新动态讲稿：阿卡波糖心血管获益机制探讨--陆菊明教授

1、阿卡波糖心血管获益的机制探讨近年来，多项 2 型糖尿病患者心血管结局研究结果公布。研究结果引起了世界范围的广泛关注ACCORD研究：强化降糖治疗组患者全因死亡率和心血管死亡率升高ACCORD 研究结果显示强化降糖对既往发生研究结果显示强化降糖对既往发生过心过心血管事件或存在多项心血管危险因素的血管事件或存在多项心血管危险因素的 2 型糖尿病型糖尿病患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖组患者组患者全因死亡率和心血管死亡率明显升高全因死亡率和心血管死亡率明显升高N Engl J Med 2008;358:254559Meta分析：二甲双胍的心血管获益

2、具有局限性Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):2218对对 35 项随机对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群项随机对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的比较（的比较（p=0.031），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益（获益（p=0.89）SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀未能降低T2DM患者心血管事件风险N Engl J Med. 2013 Oct 3纳入纳入16492例曾发生心血管事件或

3、有心血管事件危险因素的例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的2型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂治疗，中位随访时间为治疗，中位随访时间为2.1年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件EXAMINE研究：阿格列汀未能降低T2DM患者心血管事件风险N Engl J Med. 2013 Sep 2纳入纳入53805380例糖尿病合并急性心梗例糖尿病合并急性心梗或不稳定性心绞痛患者，在已有降糖和心血管药物治疗基础上，随机给予或不稳定性心绞痛患者，

4、在已有降糖和心血管药物治疗基础上，随机给予阿格列汀（阿格列汀（6.2525 mg/d） 或安慰剂，中位随访或安慰剂，中位随访18个月。个月。当前，多项降糖药物的心血管结局研究均未能获得理想结果。理想的降糖药物，应在降低血糖的同时，亦能够降低患者心血管事件风险2013 ESC/EASD指南：阿卡波糖是可以减少心血管事件风险的降糖药物Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):303587药物药物研究研究罗格列酮、吡格列酮心血管安全性受质疑（N Engl J Med2007;356:2457 2471）（PROactive）二甲双胍显著降低MI和死亡风险（UKPDS）阿卡波糖阿卡波糖

5、显著减少显著减少IGT患者心血管事件及心血管死亡患者心血管事件及心血管死亡（STOP-NIDDM）那格列奈未能减少IGT患者CV风险（N Engl J Med2010;362:1463 1476）SGLT2抑制剂尚缺乏大型研究结果GLP1受体激动剂尚缺乏大型研究结果沙格列汀、阿格列汀无心血管获益（SAVORTIMI 53）（EXAMINE）2013 ESC/EASD指南对降糖药物心血管安全性的说明指南对降糖药物心血管安全性的说明Framingham Offspring 研究：2hPG增加CVD事件风险独立于空腹血糖和糖化血红蛋白0.7410.7450.7410.7400.7490.752 曲线

6、曲线下面积下面积 0.77-1.130.92-1.351.02-1.3095% CI0.9291.1151.151*相对危险度相对危险度 HbA1c (每增加每增加0.71%) 1.07-1.431.17-1.721.10-1.2795% CI1.232*1.42*1.182*相对危险度相对危险度 2hPG (每增加每增加2.1 mmol/l）0.92-1.140.76-0.9981.02-1.1695% CI1.0240.868*1.088*相对危险度相对危险度 FPG (每增加每增加0.7 mmol/l)模型模型6模型模型5模型模型4模型模型3模型模型2模型模型1PPG+HbA1cFG+H

7、bA1cFG+PPG经经CVD 危险因素校正危险因素校正Meigs JB, et al. Diabetes Care 2002;25:18451850.* P.05; * P.01; * P.001阿卡波糖：机制独特， 降低餐后血糖 进餐后血糖变化十二指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖：降低餐后血糖，改善血糖波动#P0.05第一天（无阿卡波糖）第三天（有阿卡波糖）血糖（mg/dL）30025020015010050003691215182124时间（h）#对对10例接受阿格列汀例接受阿格列汀25 mg/日治疗的日治疗的T

8、2DM患者，连续进行患者，连续进行3天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波糖糖300mg/日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善MAGE（mmol/L）24hPGSD（mmol/L）D13.661.53D32.160.9P0.0010.01Endocr J. 2013;60(4):4319.Meta 分析：阿卡波糖全面改善血糖控制，节约胰岛素分泌系列 1, FPG, 1.1系列 1, 类别 2, 2.3系列 1, 类别 3,

9、 0.82.521.510.50FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）餐后1h胰岛素水平（pmol/L）40.80204060纳入了纳入了41项评估项评估糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的30项研究进行了项研究进行了Meta分析分析Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):15463 既往认为：阿卡波糖降低餐后血糖，改善血糖波动，不导致低血糖，从而降低T2DM患者心血管疾病的发病风险 近年来，多项基础/临床研究发现了阿卡波糖对于患者其他心血管危险因素的显著作用阿卡波糖降低心血管疾病风险的可能机

10、制：包括餐后血糖升高在内的心血管危险因素，在使用阿卡波糖治疗后得到全面改善传统心血管疾病危险因素年龄性别遗传因素肥胖肥胖/ /胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血压高脂血症高血糖吸烟/饮酒精神压力肠道激素糖尿病与心血管疾病的共同治疗靶点Current Opinion in Pharmacology 2013, 13:9961001Am J Cardiol. 2011 Aug 2;108(3 Suppl):33B41B.肠道激素对能量代谢的调控：肠道激素对能量代谢的调控：降低食欲，改善血糖，增加能量消耗降低食欲，改善血糖，增加能量消耗肠道激素对心血管系统的作用肠道激素对心血管系统的作用肠道菌群探讨糖尿病与心

11、血管疾病关系的新方向宏基因组关联宏基因组关联分析发现：分析发现：2型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改变。型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改变。同时，某种肠道细菌同时，某种肠道细菌akkermansia muciniphila 被发现可以显著减轻代谢综合征模被发现可以显著减轻代谢综合征模型小鼠的体重，改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，型小鼠的体重，改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，Tilg H, et al. Gut 2014;63:15131521Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):4655阿卡波糖（24周）, HbA1c7%, 0.

12、32阿卡波糖（24周）, 7%HbA1c8%, 0.99阿卡波糖（24周）, HbA1c8%, 2.38阿卡波糖（48周）, HbA1c7%, 0.23阿卡波糖（48周）, 7%HbA1c8%, 1阿卡波糖（48周）, HbA1c8%, 2.25二甲双胍（24周）, HbA1c7%, 0.46二甲双胍（24周）, 7%HbA1c8%, 1.02二甲双胍（24周）, HbA1c8%, 2.28二甲双胍（48周）, HbA1c7%, 0.32二甲双胍（48周）, 7%HbA1c8%, 0.97二甲双胍（48周）, HbA1c8%, 2.232.521.510.50阿卡波糖（24周）阿卡波糖（48周

13、）二甲双胍（24周）二甲双胍（48周）HbA1c7%7%HbA1c8%HbA1c8%与基线相比HbA1c平均改变（%）MARCH研究：中国新诊断T2DM患者，阿卡波糖降糖疗效与二甲双胍相当评价在中国新诊断评价在中国新诊断2 2型糖尿病患者中，阿卡波糖型糖尿病患者中，阿卡波糖100mg 100mg tidtid和二甲双胍和二甲双胍1.5g QD1.5g QD的降糖疗效，的降糖疗效，纳入患者纳入患者788788例，主要观察终点为第例，主要观察终点为第2424和第和第4848周时的周时的HbA1cHbA1c变化变化MARCH 研究：不同基线HbA1c患者阿卡波糖均改善胰岛素抵抗HOMA-IR下降的幅

14、度阿卡波糖24周基线, HbA1c8% , 1.92阿卡波糖48周基线, HbA1c8% , 1.984.003.503.002.502.001.501.000.500.00HbA1c8% 阿卡波糖24周基线阿卡波糖48周基线MARCH研究后续分析结果，未发表.MARCH研究：阿卡波糖100mg tid降低T2DM患者体重，优于二甲双胍1500mg/d与基线相比体重改变（kg）70.10 70.6870.10 70.68P=0.0194P=0.0054阿卡波糖二甲双胍MARCHMARCH研究主要评价阿卡波糖研究主要评价阿卡波糖100mg 100mg tidtid和二甲双胍和二甲双胍1.5g Q

15、D1.5g QD对中国新诊断对中国新诊断2 2型糖尿病患者的降糖疗效，纳入型糖尿病患者的降糖疗效，纳入患者患者788788例，主要观察终点为例，主要观察终点为第第2424和第和第4848周时的周时的HbA1cHbA1c变化变化Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):4655阿卡波糖帮助胰岛素治疗患者体重控制Diabetes, Obesity and Metabolism,9,2007:853858n=163n=163，初始胰岛素治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖，初始胰岛素治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖100mg 100mg tidtid，一

16、组采用相应剂量的，一组采用相应剂量的安安慰剂慰剂治疗治疗2020周，观察两组周，观察两组HbA1cHbA1c及其他代谢指标的改变及其他代谢指标的改变基线, 阿卡波糖组, 85.44基线, 安慰剂组, 84.41治疗后, 阿卡波糖组, 85.19治疗后, 安慰剂组, 95.278808284868890929496阿卡波糖组安慰剂组基线, 阿卡波糖组, 30.36基线, 安慰剂组, 29.89治疗后, 阿卡波糖组, 29.78治疗后, 安慰剂组, 34.9927282930313233343536阿卡波糖组安慰剂组体重（kg）BMI（kg/m2）基线治疗后AGI治疗降低代谢综合征患者的内脏脂肪内

17、脏脂肪内脏脂肪 (cm2)生活方式改变生活方式改变+AGI周周4003001000200500012p0.037012p0.0001生活方式生活方式干预干预生活方式生活方式干预干预-10-20-300内脏脂肪减少的内脏脂肪减少的比例比例(%)AGIAGI:葡萄糖苷酶抑制剂Shimabukuro M et al. Int J Cardiol 2013;167:210813 STOP-NIDDM研究：阿卡波糖显著降低IGT患者高血压发病风险JAMA. 2003 Jul 23;290(4):48694多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入14291429例例

18、IGTIGT患者。比较其患者。比较其使用阿卡波糖干预使用阿卡波糖干预3 3年后，对心血年后，对心血管疾病的影响，共管疾病的影响，共714714例患者例患者接受阿卡波糖治疗，接受阿卡波糖治疗，结果显示结果显示：阿卡波糖能够：阿卡波糖能够显著降低显著降低IGTIGT患者高血压，心患者高血压，心肌梗死和任一心血管事件的发病肌梗死和任一心血管事件的发病风险风险血压平均改变 (mmHg)3.02.52.01.51.00.500.5收缩压舒张压P 0.001 P 0.01 安慰剂阿卡波糖34%高血压发病率P= 0.007 甘油三酯总胆固醇LDL胆固醇与安慰剂组比较P=0.01620.23 mmol/LLD

19、L/HDL 比值0.45 mmol/L0.89 mmol/L0.89 mmol/L与安慰剂组比较P=0.0062HDL胆固醇0.84与安慰剂组比较P=0.0013Essen-IIEssen-II研究：对研究：对9696例非胰岛素依赖性糖尿病患者进行的研究，随机分成例非胰岛素依赖性糖尿病患者进行的研究，随机分成2 2组组，阿卡波糖，阿卡波糖100mg 100mg tidtid和安慰剂组，治疗和安慰剂组，治疗2424周周Am J Med. 1997;103:483490阿卡波糖调节糖尿病患者空腹血脂水平阿卡波糖阻断血小板活化途径研究纳入研究纳入4848例未经治疗的例未经治疗的2 2型糖尿病早期患者

20、，随机分阿卡波糖型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖100mg 100mg tidtid组或安慰剂组治组或安慰剂组治疗疗2020周，测量尿周，测量尿11-11-脱氢血栓素脱氢血栓素B2B2（血小板激活标记物）（血小板激活标记物）与与8-8-异构前列腺素异构前列腺素F2F2（脂质过氧（脂质过氧化化反应标记物）反应标记物）Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837*阿卡波糖治疗前后的差异P0.05 空腹 餐后 血浆GLP-1（pmol/L） 阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后阿卡波糖显著提高中国T2DM患者空腹和餐后GLP-1水平Cardiovasc Diabetol. 2013 May 4;12:73.纳入纳入2424例未接受药物治疗的例未接受药物治疗的T2DMT2DM患者，给予阿卡波糖治疗患者，给予阿卡波糖治疗2424周，周，( (平均日剂量平均日剂量268 mg)268 mg)阿卡波糖治疗前和治疗后血浆GLP-1平均值MARCH研究证实：阿卡波糖显著持续升高GLP-1水平0min 30min 120min 180min 0min 30min 120min 180min p0.01, 与基线比较 平均血浆GLP-1 (pM) GL