圆二色谱测定在立体化学研究中的应用

1、1圆二色谱测定圆二色谱测定在立体化学研究中的应用在立体化学研究中的应用2应用圆二色谱研究化合物的立体化学的原应用圆二色谱研究化合物的立体化学的原则与思路则与思路圆二色谱测定中的激发态手征性方法的应圆二色谱测定中的激发态手征性方法的应用用近年来圆二色谱测定方法研究进展近年来圆二色谱测定方法研究进展 主要内容主要内容31 在结构确定的情况下在结构确定的情况下, 可以依据圆二色谱可以依据圆二色谱图谱，完成化合物绝对或相对构型以及优图谱，完成化合物绝对或相对构型以及优势构象的研究。势构象的研究。2在欲研究的手性中心附近具有生色团的化在欲研究的手性中心附近具有生色团的化合物，可以依据圆二色谱中产生的合物

2、，可以依据圆二色谱中产生的Cotton效应和各类化合物的经验规则，完成有关效应和各类化合物的经验规则，完成有关构型和构象的研究。构型和构象的研究。43 在欲研究的手性中心附近不具有生色团的化合在欲研究的手性中心附近不具有生色团的化合物，可以通过与具有已知构型的同系物进行物，可以通过与具有已知构型的同系物进行CD谱比较；也可将这些化合物制备成在手性中心谱比较；也可将这些化合物制备成在手性中心附近含有生色团的衍生物，再分析它们的旋光附近含有生色团的衍生物，再分析它们的旋光谱或圆二色谱。谱或圆二色谱。5手性分子中原子的特殊位置（邻近生色团的手性分子中原子的特殊位置（邻近生色团的位，环状结构中为位，环

3、状结构中为键或键或键）键）的测定的测定 (参看参看立体化学立体化学P.244 例例2)相对构型的研究（在分子结构确定、构象稳定相对构型的研究（在分子结构确定、构象稳定的情况下，经过与已知构型的同类结构化合物的情况下，经过与已知构型的同类结构化合物的的CD谱比较产生）谱比较产生）6分子构象的研究（在分子结构确定、构型也确定的分子构象的研究（在分子结构确定、构型也确定的情况下，研究在不同溶剂条件下、不同的温度下、情况下，研究在不同溶剂条件下、不同的温度下、不同的浓度下相对稳定的构象）不同的浓度下相对稳定的构象）绝对构型的研究（在分子结构确定、构象稳定的情绝对构型的研究（在分子结构确定、构象稳定的情

4、况下，依靠某些规则或方法推断出的构型可以确定况下，依靠某些规则或方法推断出的构型可以确定为绝对构型）为绝对构型） (参看参看立体化学立体化学P.246 例例4、例、例5、例、例6)7 处于羰基处于羰基位位平展键平展键 (键键) 的卤代原子影响的卤代原子影响Cotton效应红移仅约效应红移仅约53nm，处于羰基，处于羰基位位直立键直立键 (键键) 的溴、氯、碘代原子可使的溴、氯、碘代原子可使Cotton效应红移效应红移205nm，处于羰基，处于羰基位位直立键的氟代原子可以影直立键的氟代原子可以影响响Cotton效应的符号。效应的符号。 处于羰基处于羰基位位直立键的烷基比处于羰基直立键的烷基比处于

5、羰基位位平展键的平展键的烷基使烷基使Cotton效应振幅加大，如甲基，叔丁基等。效应振幅加大，如甲基，叔丁基等。 (参看参看立体化学立体化学P.244 例例2)8910激发态手征性方法使用的各种生色团激发态手征性方法使用的各种生色团m: mono, d: di, t: tri 生色团引入后的吸收生色团引入后的吸收值值11有机化合物的有机化合物的Cotton effect 可根据分子对称因素、生色可根据分子对称因素、生色团的性质和它们的电子跃迁情况分为团的性质和它们的电子跃迁情况分为3种类型种类型 ： 由带有不对称环境影响的对称生色团产生，如酮基类、由带有不对称环境影响的对称生色团产生，如酮基类

6、、, ,-不饱和酮类、双键类、苯甲酸酯类、芳香化合物不饱和酮类、双键类、苯甲酸酯类、芳香化合物等；等； 由内在不对称的生色团产生，如共轭的二烯类、由内在不对称的生色团产生，如共轭的二烯类、,- -不饱和酮类、六螺旋烃等；不饱和酮类、六螺旋烃等； 由两个或更多个生色团的偶极偶极相互作用产生，由两个或更多个生色团的偶极偶极相互作用产生， 这些电子跃迁的轨道相互间不叠盖，这些电子跃迁的轨道相互间不叠盖， 如如1,1-bianthryl, 某些生物碱化合物，某些生物碱化合物， 生物聚合体等。生物聚合体等。12典型的激发态偶合典型的激发态偶合CD谱谱13该分子该分子10 和和11位上带有双羟位上带有双羟

7、基，可以转化成二苯甲酸酯，基，可以转化成二苯甲酸酯，应用激发态手征性方法结合应用激发态手征性方法结合NMR和化学相关法的数据来和化学相关法的数据来确定。确定。制备成二乙酸酯，测定的制备成二乙酸酯，测定的CD谱主要来自分子中原有的两谱主要来自分子中原有的两个个，不饱和内酯生色团的不饱和内酯生色团的的吸收。的吸收。此实例体现了此实例体现了CD图谱的可加图谱的可加合性。合性。J.C.S.Perkin Trans.1,1973,148714Cotton effect 339 ( +39.0), 301 (-49.2), J.A.C.S.,1979,101,340215化合物化合物IV 的的CD： 24

8、276.6, 228=- 46.2 。化合物化合物III （醇羟基化合物）（醇羟基化合物）2306.0。 正的手征性表明，无论环己烷环的构象如何，化合物正的手征性表明，无论环己烷环的构象如何，化合物IV 的的苄位羟基均采取苄位羟基均采取构型。由此确定化合物构型。由此确定化合物I (Cervicarcin) I (Cervicarcin) 的立体结构如图示的立体结构如图示(I)(I)表示。表示。链丝菌产生的抗癌药链丝菌产生的抗癌药 CervicarcinJ.C.S.C.C.,1970,169316将将illudin S （I） 经过三步反应转化成酚经过三步反应转化成酚的衍生物（的衍生物（III）

9、，然后引入两个对氯苯），然后引入两个对氯苯甲酸生色团（甲酸生色团（IV），），CD显示了负的手征显示了负的手征性，从而确定了性，从而确定了C的绝对构型。的绝对构型。J.C.S.C.C.,1970,31017近年来有关近年来有关CD研究的进展主要集中在以下研究的进展主要集中在以下3个方面：个方面： 为了避免与原分子中已存在的生色团在图谱中相互影响，为了避免与原分子中已存在的生色团在图谱中相互影响，引入具有较大红移作用的生色团；引入具有较大红移作用的生色团； 引入具有强吸收作用的生色团，期望在生色团间相距较引入具有强吸收作用的生色团，期望在生色团间相距较大距离时，能够产生较强的相互作用（如卟啉类基

10、团，大距离时，能够产生较强的相互作用（如卟啉类基团，35000，400nm, 相距相距50也可以产生作用）；也可以产生作用）；1 引入荧光生色基团，可以利用敏感度的提高降低操作到引入荧光生色基团，可以利用敏感度的提高降低操作到nanogram水平。水平。圆二色谱测定方法研究进展（圆二色谱测定方法研究进展（1 1）181. 引入具有较大红移作用的生色团引入具有较大红移作用的生色团 (1) 双比咯酮酸生色团的应用双比咯酮酸生色团的应用 (2) 以希夫碱和质子化希夫碱为生色团的应用以希夫碱和质子化希夫碱为生色团的应用 (3) 芳香化多烯生色团的应用芳香化多烯生色团的应用2. 引入具有强吸收作用的生色

11、团引入具有强吸收作用的生色团 (1) 强吸收的卟啉类生色团的应用强吸收的卟啉类生色团的应用 (2) 双锌卟啉钳分子生色团的应用双锌卟啉钳分子生色团的应用 193. 其他方法其他方法: (1) 用于非环状用于非环状1,2-diols分子的分子的Mo2(OAc)4试剂试剂 (2) 应用于非环状应用于非环状1,3-polyols体系的方法体系的方法 (3) 形成季氨盐生色团的方法形成季氨盐生色团的方法 (4) 用于用于-和和-羟基酸的生色团组合使用的方法羟基酸的生色团组合使用的方法 (5) LC-CD技术技术20max（CH2CL2）380nm，51500，404nm， 32800 与（与（1R，2

12、R）环己二醇形成的双酯有强烈的激子偶合，在）环己二醇形成的双酯有强烈的激子偶合，在408nm（-122.5)和和360nm(+95)形成手征性。但是形成手征性。但是生色团电子跃迁偶极距的方向随溶剂不同而变化，如在生色团电子跃迁偶极距的方向随溶剂不同而变化，如在DMSO中，中，裂分的裂分的CD曲线符号与在曲线符号与在CH2CL2中相反。中相反。21in (CH3)2SOin CH2CL222 与使用化合物与使用化合物1生成的单希夫碱生成的单希夫碱（nm 515nm)相比，双希夫碱的生成，相比，双希夫碱的生成，可使两个侧链的激子相互作用，成为可使两个侧链的激子相互作用，成为两个最大吸收分得很开的吸

13、收带两个最大吸收分得很开的吸收带（550nm, 182000, 和和480nm, 191000), 其其CD表现强度很大的表现强度很大的Cotton效应（效应（546nm,- 232; 472nm, + 231)。 手性氨基分子用含有醛基的生色团醛酰化后，手性氨基分子用含有醛基的生色团醛酰化后，产生中性希夫碱（产生中性希夫碱（IIIn），中性希夫碱用三氟），中性希夫碱用三氟乙酸处理得到质子化希夫碱乙酸处理得到质子化希夫碱(IIIp)，其紫外吸，其紫外吸收增加收增加23倍，波长红移倍，波长红移100nm。可见质子。可见质子化后灵敏度更高，使用范围更广。化后灵敏度更高，使用范围更广。2324 该方

14、法主要优点：最大吸收和该方法主要优点：最大吸收和CD 曲线处于可见光区，能与多数生色团曲线处于可见光区，能与多数生色团很好地分开，很好地分开，和和值大，在样品很少或生色团相距较远（值大，在样品很少或生色团相距较远（2030nm)时仍时仍有作用。胺基可在羟基存在情况下直接酰化，不必预先保护羟基，反应条件有作用。胺基可在羟基存在情况下直接酰化，不必预先保护羟基，反应条件温和，产率高。生色团与分子中温和，产率高。生色团与分子中O-酰化生色团有强烈的激子偶合，可用于诊酰化生色团有强烈的激子偶合，可用于诊断分子中胺基和羟基的取代方式。胺类化合物可以回收。有些生色团由于优断分子中胺基和羟基的取代方式。胺类

15、化合物可以回收。有些生色团由于优势构象的电子跃迁偶极矩方向不与势构象的电子跃迁偶极矩方向不与C-N 键平行，导致键平行，导致CD曲线符号与预期相反。曲线符号与预期相反。25 芳香化多烯生色团（芳香化多烯生色团（max 360- 410nm,31000-58000)可用可用于含羟基分子的微量酰化，其双酰化衍生物的于含羟基分子的微量酰化，其双酰化衍生物的CD曲线强度大，生曲线强度大，生色团中每增加一个共轭双键，引起色团中每增加一个共轭双键，引起2030nm的红移。久洛尼定生的红移。久洛尼定生色团（色团（VII,VIII)由于氮原子与芳环更多地在同一平面，增加了杂化，由于氮原子与芳环更多地在同一平面

16、，增加了杂化，紫外最大吸收波长红移程度更大。紫外最大吸收波长红移程度更大。2627使用生色团使用生色团VII， 比生色团比生色团I 和和VI有更多的红移效果，可有更多的红移效果，可以与分子内原有生色团的以与分子内原有生色团的吸吸收收很好地分开。从负的手征很好地分开。从负的手征性谱线可以确定性谱线可以确定C-9 和和C-10均为均为R构型。与以前将构型。与以前将9,10二二羟基转化为苯甲酸酯的羟基转化为苯甲酸酯的CD曲曲线结果及线结果及X-衍射结果一致。衍射结果一致。但现在的谱线更为简明。但现在的谱线更为简明。287a 生色团生色团7b 生色团生色团7c 生色团生色团J.A.C.S.,1993,

17、115,719229J.A.C.S.,1993,115,719230 如果手性化合物中含的取代羟基或胺基不为邻位、或如果手性化合物中含的取代羟基或胺基不为邻位、或1，3取代、取代、1，4取代，而是相距更远，则需要引入具有吸收更强的取代，而是相距更远，则需要引入具有吸收更强的生色团。新近开发的一种生色团，生色团。新近开发的一种生色团，5取代取代10，15，20三三苯基卟啉（苯基卟啉（414nm,35000)，可对手性中心相隔较远（，可对手性中心相隔较远（3550nm）的天然产物提供强烈的激发态偶合。优良的灵敏度）的天然产物提供强烈的激发态偶合。优良的灵敏度可使样品量降至可使样品量降至0.1-1n

18、mol范围。容易经酰化羟基或氨基引入范围。容易经酰化羟基或氨基引入该分子。该分子。J.A.C.S.,1995,117,702131 由于双对二甲氨基苯甲酸酯和双卟啉酯的激子偶合由于双对二甲氨基苯甲酸酯和双卟啉酯的激子偶合CDCD符号相同，表明该分子中电子跃迁偶极矩方向为符号相同，表明该分子中电子跃迁偶极矩方向为C-C-O/C-NO/C-N键或键或 C-5/C-15, C-5/C-15, 因此因此CDCD曲线可以正确表达相应手曲线可以正确表达相应手性中心性中心C-OC-O的手性。的手性。 32 提高生色团的吸收是改善方法首先要考虑的提高生色团的吸收是改善方法首先要考虑的, 因为因为只有这样只有这

19、样, 才能在相距较远距离的情况下提高生色团才能在相距较远距离的情况下提高生色团之间的激发态偶合作用的敏感性，受体、蛋白、核酸之间的激发态偶合作用的敏感性，受体、蛋白、核酸等大分子在应用这样的生色团时，才能在等大分子在应用这样的生色团时，才能在CD谱中与原谱中与原分子的分子的CD谱线不相遮盖。到谱线不相遮盖。到1998年为止，还没有找到年为止，还没有找到这样的生色团。这样的生色团。吸收强的卟啉类生色团吸收强的卟啉类生色团(3)33 分子内卟啉分子内卟啉,-stacking, 阻止了分子的柔韧性阻止了分子的柔韧性 , 使使得非环状分子成为刚性，其优势构象可形成激发态裂分得非环状分子成为刚性，其优势

20、构象可形成激发态裂分CD谱。这一方法可应用于谱。这一方法可应用于1,3- 至至1,15-C/C 距离的分子，而不距离的分子，而不是是1,2-C/C分子。分子。34用于含手性中心用于含手性中心 *CXYSL的的分子，分子，X is OH or NH2，Y is an acyclic chain with terminal OH or NH2，S（small） L（large）。）。 35激发态偶合激发态偶合CD方法需要在同一个分子中具有方法需要在同一个分子中具有2个或多个相个或多个相互作用的生色团，这一方法不能直接用在互作用的生色团，这一方法不能直接用在仅含有一个可引仅含有一个可引入衍生基团的分

21、子上，入衍生基团的分子上，最近研究报道了一个非手性双锌卟最近研究报道了一个非手性双锌卟啉钳分子，以它为宿主分子，通过一个手性二胺分子作为啉钳分子，以它为宿主分子，通过一个手性二胺分子作为宿客分子，形成的复合物的宿客分子，形成的复合物的CD谱，可以确定绝对构型。谱，可以确定绝对构型。这这一新方法已扩展用到两类重要手性化合物，即单羟基不对一新方法已扩展用到两类重要手性化合物，即单羟基不对称化合物和单氨基不对称化合物，称化合物和单氨基不对称化合物，它们可以带有各种侧链，它们可以带有各种侧链，如：脂肪烃链，芳烃链，酯链，酰胺链以及羟基主体，并如：脂肪烃链，芳烃链，酯链，酰胺链以及羟基主体，并且可以在几

22、个且可以在几个mg 的水平上完成研究。的水平上完成研究。36Zinc porphyrin tweezer 1Carrier 2Carrier 3P1364B2124P1364 Pentamethylene Bis4-(10,15,20-triphenylporphin-5-yl)benzoatedizinc(II) B2124 4-(tert-Butoxycarbonylamino)methylpyridine-2-carboxylic AcidTCI 梯希爱化成工业梯希爱化成工业(上海上海)有限公司有限公司37Carrier 2Porphyrin tweezer 1383940 1 正的正的

23、CD偶合谱指明了在含有单羟基（或单胺偶合谱指明了在含有单羟基（或单胺基）的不对称原子的基）的不对称原子的Newman 投影中，大、中、投影中，大、中、小基团为顺时针排列，羟基（或氨基）放后面。小基团为顺时针排列，羟基（或氨基）放后面。负的负的CD谱则相反。谱则相反。 2 大、中、小基团的指定常需要根据该基团的大、中、小基团的指定常需要根据该基团的构象能量构象能量(A值），同时在某些情况下，电子因素值），同时在某些情况下，电子因素 和氢键也必须考虑在内。和氢键也必须考虑在内。41J.AM.CHEM.SOC.2002,124,10320-1033542 该方法可应用于不对称合成中形成的该方法可应用

24、于不对称合成中形成的cis-1,2-Diols，没有发，没有发现诱导的现诱导的CD谱的正负信息与螺旋规则预示的构型有例外。该方谱的正负信息与螺旋规则预示的构型有例外。该方法的特点是可以应用于低化学纯度和光学纯度的样品，因此可以法的特点是可以应用于低化学纯度和光学纯度的样品，因此可以作为一个估计作为一个估计ee%的手段。的手段。43可以应用的分子结构：可以应用的分子结构：44 激发态手征性方法一直主要应用到环状化合物中激发态手征性方法一直主要应用到环状化合物中, 很少应用在非环体系，其原因是它们的构象比环很少应用在非环体系，其原因是它们的构象比环状化合物复杂。但是非环状状化合物复杂。但是非环状1

25、,3-polyols体系广体系广泛存在于天然产物结构中，尤其是泛存在于天然产物结构中，尤其是1,2,4-triols存在于多种多烯大环内酯抗菌素分子中。尽管现存在于多种多烯大环内酯抗菌素分子中。尽管现已知已知200多种这样的化合物，但只有多种这样的化合物，但只有40个化合物个化合物的分子结构被确定的分子结构被确定, 而完成了立体化学研究的不到而完成了立体化学研究的不到10个。目前个。目前1,2-diols，1,2,4-triols, and 1,2,4,6-tetrols的的CD已有研究的报道。已有研究的报道。 (J.A.C.S.,115, 9313(1993)。45应用于非环状应用于非环状1

26、,3-polyols体系的方法（体系的方法（2）46Anti-1,3-dibenzoates and 1,3-dibenzoates with a single chiral center show exciton split CE, from the sign of which the absolute configuration can be determined.In the case of syn- 1,3-dibenzoates, the CDspectra show a weak single CE, therefore, to determine the absolute con

27、figuration, it is desirable to chemically correlate the syn-1,3-glycols with anti-1,3-dibenzoates or 1,3-dibenzoates with a single chirality. 应用于非环状应用于非环状1,3-polyols体系的方法（体系的方法（3）47奎宁类化合物奎宁类化合物生色团生色团:p-phenylbenzyl(max 256nm,21500)分子中存在的生色团分子中存在的生色团(max 256nm,44000)3JACS 1995,117,7844 该方法为奎宁类叔胺化合物的绝对构型确定提供了一个一步该方法为奎宁类叔胺化合物的绝对构型确定提供了一个一步衍生化的微量方法。此方法已经扩展应用到奎宁环类化合物中，衍生化的微量方法。此方法已经扩展应用到奎宁环类化合物中，叔胺基在许多天然产物分子中存在，如生物碱，合成药物等。叔胺基在许多天然产物分子中存在，如生物碱，合成药