需求量在三亿支以上。由于目前市场没有一种有效脱瘾药上市，该产品在国内外潜在市场相当大， TTX 注射液将会具有稳定的市场。假设按国内 2000 年实际吸毒人数的 20接受 TTX 注射液配合治疗计算：年需求量=860X20%X2X5=1720万支而据国际麻醉管制局公布的统计数字显示，世界范围内的吸毒人数呈上升趋势。更重要的是该产品在镇痛药应用领域的市场更加巨大，其数量已无法预测。所以 TTX 注射液在国际上拥有广阔的市场

18、前景。2.2 同业状况目前， TTX 注射液的原料药在国际上主要是用作神经生理学研究的工具药物，未见成药面市。经查， TTX 注射液在国内外药典尚无记载。2.3 产品价格分析新产品的定价往往取用以下三种原则： 1 差异定价：对国内和国外不同市场采用不同的价格，并通过有效手段如商标、包装等加以区别，以防止发生市场渗透，而且产品前期和后期也可根据市调整价格。 2 渗透定价：这一原则往往是新产品在与同类产品竞争时，采用低价策略，有效地排斥竞争对手介入，使产品尽快占领市场。 3 满意价格：利用人们的消费心理，采用合理的中等价位，给广阔消费者以良好的印象、合理的承受能力。TTX 注射液目前尚无竞争，国内

19、产品价格定位，可根据市场策略，结合国人的承受能力，分析确定产品价格，早期可以采用高价格进入市场，待市场进入稳定期后，以患者承受能力作为稳定价。公司拟将产品销售价格定在30 元/支，为同类最低。当制剂及产品拟定外销时，还可根据国外消费情况调整价格。TTX 注射液与目前国内戒毒药的比较如下表：- 8 -药名或 方法依赖性疗程 天数脱毒 症状治疗费 用（元）效 果J丙诺啡有6天以上骨痛恶心2000-8000药物依赖美沙酮有10天以上骨痛恶心2000-8000药物依赖可乐宁有9天以上骨痛恶心2000-8000药物依赖福康片有6天以上头晕恶心药物依赖金甲王有6天以上骨痛恶心药物依赖新生解毒有6天以上骨痛

20、恶心不完全安君宁有710 天骨痛恶心药物依赖黑白片有6天以上骨痛恶心药物依赖换血疗法有效果不佳8 10万元不完全全麻醉法有危险性大2 3万元不完全安君乐有10天以上头晕恶心2000-8000药物依赖亚冬眠法有头晕恶心药物依赖TTX注射液无5 7天无3而苦感2800-5000生理脱瘾第三章产品方案及生产规模3.1 产品方案3.1.1 商品名称：TTX注射液3.1.2 性状：针齐I用途：镇痛、生理脱毒3.1.4 质量标准：本品符合中国药品生物制品检定所及中国一类药物 之规定标准。3.2 生产规模生产规模确定：第一期年产300万支，两年后适情扩产。第四章 工艺技术方案4.1 工艺流程原料工艺：原料整

21、理清洗提取别离精制干燥分装制剂工艺：配液提取过滤配制灭菌灌封检查包装4.2 设备方案： 主要设备选型：略第五章 建厂条件及厂址5.1 规模生产需要的条件5.1.1 供电、供水、供热条件本项目水、电、气均用量很少，系节能型项目。原材料、燃料供给本项目无须燃料。原料可以自给，粗品原料和精品原料可由鱼场采购就地分割、异地别离提纯后进厂。5.1.3 生产自动化水平、厂房生产标准及特殊要求根据生产要求，设备到达一般自动化即可，厂房标准严格按药品生产国际 GMP 百级要求建设装修，全部到达百级净化。视公司发展情况适时扩大规模，新建高标准厂房和针剂车间。5.1.4 原料消耗和贮运产品实体原料十分轻便，主要为

22、产品包装物，需运输车一台， 10 吨以下冷藏车一台。纯品 TTX 晶体原料，需专门保管库采用保险冷柜保存。厂址选择厂址选择无特殊要求，主要考虑交通便捷、政策优惠。第六章 行政法规组织管理6.1 药品生产质量管理标准： 执行国家一类新药标准6.2 环境保护： 无菌、无尘、无污染、空气净化、 GMP 百级净化6.2.1 编制依据： 按国家规定6.2.2 设计及采用的环保标准： 空气百级净化，废料无污染。6.2.3 主要污染源及污染物： 无污染源和污染物。6.2.4 环保措施：控制特殊位置，实现零排放。6.2.5 厂区绿化：建成花园式工厂，绿地、树木覆盖率50%以上。6.2.6 环保专项费用 ：占管

23、理费用10%以上。6.3 消防 ：设备齐全，采用标准化设计。6.4 职业安全卫生： 全员提高素质，专人负责。6.4.1 设计依据：略6.4.2 工程概述：略6.4.3 生产过程中职业危害因素分析：略6.4.4 职业安全卫生设计中采用的主要防范措施：略6.4.5 预期效果及评价：略第七章 工厂组织、劳动定员和人员培训7.1 生产班制及定员： 单班制，总定员 100人。7.2 人员培训： 企业前期投入成本增加，预计风险增大，但人员培训工作将影响企业的未来。人力资源计划应考虑企业可持续发展和创新需要。第八章 项目研究单位概况8.1 项目申报单位： 沈阳日程生物技术，拥有TTX 注射液的全部生 产技术

24、和持续研发能力。8.2 参与本项目研制的有关单位： 中科院大连化学物理研究所、 北京医科大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室 、中国药品生物制品检定所。第九章 开发规划1.1.1 基本目标从积极应对国际市场竞争的战略需要出发，从增强我国自主新药的研发能力出发，充分利用本项目独特的动能优势，确立本公司在镇痛、戒毒等高科技制药领域的国际领先地位，在3-5 年内发展成国际一流的镇痛、戒毒药及其系列产品研制和生产基地。规划步骤积极筹备申报新药批号。由于国内申请新药手续繁杂、费用奇高、 周期长，必须争取政策支持以尽快取得新药批号。在取得新药批号之后，与公安系统，特别是国外的军队、警察系统的医院、戒

25、毒所、戒毒康复中心开展合作，采用中西医组方治疗方案，提供全套戒毒服务。镇痛领域要积极做好广告策划及广告宣传，为产品推广做好准备。9.2.3 尽快建立国际一流的 TTX 研发中心，深入进行TTX 衍生产品研制与开发应用。9.2.4 市场开发方略依公司国际化经营战略， 探寻一套稳定、 可靠、 可控的网络销售体制，通过国际专业营销渠道，渐进式推广，逐步形成国际化销售网络和信息网络。第一步重点开拓国内市场，第二步开拓东南亚市场，第三步扩展到全球市场。9.2.5 生产经营计划力争三年内建成年产200 克 TTX 生产基地， 使核心技术短期内转化成现实生产力，并竭力提前实现。2011 年年底前建设好符合G

26、MP 标准含软件的针剂生产基地，完成第一期设计规模为 500 万支的前期生产准备。9.2.6 资本运作计划原则采取低成本扩张， 使公司的各种资源发挥最正确效能， 包括核心技术、专有技术、提纯工艺和方法等。待首批产品面市并取得收入，适时启动投融资合作谈判，引入战略投资。第十章 投资核算核算依据按照研发战略分两步走的方略，充分参照同类工程技术经济指标与可行性研究进行核算。遵循国际投入生产技术和 EIODSS 企业投入产出决策支持系统优化原则，参照产前、产中、产后以及现行市场价格与调研价格核算。10.2 资金投入核算目标期望值： 注入资金 5000 万元人民币。一期战略目标为年产 500万支 TTX

27、 注射液， 可以为35 50万吸毒患者脱瘾成正常人。10.2.2 系统核算依据： 以投入产出全过程需求资金为依据。A 产前资金投入： 3525 万元，其中： 1 主料购入费：海洋河豚鱼 100 吨，采购价每公斤 40 元，需采购 费 400 万元。 2 河豚毒素提取费：每吨河豚鱼可提取别离河豚毒素，则 100 吨 鱼可提取150200克，取中值150克，即为150X8.5=1275万元。上述原料 150 克可生产 1500 万支成品。 3 新增固定资产：新建符合GMP 百级国际标准的精化车间、工房和环境预算1850万元。B 产中要素配置费用： 2070.8 万元，其中： 1 动力费用：水、电、

28、燃料，按每日 1200元计算，年需1200元/天300天=36万元。 2 设备安装及折旧摊销： 350 万元 /年 3劳动报酬人职工资 ： 高级技术人员 16 人，月均 8000 元，年万元； 管理人员 12人，月均 5000元，年工资总额72万元； 工人 72 名，月均 3000元，万元。 +合计万元。 4 管理费用： 100 万元 /年 5 包装贮运费用： ，年需 800 万元。 6 研发试验费：300 万元 /年 7 生产环节税：有可能减免，暂不计。 产后销售成本核算： 按销售额的 3%计算，约为 1350万元，主要用于销售网络和电子商务、售后服务体系建设，以及促销宣传、广揭发布活动等费用。第十一章效益分析根据小批量生产实际，权衡国内、国际两个市场大环境，出厂价可初定为最低 30元/支，则500万支产出量总销售额为亿元。按成本最低原则核算，投入总成本55 万元，每支成本约为 11.2 元，- 14 -再加上商标、外包装、装潢及其他杂费，最高综合成本为13元/支，年利税到达805元，投入产出比为1:。如果有50%产品打入打入国际市场，假 设按国际市场预测价格20美元/支计算，则总产值折合人民币可达 4 亿元，年利税到达3.3亿元，投入产出比为1:8,投资效益率为1: 6.6。如果按投资5000万元计算，不含新药注册时间，建设期约 18个月。F面将投资预算计划列表如下