以碳青霉烯为基础的联合治疗对MDR不动杆菌的抗菌活性1

1、 鲍曼不动杆菌是院内鲍曼不动杆菌是院内感染的多见耐药感染的多见耐药G-菌菌1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:3173222. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗MDR不动杆菌感染临床失败率高不动杆菌感染临床失败率高联合治疗联合治疗如何联合？如何联合？专家提出碳青霉烯类与对鲍曼不动杆菌具有较强抗菌活专家提出碳青霉烯类与对鲍曼不动杆菌具有较强抗菌活性的药物联合，可用于性的药物联合，可用于MDR鲍曼不

2、动杆菌的治疗鲍曼不动杆菌的治疗舒巴坦和多粘菌素对鲍曼不动杆菌具有较强的抗菌活性，舒巴坦和多粘菌素对鲍曼不动杆菌具有较强的抗菌活性，可作为联合治疗的选择可作为联合治疗的选择鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌多重耐药多重耐药(MDR)鲍曼不动杆菌在鲍曼不动杆菌在ICU的院内感染的院内感染中需要关注中需要关注新观点新观点研究评估了以碳青霉烯为基础的两种或三种药物联合对研究评估了以碳青霉烯为基础的两种或三种药物联合对MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌的抗菌活性，为临床用药提供依据的抗菌活性，为临床用药提供依据u碳青霉烯与舒巴坦联合对碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆鲍曼不动杆菌的抗菌活性菌的抗菌活性u碳青霉烯与

3、其他药物联合对碳青霉烯与其他药物联合对MDR鲍曼不动鲍曼不动杆菌的抗菌活性杆菌的抗菌活性本研究评估了不同抗本研究评估了不同抗菌药物单药或联合治菌药物单药或联合治疗对疗对MDR鲍曼不动杆鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性菌的体外抗菌活性1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322 试验菌株：试验菌株： 43株株MDR鲍曼不动杆菌均来自鲍曼不动杆菌均来自2002年年1月月-2006年年6月月ICU检出的临床分离菌株检出的临床分离菌株 研究方法研究方法 ： 采用肉汤稀释法测定亚胺培南、舒巴坦、多粘菌素、替加环素等

4、受试药物的采用肉汤稀释法测定亚胺培南、舒巴坦、多粘菌素、替加环素等受试药物的MIC值，评估菌株对受试药物的敏感性值，评估菌株对受试药物的敏感性 随机挑选随机挑选8株耐亚胺培南菌株，采用时间株耐亚胺培南菌株，采用时间-杀菌曲线评估受试药物对此杀菌曲线评估受试药物对此8株鲍曼不动株鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用 与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活表示受试药物有杀菌活性；联合治疗时，若活性细菌计数比单药治疗减少性；联合治疗时，若活性细菌计数比单药治疗减少2 log10 CF

5、U/ml以上表示两种以上表示两种抗菌药物具有协同作用抗菌药物具有协同作用1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322亚胺培南、舒巴坦对亚胺培南、舒巴坦对43株株MDR鲍曼不动杆菌的鲍曼不动杆菌的MIC值值1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322 亚胺培南亚胺培南(NCCLS标准标准) ： MIC4mg/L 表示敏感表示敏感;MIC16mg/L 表示耐药表示耐药 舒巴坦舒巴坦(NCCLS标准标准) ：

6、MIC8mg/L 表示敏感表示敏感; MIC=16mg/L 表示中介表示中介; MIC32mg/L 表示耐药表示耐药 多粘菌素多粘菌素(BSAC标准标准) ： MIC4mg/L 表示敏感表示敏感;MIC8mg/L 表示耐药表示耐药 替加环素替加环素(Wyeth 调查调查) ： MIC2mg/L 表示敏感表示敏感;MIC8mg/L 表示耐药表示耐药 与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性表示受试药物有杀菌活性1 X MIC给药浓度时，采用多粘菌素治疗给药浓度时，采用多粘菌素治疗24h后鲍曼不动杆菌活性细菌计数增加

7、后鲍曼不动杆菌活性细菌计数增加；采用替加采用替加环素治疗环素治疗24h后鲍曼不动杆菌活性细菌计数虽呈下降趋势，但下降幅度后鲍曼不动杆菌活性细菌计数虽呈下降趋势，但下降幅度 3 log10 CFU/ml1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322 研究结果显示，虽然多粘菌素及替加环素对研究结果显示，虽然多粘菌素及替加环素对MDR鲍曼不动杆菌的敏鲍曼不动杆菌的敏感率高，但在感率高，但在1 X MIC给药浓度时，两者对给药浓度时，两者对MDR鲍曼不动杆菌均未能鲍曼不动杆菌均未能显示出体外杀菌活性显示出体外

8、杀菌活性 结果提示，结果提示，即使药敏结果显示抗菌药物对即使药敏结果显示抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌敏感，鲍曼不动杆菌敏感，但药物单药治疗的杀菌活性可能不佳，临床治疗中可能导致治疗失但药物单药治疗的杀菌活性可能不佳，临床治疗中可能导致治疗失败。因此，需采用联合治疗败。因此，需采用联合治疗MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染 联合治疗时，若活性细菌计数比单药治疗减少联合治疗时，若活性细菌计数比单药治疗减少2 log10 CFU/ml以上表示两种抗菌药物具有协同效应以上表示两种抗菌药物具有协同效应亚胺培南与舒巴坦联合对亚胺培南与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用，且协同作用可持续鲍曼不动

9、杆菌具有协同作用，且协同作用可持续24h1. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322 与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性表示受试药物有杀菌活性亚胺培南亚胺培南(1X MIC)亚胺培南亚胺培南(1X MIC) +舒巴舒巴坦坦(1X MIC)亚胺培南与舒巴坦联合治疗亚胺培南与舒巴坦联合治疗8h后，即可出现对后，即可出现对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌作用，且鲍曼不动杆菌的杀菌作用，且作用可持续作用可持续24h1. Song

10、 JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322 研究结果显示，碳青霉烯与舒巴坦联合对研究结果显示，碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同鲍曼不动杆菌具有协同作用，能有效杀灭作用，能有效杀灭MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 结果提示，结果提示，对于对于MDR鲍曼不动杆菌感染，可采用碳青霉烯与舒巴坦联鲍曼不动杆菌感染，可采用碳青霉烯与舒巴坦联合治疗合治疗u碳青霉烯与舒巴坦联合对碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆鲍曼不动杆菌的抗菌活性菌的抗菌活性u碳青霉烯与其他药物联合对碳青霉烯与其他药物联合对MDR鲍曼不动

11、鲍曼不动杆菌的抗菌活性杆菌的抗菌活性本研究评估了以碳青本研究评估了以碳青霉烯为基础的两种或霉烯为基础的两种或三种药物联合对三种药物联合对MDR鲍曼不动杆菌的体外鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性抗菌活性2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71试验菌株：试验菌株： 30株鲍曼不动杆菌均为株鲍曼不动杆菌均为Siriraj医院医院2006年年1月月-12月临床分离菌株月临床分离菌株结果分析：结果分析： 协同效应：采用部分抑菌浓度指数协同效应：采用部分抑菌浓度指数 (FICI)作为联合药敏试验结果的判断依作为联合药敏试验结果的判断依据

12、，测定亚胺培南据，测定亚胺培南+多粘菌素，美罗培南多粘菌素，美罗培南+多粘菌素，舒巴坦多粘菌素，舒巴坦+多粘菌素以多粘菌素以及美罗培南及美罗培南+舒巴坦舒巴坦+多粘菌素等的协同效应。多粘菌素等的协同效应。FICI=不同抗菌药物的部分不同抗菌药物的部分抑菌浓度抑菌浓度(FIC)之和，抗菌药物的之和，抗菌药物的FIC=联合时该药的联合时该药的MIC/该药单用时的该药单用时的MIC 体外杀菌活性：评估药物体外时间体外杀菌活性：评估药物体外时间-杀菌曲线杀菌曲线 形态学评估：采用电子扫描显微技术评估菌株的形态学变化形态学评估：采用电子扫描显微技术评估菌株的形态学变化2. Pongpech P et a

13、l. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71 30株鲍曼不动杆菌药物敏感性测定株鲍曼不动杆菌药物敏感性测定 采用圆盘扩散法测定菌株对头孢吡肟采用圆盘扩散法测定菌株对头孢吡肟(30g)、头孢他啶、头孢他啶(30g) 、环丙、环丙沙星沙星(5g) 、利福平、利福平(5g) 、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦(100g) 、庆大霉素、庆大霉素(10g) 、妥布霉素、妥布霉素(10g) 、阿米卡星、阿米卡星(30g) 、亚胺培南、亚胺培南(10g) 、多、多粘菌素粘菌素(10g)的敏感性的敏感性 MIC值的评估采用值的评估采用2006年年CLSI规定的判断标准规

14、定的判断标准 MDR鲍曼不动杆菌菌株检测鲍曼不动杆菌菌株检测 对对3种或种或3种以上受试药物耐药则定义为种以上受试药物耐药则定义为MDR菌株菌株 结果显示，结果显示，30株菌株均为株菌株均为MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71四种受试药物对四种受试药物对30株株MDR鲍曼不动杆菌的鲍曼不动杆菌的MIC值值2. Pongpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71以碳青霉烯为基础联合治疗，以碳青霉烯为基础联合治疗，70-100%的

15、的MDR鲍曼不动杆菌出现协同作用，其中鲍曼不动杆菌出现协同作用，其中以以亚胺培南亚胺培南+多粘菌素的协同作用最好多粘菌素的协同作用最好百分比百分比亚胺培南亚胺培南+多粘菌素多粘菌素美罗培南美罗培南+舒巴坦舒巴坦+多粘菌素多粘菌素美罗培南美罗培南+多粘菌素多粘菌素舒巴坦舒巴坦+多粘菌素多粘菌素 FICI3 log10 CFU/ml亚胺培南亚胺培南32g/ml多粘菌素多粘菌素1/16MIC多粘菌素多粘菌素1/4MIC亚胺培南亚胺培南+多粘菌素多粘菌素1/16MIC亚胺培南亚胺培南+多粘菌素多粘菌素1/4MIC对照组对照组24h后后log10 CFU/ml计数变化值计数变化值N=15株株2. Pon

16、gpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71 与初始接种菌量相比，活性细菌计数至少减少与初始接种菌量相比，活性细菌计数至少减少3 log10 CFU/ml(即即99.9%被杀灭被杀灭)表示有杀菌活性表示有杀菌活性亚胺培南与多粘菌素联合亚胺培南与多粘菌素联合24h杀菌活性优于单药治疗杀菌活性优于单药治疗亚胺培南亚胺培南32g/ml多粘菌素多粘菌素1/16MIC多粘菌素多粘菌素1/4MIC亚胺培南亚胺培南32g/ml+多粘菌素多粘菌素1/16MIC亚胺培南亚胺培南32g/ml+多粘菌素多粘菌素1/4MIC百分比百分比N=15株株2. Po

17、ngpech P et al. J Med Assoc Thai 2010; 93 (2): 161-71 碳青霉烯与多粘菌素联合对碳青霉烯与多粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用，能有效鲍曼不动杆菌具有协同作用，能有效杀灭杀灭MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 但目前国内多粘菌素类药物非常少见，因此，此方案在国内不能广泛但目前国内多粘菌素类药物非常少见，因此，此方案在国内不能广泛应用于临床应用于临床体外研究证实，碳青霉烯类与其他抗菌药物联合，对体外研究证实，碳青霉烯类与其他抗菌药物联合，对MDR鲍鲍曼不动杆菌具有协同效应，可有效杀灭曼不动杆菌具有协同效应，可有效杀灭MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不

18、动杆菌临床患者采用以碳青霉烯为基础的联合方案是否获益？临床患者采用以碳青霉烯为基础的联合方案是否获益？对对55例例MDR不动杆菌菌血症患者回顾性分析显示：不动杆菌菌血症患者回顾性分析显示：碳青霉烯与氨苄西林碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，患者病死率明显下降舒巴坦联合治疗，患者病死率明显下降且碳青霉烯与氨苄西林且碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗患者病死率舒巴坦联合治疗患者病死率(n=26,病死率病死率30.8%) 低于碳青霉烯与阿米卡星联合治疗低于碳青霉烯与阿米卡星联合治疗(n=10,病死率病死率50.0%)及碳青及碳青霉烯单药治疗霉烯单药治疗(n=12,病死率病死率58.3%)3.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.病死率病死率 (%)OR = 0.58P = 0.496OR = 0.27P= 0.204OR = 0.23P = 0.012含碳青霉烯类含碳青霉烯类含氨苄西林含氨苄西林/舒巴坦舒巴坦碳青霉烯类碳青霉烯类 +氨苄氨苄西林西林/舒巴坦舒巴坦是是(n=12)是是(n=5)是是(n=26)否否(n=29)否否(n=24)否否(n=17)3.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.一项对一