范国荣化学药物质量研究及质量标准制订

1、新药的药学评价新药的药学评价化学药物质量研究及质量标准制订化学药物质量研究及质量标准制订第二军医大学药学院第二军医大学药学院 范国荣范国荣药品安全事件药品安全事件 治病的药品变成了治病的药品变成了“毒药毒药” ？来自来自“药害药害”的反思的反思: 下一个下一个“”在哪里？在哪里？ 问题出在哪儿？问题出在哪儿？ 怎么办怎么办 ? ? ? 舆论监督舆论监督 政府监管政府监管 技术监验技术监验_新药的药学评价新药的药学评价 相关技术指导原则相关技术指导原则(ICH)n International Conference on Harmonisation of Technical Requirement

2、s for Registration of Pharmaceuticals for Human usen人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日本三方）日本三方）nInternational Conference on Harmonisation-Quality n质量方面的技术文件，共质量方面的技术文件，共23个，以个，以Q表示表示nQ1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药及制剂稳定性新原料药及制剂稳定性nQ1B Photostability Test

3、ing of New Drug Substances and Products 新原料药及制剂光稳定性新原料药及制剂光稳定性nQ1C Stability Testing For New Dosage Forms: annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products 新剂型新剂型的稳定性试验分析方法验证的稳定性试验分析方法验证nQ1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New

4、 Drug Substances and Products 新原新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法nQ1E Evaluation for Stability Data 稳定性数据评价稳定性数据评价nQ1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 气候带气候带III和和IV注册用稳定性研究注册用稳定性研究nQ2A Text on Validation of Analytical Procedures 分析方法验证的文

5、本分析方法验证的文本nQ2B Validation of Analytical Procedures: Methodology 分析方法的论证：方法学分析方法的论证：方法学nQ3A(R) Impurities in New Drug Substances 新原料药杂质要求新原料药杂质要求nQ3B(R) Impurities in New Drug Products (Revision 2) 新制剂的杂质要求新制剂的杂质要求nQ3C Impurities: Guideline for Residual Solvents 溶剂残留量的指导原则溶剂残留量的指导原则nQ4 Evaluation and

6、 Recommendation ofPharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典相关内容药典相关内容 nQ5A Viral Safety Evaluation Of Biotechnology Products Derived From Cell Lines Of Human Or Animal Origin 病毒安全性评价病毒安全性评价nQ5B Analysis of the Expression Construct in Cells used for Production of r-DNA Derived Protein Product

7、s 遗传稳定性评价遗传稳定性评价nQ5C Quality of Biotechnological Products:Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物制品的稳定性试验生物制品的稳定性试验nQ5D Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 细胞基质的质量要求细胞基质的质量要求nQ5E Comparability of Biotechno

8、logical/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process 生物技术生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性生物制品在生产工艺变更前后的可比性nQ6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Specifications: Test Procedures and Acceptance CriteriaCriteria for New Drug Substances and New Drug Products:for New Drug Subs

9、tances and New Drug Products: Chemical SubstancesChemical Substances 化学产品标准规格化学产品标准规格nQ6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological ProductsCriteria for Biotechnological/Biological Products 生物药品标准规格生物药品标准规格n

10、Q7 Good Manufacturing Practice Guide forGood Manufacturing Practice Guide for Active Active Pharmaceutical IngredientsPharmaceutical Ingredients 药物活性成分的药物活性成分的GMP指南指南nQ8 Pharmaceutical Development 药品研发药品研发nQ9 Quality Risk Management 质量风险管理质量风险管理nQ10 Pharmaceutical Quality System 药品质量体系药品质量体系新药（化学药品）

11、申报资料项目新药（化学药品）申报资料项目n第一部分第一部分 综合资料综合资料n第二部分第二部分 药学资料药学资料n第三部分第三部分 药理毒理资料药理毒理资料n第四部分第四部分 临床资料临床资料第一部分第一部分 综合资料综合资料1. 新药名称（包括通用名、化学名、英文名、新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡新制订的名称，应说明依据），汉语拼音。凡新制订的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关该品选题的目的与依据，国内外有关该品 研究状研究状况或生产、使用情况的综述。况或生产、使用情况的综述。2. 研制单位研究工作的综述研制单位研究工作的综述3. 产品包装、标签设计样稿产品

12、包装、标签设计样稿4. 使用说明书样稿使用说明书样稿第二部分第二部分 药学资料药学资料5. 5. 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料的研究资料及文献资料6. 6. 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料确证化学结构或组分的试验资料及文献资料7. 7. 质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。度检查、溶出度、含量测定等。8. 8. 质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。9

13、. 9. 临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品生产的样品3-53-5批及其检验报告书（申请生产时报送）批及其检验报告书（申请生产时报送）10. 10. 稳定性研究的试验资料及文献资料稳定性研究的试验资料及文献资料11. 11. 产品包装材料及其选择依据产品包装材料及其选择依据第三部分第三部分 药理毒理资料药理毒理资料12. 12. 主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料13. 13. 一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料14. 14. 急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资

14、料及文献资料15. 15. 长期毒性研究的试验资料及文献资料长期毒性研究的试验资料及文献资料16. 16. 局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的 过敏过敏 性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料17. 17. 复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料文献资料的试验资料文献资料18. 18. 致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料19. 19. 生殖毒性资料及文献资料生殖毒性资料及文献资料20. 20. 致癌试验资

15、料及文献资料致癌试验资料及文献资料21. 21. 依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料22. 22. 药代动力学试验资料及文献资料药代动力学试验资料及文献资料第四部分第四部分 临床资料临床资料 23. 23. 供临床医生参阅的药理、毒理研究及供临床医生参阅的药理、毒理研究及 文献的综述文献的综述24. 24. 临床研究计划及研究方案临床研究计划及研究方案25. 25. 临床研究总结资料临床研究总结资料 相关技术指导原则相关技术指导原则(SFDA)化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质

16、量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则 主要内容主要内容化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题质量研究及标准制订中的几个技术问题一、化学药物质量标准建立的规范化过程一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程创新药物

17、质量研究基本步骤创新药物质量研究基本步骤 文献调研文献调研 掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方在国内外药典收载情况和文献中分析方法等料法等料掌握合成工艺过程掌握合成工艺过程获得获得中间体和溶剂中间体和溶剂信息信息 设计设计理化常数、鉴别、理化常数、鉴别、检查检查和含量测定的和含量测定的方法方法各分析各分析方法方法进行进行验证验证质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程l 确定质量研究的内容确定质量研究的内容l 进行方法学研究进行方法学研究l 确定质量标准的项目及限度确定质量标准的项目及限度l 制

18、订及修订质量标准制订及修订质量标准药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容 性状性状l原料药原料药: :外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解 度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等密度、折光率等 l制剂：外形、颜色等制剂：外形、颜色等药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容 检查：检查：l原料药原料药: :一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒

19、度、干燥失重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱干燥失重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、异构体等度、异构体等l制剂：制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂制剂：制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂质、脆碎度、残留溶剂、异常毒性、降压物质、质、脆碎度、残留溶剂、异常毒性、降压物质、pH等等药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容 确定质量研究的内容，应根据：确定质量研究的内容，应根据：l 研制药物的特性研制药物的特性l 制备工艺制备工艺l 药物的稳定性药物的稳定性方法学研究方法学研究包括方法的选择和包括方法的选择和方法的验证方法的验证l 一般原则一般原则l 常规项目试验的方

20、法常规项目试验的方法l 针对所研究药品的试验方法针对所研究药品的试验方法质量标准项目及限度的确定质量标准项目及限度的确定在充分的质量研究基础上确定在充分的质量研究基础上确定质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性对性质量标准中限度的确定通常基于：质量标准中限度的确定通常基于： 安全性、有效性的考虑安全性、有效性的考虑 规模生产及贮藏的实际情况规模生产及贮藏的实际情况 参考国外标准参考国外标准 制订和修订质量标准制订和修订质量标准质量标准的格式和用语质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的起草说明质量标准的阶段性及修订的必要性质量标准的阶段性及

21、修订的必要性药品质量标准制定的原则药品质量标准制定的原则（一）安全有效性（一）安全有效性 安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定主要指药物的疗效确定（二）先进性（二）先进性（三）针对性（三）针对性 充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素个环节的实际因素（四）规范性（四）规范性 “安全有效、技术先进、经济合理、不断完善安全有效、技术先进、经济合理、不断完善” 药品质量标准的内容药品质量标准的内容n名称名称n性状性状n鉴别鉴别n检查检查n含量测定含量测定n贮藏贮藏1. 名称名称n

22、通用名：通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。准中的药品法定名称。n化学名：化学名：根据根据IUPAC命名原则命名原则 （Nomenclature of organic chemistry）n商品名：商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。n专利名：专利名：n别名、曾用名：别名、曾用名：HONH COCH3Cefradine 头孢拉定头孢拉定先锋先锋6号号 先锋霉素先锋霉素 头孢菌素头孢菌素 头头孢雷定孢雷定 头孢瑞丁头孢瑞丁 头孢环己烯头孢环己烯Cefrasol Cefro Ce

23、frum Anspor Cephradine Citicef Dicefalin Diufalin Eskacef Medicef Megacef Sefrie Sefril Velosef2. 性状性状（一）外观与嗅味（一）外观与嗅味（二）理化常数（二）理化常数溶解度溶解度 熔点熔点比旋度比旋度 晶型晶型吸收系数吸收系数 相对密度相对密度馏程馏程 凝点凝点折光率折光率 粘度粘度3. 鉴别鉴别n用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。而不是对未知药物进行定性分析。n可选用的方法可选用的方法 化学法化学法 理化常数测定法理化常数测

24、定法 仪器分析法仪器分析法3. 鉴别鉴别n鉴别法选择的基本原则鉴别法选择的基本原则1 方法具专属性、灵敏性，便于推广方法具专属性、灵敏性，便于推广2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验种方法进行鉴别试验3 尽可能采用药典中收载的方法尽可能采用药典中收载的方法4. 检查检查n检查项目检查项目有效性有效性纯度要求纯度要求 均一性均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、均匀性、溶出度、释放度、装量差异、生物利用度生物利用度安全性安全性 热源检查、毒性试验、刺激性试验、热源检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查过敏试验

25、、升压或降压物质检查4. 检查检查n杂质检查方法的基本要求杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力离能力4. 检查检查n杂质检查及其限度的基本原则杂质检查及其限度的基本原则1、针对性、针对性 一般杂质：尽可能多做几项；一般杂质：尽可能多做几项； 特殊杂质：选择特殊杂质：选择1-2项进行；项进行； 毒性较大的杂质：严格控制毒性较大的杂质：严格控制2合理性合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；

26、但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。检查项目及限度。5. 含量测定含量测定n常用的法定方法常用的法定方法 n容量分析法容量分析法 n重量分析法重量分析法 n分光光度法分光光度法 n色谱法色谱法 n其他其他选择含量测定法的基本原则选择含量测定法的基本原则1原料药原料药 容量、重量、紫外、凯氏定氮等，少用色谱法。容量、重量、紫外、凯氏定氮等，少用色谱法。2制剂制剂色谱（色谱（HPLCGC、TLC）、）、UV，少用容量法。，少用容量法。3酶类、抗生素类等酶类、抗生素类等4计算分光光度法计算分光光度法含量测定中分析方法的认证含量测

27、定中分析方法的认证n主要包括对实验室、仪器等内容有所要主要包括对实验室、仪器等内容有所要求和对分析方法验证的考察两大部分求和对分析方法验证的考察两大部分含量限度的确定含量限度的确定1、根据剂型、根据剂型 2、根据生产水平、根据生产水平 3、根据主药含量的多少、根据主药含量的多少 片剂：片剂：g级级 95-105%； mg级级 93-107%； ug级级 80-120%6. 贮藏贮藏n药品稳定性试验的目的和分类药品稳定性试验的目的和分类稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的湿度、光线的影响下随时间变

28、化的规律，为药品的生生产、包装、贮存、运输条件产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期试验建立药品的有效期 影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验二、化学药物质量控制分析方法验证二、化学药物质量控制分析方法验证 分析方法验证包括：分析方法验证包括：l 专属性专属性(Specificity)l 准确度准确度(Accuracy)l 精密度（重复性、中间精密度、重现性）精密度（重复性、中间精密度、重现性） (Precision, repeatability and intermediate precision)l 检测限检测限(Det

29、ection limit)l 定量限定量限(Quantitation limit)l 线性线性(Linearity)l 范围范围(Range)l 耐用性耐用性(Robustness)l 系统适用性试验系统适用性试验(System suitability test ) 分析方法类型分析方法类型鉴别鉴别杂质检查杂质检查含量分析含量分析项目项目定量定量限度检查限度检查含量、溶出度、释含量、溶出度、释放度等放度等准确度准确度精密度精密度重复性重复性中间精密度中间精密度 a a专属性专属性b b检测限度检测限度 c定量限度定量限度线性线性范围范围表中表中: - 表示通常不需确证的项目表示通常不需确证的项

30、目 +表示通常需确证的项目表示通常需确证的项目 a假如已论证重现性假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度可不需再论证中间精密度 b缺乏专属性的分析方法缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充应由其他分析方法作补充 c 有些情况下需要有些情况下需要 对方法验证的评价对方法验证的评价l 有关方法验证评价的一般考虑有关方法验证评价的一般考虑l 方法验证的整体性和系统性方法验证的整体性和系统性 Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology n专属性专属性n 一般要求采用两种或两种以上的方法达到识一般要求采用两种或两种以上的方法达到识别水

31、平别水平n鉴别鉴别含有被分析物的样品中得到正结果含有被分析物的样品中得到正结果n 不含被分析物的样品中得到负结果不含被分析物的样品中得到负结果n 相似结构物质得不到正反应相似结构物质得不到正反应n色谱方法具有专属性，须提供典型分离图谱色谱方法具有专属性，须提供典型分离图谱专属性专属性n对于可以得到的杂质对于可以得到的杂质n加入纯物质（原料或制剂）中，证明其加入纯物质（原料或制剂）中，证明其可以和主成分可以和主成分分离分离；如果进行杂质检查，需要证明；如果进行杂质检查，需要证明各杂质也可以分各杂质也可以分离离n无法得到的杂质无法得到的杂质n比较两种方法的测定结果比较两种方法的测定结果n进行必要的

32、强力破坏试验，酸碱氧化等，看是否色谱进行必要的强力破坏试验，酸碱氧化等，看是否色谱分离完全分离完全n峰纯度检查峰纯度检查线性与范围线性与范围n最小规定范围最小规定范围n原料药或成品的含量测定：原料药或成品的含量测定：80%120%n含量均匀度检查：含量均匀度检查：70%130%n溶出度试验：应为规定范围的溶出度试验：应为规定范围的20%n杂质检查：应为杂质的报告水平至规定限度的杂质检查：应为杂质的报告水平至规定限度的120%n如果一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使如果一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使用用100%的标准品，线性范围应覆盖杂质的报告水平的标准品，线性范围应覆盖杂质

33、的报告水平至规范中规定的至规范中规定的120%准确性准确性n含量测定含量测定原料药原料药n用该分析方法去测定已知纯度的被分析物（参比物质）用该分析方法去测定已知纯度的被分析物（参比物质）n与另一种成熟的分析方法结果相比较与另一种成熟的分析方法结果相比较n在精密度、线性和专属性建立后，推论而得在精密度、线性和专属性建立后，推论而得n含量测定含量测定制剂制剂n用该分析方法测定按处方量制成的混合物（已加入原用该分析方法测定按处方量制成的混合物（已加入原料药）料药）n加样回收率加样回收率准确性准确性n杂质定量杂质定量n已知杂质采用加样回收率方式已知杂质采用加样回收率方式n未知杂质测定可以比较所建立的方

34、法与其他已未知杂质测定可以比较所建立的方法与其他已知方法测定的结果知方法测定的结果n明确如何测定单个或总杂质量，如采用重量百明确如何测定单个或总杂质量，如采用重量百分比或者面积百分比分比或者面积百分比精密度精密度n重复性：重复性：n线性范围内测定线性范围内测定9次次/用用100%试验浓度测定试验浓度测定6次次n中间精密度：中间精密度：n应根据分析方法预期使用的环境而定，申请者应确定应根据分析方法预期使用的环境而定，申请者应确定随机事件对分析方法精密度的影响，包括：日期、分随机事件对分析方法精密度的影响，包括：日期、分析者、仪器等。没有必要逐个考察每个因素。析者、仪器等。没有必要逐个考察每个因素

35、。n重现性：重现性：n通过试验室之间的试验来评价，需要收载到药典中需通过试验室之间的试验来评价，需要收载到药典中需要考察要考察检测限度检测限度n直观评价直观评价准确测得被分析物最小量准确测得被分析物最小量n根据信噪比根据信噪比适用于出现基线噪音的分析方法适用于出现基线噪音的分析方法3:1n根据响应值的标准差和斜率根据响应值的标准差和斜率n检测限度（检测限度（DL）=3.3/S n：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差应值的大小的标准差nS：校正曲线的斜率：校正曲线的斜率n直观评价或信噪比法需要提供相关色谱图直观评价或信

36、噪比法需要提供相关色谱图定量限度定量限度n直观评价直观评价准确测得被分析物最小量，准确度和精密度准确测得被分析物最小量，准确度和精密度符合要求符合要求n根据信噪比根据信噪比适用于出现基线噪音的分析方法适用于出现基线噪音的分析方法10:1n根据响应值的标准差和斜率根据响应值的标准差和斜率n检测限度（检测限度（DL）=10/S n：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差应值的大小的标准差nS：校正曲线的斜率：校正曲线的斜率n准确度和精密度一定是符合要求的准确度和精密度一定是符合要求的耐用性耐用性n对于敏感的分析条件，在方法中

37、需要预先注明对于敏感的分析条件，在方法中需要预先注明n考察的典型对象考察的典型对象分析用溶液稳定性，提取时分析用溶液稳定性，提取时间间nHPLC；流动相；流动相pH，组成的变化；不同柱子（批，组成的变化；不同柱子（批号号/品牌）；温度，流速品牌）；温度，流速nGC不同柱子（批号不同柱子（批号/品牌）；温度，流速品牌）；温度，流速三、质量研究及标准制订中的几个技三、质量研究及标准制订中的几个技术问题术问题质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品关于晶型问题关于晶型问题手性药物的质量研究手性药物的质量研究有关物质的检查有关物质的检查残留溶剂的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题

38、溶出度研究的主要内容和要注意的问题质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用样品质量研究用样品l采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定艺和质量应稳定l测定理化常数的样品：精制品测定理化常数的样品：精制品质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用对照品质量研究用对照品l所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品l新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说

39、明其来源、理化常数、纯度、含量量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据及其测定方法和数据关于晶型问题关于晶型问题晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化种理化性质的变化, ,主要对熔点、溶解度及溶出速率、主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化关于晶型问题关于晶型问题原料药晶型研究原料药晶型研究l全新药物全新药物l仿制已上市的

40、药品仿制已上市的药品制剂晶型研究制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性关于晶型问题关于晶型问题晶型检查晶型检查l目的目的: :控制有效晶型的含量、减少低效无效晶控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性确保药品使用的安全性和有效性l方法方法: :熔点、熔点、IRIR、DSCDSC、粉末、粉末X-X-射线衍射法、偏射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等振光显微镜、电镜等手性药物的质量研究手性药物的质量研究对映异构体的构型与药理作用的关系：对映

41、异构体的构型与药理作用的关系：l药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生l两个对映体具有完全相反的药理作用两个对映体具有完全相反的药理作用l一个对映体有严重的毒副作用一个对映体有严重的毒副作用l一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无用的立体选择性很低或无l两个对映体的药理作用不同两个对映体的药理作用不同手性药物的质量研究手性药物的质量研究原料药质量研究：原料药质量研究：l应制订合理的比旋度范围应制订合理的比旋度范围l如含量测定采用非立体专属性方法，应在如含量测定采用非

42、立体专属性方法，应在“有关物质有关物质”项中增加对映异构体检查项中增加对映异构体检查l对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制对映异构体进行控制手性药物的质量研究手性药物的质量研究制剂质量研究：制剂质量研究：l如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异

43、构体的检查项制剂的标准中需制订对映异构体的检查项l如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别应订入立体专属性的鉴别项以进行区别l如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项

44、也不必订入立体专属性的鉴别项有关物质的检查有关物质的检查 分析方法分析方法l 分离技术与检测手段的结合分离技术与检测手段的结合:HPLC:HPLC、GCGC、TLCTLCl 注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证l 有关物质的定量方式有关物质的定量方式l 分析方法的验证：专属性、灵敏度分析方法的验证：专属性、灵敏度有关物质的检查有关物质的检查 分析方法（专属性研究）分析方法（专属性研究）l 设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量， 证明能达分离证明能达分离l 不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品

45、（未不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离精制或粗品）进行试验，证明能达分离l 原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离有关物质的检查有关物质的检查 分析方法（专属性研究中存在问题）分析方法（专属性研究中存在问题）l 破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控

46、制在坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%80%-90%范围（归范围（归一化法）一化法）l遗漏了药物敏感条件下的破坏试验遗漏了药物敏感条件下的破坏试验l缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰有关物质的检查有关物质的检查 杂质限度的制订杂质限度的制订l 一般原则一般原则l 创新药物创新药物l 仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品l 临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究原料药的杂质限度原料药的杂质限度 最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g2g0.05%0.05%

47、0.10%0.10%或或1.0mg1.0mg( (取最小值取最小值) )0.15%0.15%或或1.0mg1.0mg( (取最小值取最小值) )2g2g0.03%0.03%0.05%0.05%0.05%0.05%制剂的杂质限度制剂的杂质限度 报告限度报告限度最大日剂量最大日剂量 1g1g 1g1g限度限度 0.1%0.1% 0.05%0.05%鉴定限度鉴定限度最大日剂量最大日剂量1mg10mg10mg2g2g2g2g限度限度1.0%1.0%或或5g5g( (取最小值取最小值) )0.5%0.5%或或20g20g( (取最小值取最小值) )0.2%0.2%或或2mg2mg( (取最小值取最小值)

48、 )0.10%0.10%质控限度质控限度最大日剂量最大日剂量10mg100mg100mg2g2g2g2g限度限度1.0%1.0%或或50g50g( (取最小值取最小值) )0.5%0.5%或或200g200g( (取最小值取最小值) )0.2%0.2%或或3mg3mg( (取最小值取最小值) )0.15%0.15%杂质含量是否大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决决策策树树否否

49、否否否否是是是是是是有无那格列奈那格列奈 (Nateglinide) 质量研究质量研究示例一示例一治疗治疗型糖尿病药型糖尿病药口服速效型餐后降血糖药口服速效型餐后降血糖药主要主要是：是：作用机制新颍，起效快，给药灵活、安全性好等作用机制新颍，起效快，给药灵活、安全性好等有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物药物 那格列奈工艺过程那格列奈工艺过程PCl5D-phenylalanineH3CH3CCOOHH3CH3CCOClH3CH3CCCH2HCOOHNHO精制那格列奈精品新型结构：苯丙氨酸衍生物新型结构：苯丙氨酸衍生物N-(反式反式-4-异丙基

50、环已基异丙基环已基-1-甲酰基甲酰基)-D-苯丙氨酸苯丙氨酸 微量杂质检查微量杂质检查纯度试验纯度试验HPLC手性分离手性分离B晶型的检查晶型的检查 晶型检查晶型检查异构体检查异构体检查有关物质检查有关物质检查供试品中供试品中B晶型的检查晶型的检查C红外光谱法红外光谱法C热分析法热分析法CX射线粉末衍射法射线粉末衍射法示例二示例二n头孢克肟中有关物质检查头孢克肟中有关物质检查n取含量测定项下的样品溶液取含量测定项下的样品溶液1ml，用，用pH7.0的磷酸的磷酸缓冲液稀释定容至缓冲液稀释定容至100ml，制成浓度为样品溶液的，制成浓度为样品溶液的1/100的对照溶液的对照溶液n取对照溶液取对照溶

51、液20l注入液相色谱进行预试，调节灵敏度，注入液相色谱进行预试，调节灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的使主成分峰的峰高约为满量程的2025，与含量测，与含量测定项下的供试品溶液比较，供试品溶液的色谱图中如定项下的供试品溶液比较，供试品溶液的色谱图中如果有杂质峰（溶剂峰除外），杂质峰面积的综合不得果有杂质峰（溶剂峰除外），杂质峰面积的综合不得大于对照溶液主峰面积的大于对照溶液主峰面积的3倍（倍（3）n采用自身对照方法采用自身对照方法n计算：计算：n有关物质（有关物质（3） 3A-A主峰主峰A主峰主峰3主峰主峰AAA主峰主峰n计算：计算：n有关物质（有关物质（3） 3 （121.588-119.

52、6601）/（1.30313）3 1.48A-A主峰主峰A主峰主峰3残留溶剂的检查残留溶剂的检查 残留溶剂研究的基本原则残留溶剂研究的基本原则l 确定残留溶剂的研究对象确定残留溶剂的研究对象l 残留溶剂分类及研究原则残留溶剂分类及研究原则 研究结果的分析及质量标准的制定研究结果的分析及质量标准的制定l 残留溶剂表示方法残留溶剂表示方法 A.A.允许日接触量允许日接触量 PDEPDE B. B.浓度限度浓度限度(%)=(%)=l 质量标准制定的一般原则及阶段性要求质量标准制定的一般原则及阶段性要求%100)/(1000)/(天剂量天gmgPDE药物中常见残留溶剂及其限度药物中常见残留溶剂及其限度

53、第一类溶剂第一类溶剂溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值(mg/(mg/天天) )限度限度(%)(%)苯苯0.020.020.00020.0002四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.00041,2-1,2-二氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.00051,1-1,1-二氯乙烷二氯乙烷0.080.080.00080.00081,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15第二类溶剂第二类溶剂溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值(mg/(mg/天天) )限度限度(%)(%)乙腈乙腈4.14.10.0410.041氯苯氯苯3.63.60.0360.036三氯甲烷

54、三氯甲烷0.60.60.0060.006环己烷环己烷38.838.80.3880.3881,2-1,2-二氯乙烯二氯乙烯18.718.70.1870.187二氯甲烷二氯甲烷6.06.00.060.06第二类溶剂第二类溶剂溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值(mg/(mg/天天) )限度限度(%)(%)乙二醇乙二醇6.26.20.0620.062甲酰胺甲酰胺2.22.20.0220.022正已烷正已烷2.92.90.0290.029甲醇甲醇30.030.00.30.3甲基环已烷甲基环已烷11.811.80.1180.118第二类溶剂第二类溶剂溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值(mg/(mg/天天) )

55、限度限度(%)(%)N-N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮5.35.30.0530.053吡啶吡啶2.02.00.020.02甲苯甲苯8.98.90.0890.089N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.88.80.0880.0881,4-1,4-二氧六环二氧六环3.83.80.0380.038第三类溶剂第三类溶剂溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值(mg/(mg/天天) )限度限度(%)(%)乙酸乙酸50.050.00.50.5丙酮丙酮50.050.00.50.5正丁醇正丁醇50.050.00.50.5二甲亚砜二甲亚砜50.050.00.50.5乙醇乙醇50.050.00.50.5第三类溶剂

56、第三类溶剂溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值(mg/(mg/天天) )限度限度(%)(%)乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5乙醚乙醚50.050.00.50.5正丙醇正丙醇50.050.00.50.5异丙醇异丙醇50.050.00.50.5异丁醇异丁醇50.050.00.50.5尚无足够毒性资料的溶剂尚无足够毒性资料的溶剂 1,1-1,1-二乙氧基丙烷二乙氧基丙烷 1,1-1,1-二甲氧基甲烷二甲氧基甲烷 2,2-2,2-二甲氧基丙烷二甲氧基丙烷 异辛烷异辛烷 异丙醚异丙醚 甲基异丙基酮甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃甲基四氢呋喃 石油醚石油醚 三氯乙酸三氯乙酸 三氟乙酸三氟乙酸示例三示例三

57、n大孔树脂有机溶剂残留大孔树脂有机溶剂残留n大孔树脂是一种不溶于酸、碱及各种有机溶剂的有机高分子聚大孔树脂是一种不溶于酸、碱及各种有机溶剂的有机高分子聚合物合物,应用大孔树脂进行分离的技术是应用大孔树脂进行分离的技术是20 世纪世纪60 年代末发展起来年代末发展起来的继离子交换树脂后的分离新技术之一的继离子交换树脂后的分离新技术之一n物理化学稳定性高物理化学稳定性高n比表面积大比表面积大n吸附容量大吸附容量大n选择性好选择性好n吸附速度快吸附速度快n解吸条件温和解吸条件温和n再生处理方便再生处理方便n使用周期长使用周期长n宜于构成闭路循环宜于构成闭路循环n节省费用节省费用溶剂残留的引入溶剂残留

58、的引入n大孔吸附树脂主要以苯乙烯、大孔吸附树脂主要以苯乙烯、- 甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈等为原料加入一定量致孔剂二乙烯苯聚合而成丙腈等为原料加入一定量致孔剂二乙烯苯聚合而成,多为球状多为球状颗粒颗粒,直径一般在直径一般在0. 31. 25 mm 之间之间,通常分为非极性、弱极通常分为非极性、弱极性和中极性。性和中极性。n主要存在主要存在正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯二乙烯苯（对于树脂的检测）（对于树脂的检测）n洗脱过程采用不同比例的乙醇，因此也存在洗脱过程采用不同比例的乙醇，因此也存在乙醇

59、乙醇的残留（主要的残留（主要存在于产品中）存在于产品中）乳癖消原料药（提取物）中乳癖消原料药（提取物）中有机溶剂残留的测定有机溶剂残留的测定n乳癖消原料药的制备乳癖消原料药的制备n取昆布、漏芦等取昆布、漏芦等14味药材按处方比例称取后加水煎煮两味药材按处方比例称取后加水煎煮两次，合并两次提取液滤过，滤液减压回收浓缩，上样次，合并两次提取液滤过，滤液减压回收浓缩，上样D-101大孔树脂，静止吸附，采用梯度洗脱：水大孔树脂，静止吸附，采用梯度洗脱：水20乙乙醇醇75乙醇。收集醇洗部分，减压回收乙醇后喷雾干乙醇。收集醇洗部分，减压回收乙醇后喷雾干燥，成细粉。燥，成细粉。n可能残留的溶剂可能残留的溶剂

60、乙醇乙醇第三类溶剂，限度第三类溶剂，限度0.5实验部分实验部分n色谱条件色谱条件n仪器：岛津仪器：岛津GC-14B气相色谱仪气相色谱仪n色谱条件：色谱条件：nSIMPLICITY-5 30m0.32mm0.25 m毛细毛细管柱管柱nFID检测检测n分流比分流比30:1，进样量，进样量1 l。n进样分析开始毛细管进样分析开始毛细管60恒温恒温6min，而后程序，而后程序升温升温40 C /min至至200 C，并维持，并维持1min。实验部分实验部分n系统适用性试验：系统适用性试验：n理论塔板数以乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲理论塔板数以乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯色谱峰计