小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题

1、小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题北京大学第一医院儿科北京大学第一医院儿科 杨霁云杨霁云n皮质激素用于小儿原发皮质激素用于小儿原发NS已约半世纪，多数敏感已约半世纪，多数敏感n激素抵抗（激素抵抗（SR)提上日程：提上日程： 治疗中之难点治疗中之难点 改善预后的关键：改善预后的关键： 缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者3%，而，而 SR 10年时可达年时可达50%） 84例：例：5年时肾存活年时肾存活76% 10年时年时60% 11.5年时年时50%替代治疗（替代治疗（Niaudet)SR的定义的定义n足量激素一定疗程足量激素一定疗程NS未缓解（一般未缓解（一

2、般48周）周）nISKDC : 60mg/m2/d分次分次4周周 40mg/m2/间断用药间断用药4周周nClark、Barratt : 60mg/m2/d4周周nNiaudet : 每日用药每日用药46周周 甲强冲击三次甲强冲击三次n我国我国 ：1.52.0mg/kg/d 8周周 SR之重要性之重要性nNS持续，病生理改变持久，肾外合并症多持续，病生理改变持久，肾外合并症多n药物应用久，毒副作用增加治疗之困难药物应用久，毒副作用增加治疗之困难n持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展（独立致病因子）：（独立致病因子）： 肾小管上皮细胞重

3、吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶肾小管上皮细胞重吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶 重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟基）、脂（产生化学趋化物质）基）、脂（产生化学趋化物质） 重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，IGF-1 活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子 局部蛋白代谢增高，产氨多局部蛋白代谢增高，产氨多 与与TH蛋白形成管型阻塞小管蛋白形成管型阻塞小管TUBULAR LUMENINTERSTITIUMInterstitialFibro

4、sisGlomerularDamagePLASMAPROTEINSAlbuminTransferrinLipoproteinsComplementTUBULAREPITHELIUMMACROPHAGESFIBROBLASTSCHEMOTTRACTANTSCYTOKINESEXTRACELLULARMATRIXPROTEINSCellActivationLysosomalRupture cytotoxicity蛋白尿引起的肾小管间质损伤引致引致SR的几种情况的几种情况n原发原发NS的病理基础的病理基础 病理病理 病人数病人数 激素效应激素效应(%) MCNS 363 93.1 FGO 8 75.

5、0 FSGS 37 29.7 DMH 9 55.6 增生硬化增生硬化 12 25.0 MPGN 29 6.9 MN 6 0 其它其它 7 43.0 合计合计 471 78.1引致引致SR的几种情况的几种情况n激素治疗不规范激素治疗不规范n合并感染、高凝、肾静脉血栓合并感染、高凝、肾静脉血栓n伴肾小管间质损伤（包括药物损伤）伴肾小管间质损伤（包括药物损伤）n伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平n病理类型转变病理类型转变n家族、遗传性肾脏病，如：家族、遗传性肾脏病，如： 芬兰型先天芬兰型先天NS NPHS1 (19) nephrin 弥漫系膜硬化

6、弥漫系膜硬化 WT1 (11) WilmsTumor Suppressor1 家族性家族性FSGS ACTN4 a-actinin4 家族性家族性NS NPHS2 (1) podocinSR治疗原则治疗原则n去除病因去除病因n肾活检明确病理改变肾活检明确病理改变n激素逐步改为隔日顿服激素逐步改为隔日顿服n加用或换用免疫抑制剂加用或换用免疫抑制剂n对可致缓慢进展的因素进行处理对可致缓慢进展的因素进行处理 （如蛋白尿、高血压、高血脂等）（如蛋白尿、高血压、高血脂等）甲基泼尼松龙冲击（甲基泼尼松龙冲击（PMT)除原适应症外在除原适应症外在SR中用于：中用于：n口服泼尼松口服泼尼松46周后周后PMT,

7、以尽快以尽快NS缓解缓解n作为某些病理类型（作为某些病理类型（FSGS)的序贯治疗的一部分，的序贯治疗的一部分，如：如：Week PMT Prednisone12 30mg/kg 3/wk -310 30mg/kg 1/wk 2mg/kg QOD1118 30mg/kg per 2 wk taper1950 30mg/kg per 4 wk slow taper5182 30mg/kg per 8 wk slow taperPMT同时加用免疫抑制剂之指征同时加用免疫抑制剂之指征 （环磷酰胺（环磷酰胺2.02.5mg/kg或苯丁酸氮芥或苯丁酸氮芥0.180.22mg/kg)n经经PMT 2周周6

8、次尿蛋白无显著改变次尿蛋白无显著改变n经经PMT虽完全或部分效应，但又反复虽完全或部分效应，但又反复n尿蛋白尿蛋白/尿肌酐（尿肌酐（mg/mg) 10周时周时 2 结果：结果：32例随访例随访6年：年： 66%缓解缓解 5% ESRD(对照对照40%） （Pediatr Nephrology 4th 1999)PMT副作用，同一般口服激素者，副作用，同一般口服激素者，此外：此外：n恶心、呕吐、情绪变化恶心、呕吐、情绪变化n血压升高（血压升高（10%20%），心律紊乱），心律紊乱n感染感染n暂时性高凝暂时性高凝n白内障白内障环磷酰胺环磷酰胺n效果报告不一效果报告不一nTarshish: 60例例

9、 Pred 40mg/m2 QOD 28%缓解缓解 Pred 40mg/m2 QOD 加加CTX 2.5mg/kg/d3 mo 25%缓解缓解nPonticell: 62例例 Mendoza 方案方案 28例（例（45%) 缓解缓解 11例（例（11%）部分缓解）部分缓解环磷酰胺环磷酰胺n下列情况效较好：下列情况效较好： 激素部分抵抗者，激素部分抵抗者， 初敏感后转抵抗者，初敏感后转抵抗者， 初检为微小病变者初检为微小病变者环磷酰胺毒副作用环磷酰胺毒副作用n骨髓抑制骨髓抑制n胃肠症状、肝功损伤胃肠症状、肝功损伤n脱发、感染、出血性膀胱炎脱发、感染、出血性膀胱炎n远期：肿瘤、肺纤维化、卵巢纤维化

10、远期：肿瘤、肺纤维化、卵巢纤维化 精子减少或无精（阈值精子减少或无精（阈值250mg/kg )环孢素环孢素An法国小儿肾脏病学会：法国小儿肾脏病学会：65例（例（SRNS)nCsA 150200mg/m2 +Pred 30mg/m21mo Pred 30mg/m2 QOD 5mon完全缓解完全缓解27例（例（42%），部分缓解），部分缓解4例（例（6%）n缓解多发生于缓解多发生于 2 mo内内n复发复发8例，再次用激素有效例，再次用激素有效n无效应者无效应者34例（例（52%），）， 其中其中13例后进入例后进入RF(20%)CsA应用中的问题应用中的问题n停药后复发：适度延长疗程停药后复发：

11、适度延长疗程n肾毒性：肾毒性： 初期：血液动力学改变致可逆性氮质血症初期：血液动力学改变致可逆性氮质血症 长期：间质及小管损伤，不可逆肾功减退（尤在用药前长期：间质及小管损伤，不可逆肾功减退（尤在用药前 已有血肌肝增高、硬化、剂量已有血肌肝增高、硬化、剂量5.5mg/kg/d者）者）nHabib等等 42例重复活检：例重复活检： 18例无变化，例无变化，15例灶性病变，例灶性病变，9例广泛间质纤维化和小管例广泛间质纤维化和小管 萎缩，而同时临床肾功检查尚无变化。萎缩，而同时临床肾功检查尚无变化。（监测：药物血浓度、尿酶、尿生化、必要时肾穿）（监测：药物血浓度、尿酶、尿生化、必要时肾穿）CsA应

12、用中的问题应用中的问题n其它：其它： 血压高、血钾高多见血压高、血钾高多见 龈增生、低镁、肝功损伤、感觉异常、龈增生、低镁、肝功损伤、感觉异常、 震颤等震颤等霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF)(骁悉）骁悉）n水解产物水解产物MPA抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而阻断抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而阻断DNA、RNA合成，抑制细胞生长合成，抑制细胞生长n鸟嘌呤核苷酸合成两途径鸟嘌呤核苷酸合成两途径 1 经典合成途径：从头合成途径（经典合成途径：从头合成途径（de novo pathway) 本药抑制次黄嘌呤脱氢酶（本药抑制次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH) 2 补救途径（补救途径（ Salvage pathway)nT

13、.B细胞高度依赖经典途径细胞高度依赖经典途径n其它细胞则可两个途径合成其它细胞则可两个途径合成n故故MMF选择性影响淋巴细胞且副作用少选择性影响淋巴细胞且副作用少霉酚酸酯霉酚酸酯n器官移植器官移植 自身免疫性疾病，系统性血管炎自身免疫性疾病，系统性血管炎n肾小球疾病肾小球疾病n1520mg/kg.d （最大最大1.01.5g/d ) 36月月n副作用：胃肠反应、胰腺炎、出血性胃肠炎、副作用：胃肠反应、胰腺炎、出血性胃肠炎、 肝酶高、白细胞减少肝酶高、白细胞减少 感染（尤其带状疱疹）感染（尤其带状疱疹） 其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、 手足抽搐、高血钾、

14、血尿酸增高、手足抽搐、高血钾、血尿酸增高、 肺纤维化等肺纤维化等其它免疫抑制剂其它免疫抑制剂n他克莫司（他克莫司（tacrolimus): 肝移植肝移植 25例：完全缓解例：完全缓解10 （40%） 部分缓解部分缓解2 但停药复发（但停药复发（26%） 副作用：胃肠反应、高血压、震颤、副作用：胃肠反应、高血压、震颤、 头痛、知觉异常、血白细胞增多、头痛、知觉异常、血白细胞增多、 高血糖、高血钙、低磷、感染高血糖、高血钙、低磷、感染nFK 506n硫唑嘌呤硫唑嘌呤n长春新碱长春新碱n雷公藤雷公藤血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及抑制剂及AII受体拮抗剂受体拮抗剂n效果：降低血压，

15、影响小球血液动力学，效果：降低血压，影响小球血液动力学， 减轻蛋白尿，减轻蛋白尿， 影响局部细胞增生及基质积聚影响局部细胞增生及基质积聚 改善肾小球滤过膜的孔径选择性改善肾小球滤过膜的孔径选择性n1991 Milliner: SR NS病儿病儿 尿蛋白下降尿蛋白下降50%n2000 Delucchi: 依那普利及泼尼松依那普利及泼尼松QOD, 13例患例患儿水肿消、儿水肿消、80%尿蛋白减少（尿蛋白减少（5.4g/m2/d至至1.1) 球球蛋白下降尤甚蛋白下降尤甚ACEI应用注意事项应用注意事项n肾功能减退时是否应用：平衡利弊肾功能减退时是否应用：平衡利弊n2001 意大利：雷米普利治意大利：雷米普利治61例例（GFR1030）者，仍可使者，仍可使GFR下降减少下降减少 22%，发展至，发展至ESRD危险减少危险减少33% （当当GFR50时能最大保护）时能最大保护）n肾动脉狭窄（双）或孤立肾肾动脉狭窄（双）或孤立肾+肾动脉狭窄，肾动脉狭窄，高血钾不用高血钾不用高血脂的治疗