介入医疗器械临床前研究、临床试验审批及临床试验的相关技术要求解读课件

1、介入介入医疗器医疗器械械临床临床前前研究、研究、临临床试床试验验审审批批 及临及临床试验床试验的的相关相关技技术要求术要求解读解读内容介入产品延续注册常见问题分析性能研究中需注意的问题生物相容性评价动物实验研究临床试验豁免中需注意的问题同品种评价中需注意的问题临床试验审批审查原则临床试验审查原则2介入产品延续注册常见问题分析343号公告介入产品延续注册常见问题分析4代理人授权书中职责应符合4号令第十四条规定，重新出具授权书及承诺书代理人除办理医疗器械注册或者备案事宜外，还应当承担以下责任：（一）与相应食品药品监督管理部门、境外申请人或者备案人的联 络；（二）向申请人或者备案人如实、准确传达相关

2、的法规和技术要求；（三）收集上市后医疗器械不良事件信息并反馈境外注册人或者备 案人，同时向相应的食品药品监督管理部门报告；（四）协调医疗器械上市后的产品召回工作，并向相应的食品药品 监督管理部门报告；（五）其他涉及产品质量和售后服务的连带责任。介入产品延续注册常见问题分析5产品无变化声明注册证包含的内容未发生改变-4号令性能结构与组成规格型号适用范围明确产品是否发生了通过质量管理体系进行控制的变 化介入产品延续注册常见问题分析6有效期内分析报告投诉和不良事件境内销售量境内投诉数量、投诉原因及分析、采取措施和结果境内不良事件数量、原因及分析、采取措施和结果境外国家/地区销售量境外投诉数量、投诉原

3、因及分析、采取措施和结果境外不良事件数量、原因及分析、采取措施和结果召回召回情况，采取的措施和结果是否需进行许可事项变更介入产品延续注册常见问题分析7技术要求预评价的技术要求和预评价意见，加盖与医疗器械检 验报告相同印章对比表应真实、详细说明变化情况-不应涉及许可事项 变更引用的标准应注明年代号，与原注册产品标准的一致 性单位名称、分子式等书写应规范，比如g、KMnO4、CaCl2等介入产品延续注册常见问题分析8技术要求提供所有部件的组成材料不区分主要材料、是否接触人体材料有商品名或牌号的应明确分层/分段结构应分别明确，混合物应明确比例提供产品的结构图介入产品延续注册常见问题分析规格型号法规目

4、前尚无明确定义由申请人进行定义但规格、型号、规格型号应进行区分无型号或无规格时，应明确规格型号划分依据异同AA BB9CCDD介入产品延续注册常见问题分析10无菌符合2015版药典要求-注册检测报告在符合性声明中明确对药典的符合性热原/细菌内毒素MRI兼容性将说明书中MRI兼容性信息以附录形式明确化学要求介入产品延续注册常见问题分析11说明书/标签商品名规格型号与技术要求一致术语符合6号令规定包含6号令规定所有信息，如说明书编制/修订日期、储存条 件储运条件的更改是否可进行说明书更改告知？符合性声明产品所符合标准清单应注明各标准年代号，名称完整，现行 有效性能研究中需注意的问题12三个合适合适

5、的项目合适的规格型号合适的样本量性能研究中需注意的问题13合适的项目结合设计输入、风险分析、同类产品确认研究项目的充分性国家标准/行业标准使用性能、微粒污染、顺应性根据产品工艺及材料属性进一步对化学性能进行验证环氧乙烷和2-氯乙醇残留量运输温度性能研究中需注意的问题-合适的项目14药物洗脱支架类产品支架平台药物涂层输送系统性能研究中需注意的问题-合适的项目支架平台一般由金属材料如钴铬合金、不锈钢等制成，通常为 球囊扩张式支架平台材料、平台花纹设计（包括厚度）对终产品 性能有很大影响实验室验证有限元分析15性能研究中需注意的问题-合适的项目16药物涂层药物在靶血管部位释放、吸收，单纯作为药品使用

6、的 毒理学研究资料并不足以支持其安全性药物剂量密度选择单支架中所含药物总剂量选择药物与载体聚合物配方选择药物的体外/体内释放特征及体内外相关性性能研究中需注意的问题-合适的项目17药物涂层通常药物洗脱支架植入后的血药浓度远远低于系统性 使用后的浓度，但靶血管壁中的局部组织浓度会远远 高于系统使用后的血药浓度，因此应开展必要的组织 病理学研究，评估靶血管、远端心肌等组织的毒理学 风险预期将支架进行重叠使用，那么毒理学风险也会明显 提高性能研究中需注意的问题-合适的项目18药物涂层药物同载体聚合物（一般为高分子材料）混合形成涂层，部分产 品设计包含底涂层以改善同支架平台界面结合情况，设计开发时 应

7、对载体聚合物的材料选择进行论证聚合物的平均分子量（特性粘数）分子量分布旋光度（如适用）高分子聚合物同支架材料弹性模量关系可降解聚合物涂层的降解特征聚合物与动脉组织的生物相容性等性能研究中需注意的问题-合适的项目19药物涂层聚合物载体将足够的药物涂覆在支架平台上，并影响药物从 支架表面的释放动力学涂层外观（包括肉眼及显微条件下）涂层厚度涂层均匀性涂层完整性（牢固度）即刻涂层完整性和远期涂层完整性性能研究中需注意的问题-合适的项目20即刻涂层完整性涂层在支架扩张至标称直径、扩张至最大直径及脉动条件下涂层 完整性（牢固度）10 m和25 m颗粒的数量不能出现的微粒的粒径上限扫描电子显微镜等技术评估涂

8、层的外观远期涂层完整性（牢固度）疲劳试验进行可降解涂层随时间推移会失去完整性，结合其降解特性设定研究 的观察时间点性能研究中需注意的问题-合适的项目21药物涂层载体聚合物材料选择稳定性药物涂层配方药物同载体聚合物相互作用灭菌工艺的影响：灭菌可能会对药物涂层产生不可逆的影响性能研究中需注意的问题-合适的规格型号球囊扩张导管产品器械设计定型后，完成性能研究确认产品符合设计要 求由于规格型号间的差异，仅进行一个规格型号产品的 验证，不一定能够证明所有产品符合设计输入要求对所有规格型号产品进行验证？22性能研究中需注意的问题-合适的规格型号23选择错误的样品进行试验，可能得出错误的结论如果未对规格型号

9、举证中的所有产品进行验证，则需要进 行论证性能研究中需注意的问题-合适的规格型号24样品选择的方式举例样品分组，选择典型性样品进行测试对worst case进行测试性能研究中需注意的问题-合适的规格型号样品分组根据需验证的项目进行区分不同项目分组方式可能不同导管座（GB/T 1962.1/2）25性能研究中需注意的问题-合适的规格型号断裂力26性能研究中需注意的问题-合适的规格型号球囊顺应性27性能研究中需注意的问题-合适的规格型号导管座测试样品28性能研究中需注意的问题-合适的规格型号断裂力测试样品29性能研究中需注意的问题-合适的规格型号30Worst case分析方式历史数据，同申报产品

10、具有可比性的产品，采用工程学测试有限元分析安全系数计算理论的worst case可能同实际并不相同，所以有时需同 时进行性能研究中需注意的问题-合适的规格型号支架的疲劳测试样品31性能研究中需注意的问题-合适的规格型号不能确定worst case情形下可以采用四角法32性能研究中需注意的问题-合适的样本量33样本量分析过程风险等级的划分根据器械失效情况下的伤害程度及发生率来进行评估， 可参考ISO14971确定可信度和置信度风险等价越高，可信度和置信度要求越高由于取样的随机性等原因，应采用区间估计而非点估计确定样本取样计划性能研究中需注意的问题-合适的样本量34计数型测试项目好/不好/成功/失

11、败外观、模拟使用等计量型测试项目定量测量的项目尺寸、断裂力、径向支撑力性能研究中需注意的问题-合适的样本量计数型项目假设=0的情形下35性能研究中需注意的问题-合适的样本量计量型项目无特定的计算方式取样计划应能保证测试结果具有足够的Power样本量可能会比计数型少正态分布评估36性能研究中需注意的问题-合适的样本量正态分布37性能研究中需注意的问题-合适的样本量过程能力Cpk 批内Ppk 批间、批内38性能研究中需注意的问题39货架有效期测试项目的确认40Device AttributeScientific PrincipleNylon polymer catheter tensile atb

12、reakAging of polymers can result in the breaking of chemical bonds and/or a reduction in polymer chain entanglement. Therefore thisdynamic process needs to be assessed after defined shelf-life testing conditionsBalloon rated burstAging of polymers can result in the breaking of chemical bonds and/or

13、a reduction in polymer chain entanglement. Therefore thisdynamic process needs to be assessed after defined shelf- life conditionsBalloon fatigueAging of polymers can result in the breaking of chemical bonds and/or a reduction in polymer chain entanglement. Therefore thisdynamic process needs to be

14、assessed after defined shelf-life conditions.Stent securementStent securement is driven by interactions between stents and balloon surfaces. Since polymers may relax after time, theengagement of these surfaces may change. Therefore this dynamic process needs to be assessed after defined shelf-life41

15、TABLE 1 Example Attributes Typically Impacted by AgingDevice AttributeScientific PrincipleStent surface areaMetals are generally stable at storage conditions. Therefore the actual dimensions and resultant calculated surface area will notchangeStent fatigueMetals are generally stable at storage condi

16、tions and therefore the actual dimensions will not change. Additionally, themicrostructure will not change under storage conditions and therefore the fatigue performance will not changeDimensionsofhard plastics(suchashub/manifolds)Plastics such as polycarbonate which are sterilized by Ethylene Oxide

17、 are in their glassy state under storage conditions, andtherefore the physical dimensions will not change over timeMR compatibilityThe magnetic response of an implant is driven by the magnetic properties, mass and dimensions of the metallic components.Since the composition of the metallic components

18、 is not altered under storage conditions with time the MR compatibility will notchange over timeMarker radiopacityThe absorption of X-ray radiation is driven by the thickness and composition of a marker. Since the composition of the markerband is not altered under storage conditions with time, and s

19、ince the marker band is stable at storage conditions and the actualdimensions will not change with time, the marker radiopacity will not change over timeCorrosion resistanceCorrosion resistance of a metal implant (e.g. stent or Inferior Vena Cava filter) in a known environment is determined by thesu

20、rface composition of the medical device. Since the surface composition of the metallic device is not altered with time, thecorrosion resistance will not change over time under storage conditions.42TABLE 2 Examples of Attributes Typically Not Impacted by Aging43生物相容性评价44评价和试验是有区别的，开展了生物学试验不等于完成了 生物学评

21、价GB/T 16886.1ISO 10993.1给出的评价流程图开展当生物学评价确定需要进行生物学试验时，应当委托有相 应生物学试验资质的检验机构来进行生物相容性评价45国外企业提供的医疗器械生物学评价报告中含有生物学试 验报告的，企业应提供生物学试验室符合GLP实验室要求 的质量保证文件未采用GB/T16886/ISO10993系列标准时应详述理由当ISO10993与GB/T16886系列标准存在差异时，如按照ISO10993进行生物学实验时，应提供合理理由生物相容性评价46热原项目如在技术要求中制定细菌内毒素不属于生物学评价的范畴，需在技术要求中制定动物实验研究47实验目的和背景信息动物种

22、类及模型的确定依据明确动物数量及其确定依据实验用器械样品选择依据是否采用对照研究，对照用医疗器械的确定依据研究指标的确定依据观察时间点的确定依据实验方法描述研究指标结果分析，适用时进行统计学分析；方案偏离分析；实验结论建议提供实验室资质情况动物实验研究-DES48安全性研究动物模型猪在冠状动脉大小、解剖结构以及支架植入之后内 膜生长随着时间变化的特征方面与人类具有较好的 相似性，因此长期被用作冠状动脉血管内器械的研 究和评价在药物剂量密度选择及产品作用机理研究方面可考 虑采用较小的动物模型（例如兔子髂动脉）动物实验研究-DES49分组方式动物实验研究-DES50动物数量每个随访时间点上至少使用

23、3-4只试验动物进行评价如果有试验动物过早死亡的情况，补充相应数量的动物评价指标影像学评估、大体解剖评价和组织病理学评价评价的指标建议包括但不限于血管壁和支架结构完整性、支架贴壁不良情况、新生内膜形态学、 管腔面积、新生内膜面积、内弹力板面积、面积狭窄百分比、每 个支柱的新生内膜厚度、内皮化程度、损伤评分、炎症评分、血 栓形成、纤维蛋白位置和数量、纤维化情况、肉芽肿等动物实验研究-DES51评价指标每个支架至少分三段进行评价同时报告不同段的组织病理学切片结果，而不是仅提供一张切片 图如涉及重叠支架应用时，应对重叠部位重点评估除了靶血管位置，支架两端（近端或远端5mm）血管、心肌及其 他重要器官

24、或组织，也应进行详细的组织病理学评价支架中药物可能会对远端心肌组织产生毒性反应对远端心肌组织进行完整的大体和组织病理学评估，评价支架 相关性病理学改变动物实验研究-DES52评价指标在动物实验过程中，出现任何非预期动物死亡情况，都应对 死亡原因进行深入调查。应进行尸检，包括对所有植入支架 的动脉进行评价，确认动物死亡原因。同时应记录动物出现 的任何临床症状（诸如发热、过敏、肾功能或肝功能损伤）随访时间随访时间点设置，应结合产品的设计属性进行设定建议在动物实验过程中设置多个随访点一般需至少随访6个月动物实验研究-DES53体内药物释放动力学研究直接测定膨胀支架中残留药物量来评价药物释放情况， 直

25、至完成药物洗脱曲线的测定该方法建立的体内释放曲线表征了支架中药物释放 至周围组织和全身循环的情况通过测定靶血管组织中药物浓度来评价药物释放水平该方法建立的体内释放曲线主要反映支架中药物从 周围组织释放至全身循环中的情况动物实验研究-DES54取样点设置合理的取样时间点应完全覆盖支架植入后到至少释放80%标称药物量或达到平 台期的洗脱曲线样品数量体内药物释放研究每个取样点至少六个样品以药物释放累计百分比与时间的关系报告释放曲线，建议报 告个体值、平均值、标准差动物实验研究-DES55体内药代动力学研究可与体内药物释放动力学研究同时开展，但取样时间点可能不 同评价指标对血液、动脉组织以及支架植入近

26、端和远端心肌组织中的 药物浓度进行评价对远端组织，例如肝脏、肺和肾脏中的药物浓度进行分析对于支架周围的组织，应持续进行监测，直至药物浓度低 于检测限动物实验研究-DES56评价指标血药浓度数据，相关参数包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰值血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、 消除半衰期（T1/2）以及总体清除率（CLt）等如果药物的代谢产物具有一定的治疗作用或毒性作用， 也应该对代谢产物进行分析动物实验研究-DES57需注意的问题需考虑支架重叠使用以及药物剂量安全范围上限，评估最高 药物暴露剂量水平下的药代动力学信息建立合理、科学的生物分析方法，并对方法学进行研究获取体内药物释

27、放数据后，建议进一步开展体内-体外相关 性分析，评估产品体内外药物释放间有意义的相关性，并确 认体外释放研究方法的合理性更改体外释放方法时，需重新进行体内-体外相关性分析动物实验研究-BVS58在开展动物实验研究前建议对产品的体外降解特征及机械性能变化特 征进行系统的研究同以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成必要的 动物实验研究外，还应对产品在体内的降解特征进行充分评价必要的动物实验研究包括药代动力学、药物洗脱同组织反应的关系等研究在开展动物实验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）：动物模型的选择动物实验持续时间评价标准动物实验研究-BVS59选择动物模型时详细说明选择实验

28、动物的原因实验动物数量应保证结果分析具有统计学意义如选择的动物模型对于产品应用于人体的安全性分析 具有缺陷，应对研究结果的影响进行详细说明早期研究降解周期机械性能降解产物同组织的相容性可选择小的动物模型兔子大鼠低60险动物实验研究-BVS完成初步的动物实验安全性评估后猪冠状动脉植入模型血管尺寸解剖学特征新生内膜生长与人体冠状动脉相近 降解规律 机械性能 降解产物同组织的相容性动物实验研究-BVS61动物实验研究用于评估产品的生物学应答和安全性以及产品在体内的 降解规律建议根据产品的降解周期选择研究持续时间，且应提供合理的依据动物实验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收建议在研究中

29、选择多个观察时间点，不同指标的观察时间点的设定应 有合理依据由于动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异，以及不同药物洗脱 支架系统设计可能不同，因此不能明确推荐用于评估晚期效果及降解 特征的动物模型研究的最终长期随访时间点62动物实验研究-BVS推荐术前影像学评估，以植入适当直径的支架，避免尺寸过大 引起的过度血管损伤推荐术后进行适当的影像学评估，表征产品的降解特征如有必要建议进行血管功能评价63动物实验研究-BVS实验动物进行完整的尸检大体和详细的组织病理学检查评估指标包括但不限于新生内膜的形态特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度内皮化的程度；中层和外膜的改变（比如坏死、中层变薄或细胞构成的 丧

30、失）营养不良性钙化的位置和严重程度血管壁结构完整性丧失新生内膜、中层和外膜中炎症反应和纤维化的特征鉴定支架降解等64动物实验研究-BVS动物实验研究-BVS65建议对产品置入动物体内后的降解特征如分子量降低特征进行评价动物实验研究中，建议对任何临床相关的安全性事件进行观察，如血 栓形成、心肌梗死、动脉瘤、穿孔等动物实验中如发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同器械相 关性动物实验结果能够充分地说明产品的安全性和初步有效性时，方能开 展首次人体试验在开展临床试验的同时需继续完成动物实验，直至观察到产品完全降 解、吸收临床试验豁免中需注意的问题66对比后结论申报产品与目录所述的产品具有等同性临

31、床试验豁免中需注意的问题67具有多种适用范围导引、造影外周、冠脉结构组成介入包/套装包含附件临床试验豁免中需注意的问题对比项目目录中医疗器械申报产品差异性支持性 资料概述基 本 原 理（ 工作原理/作用机理）结构组成产 品 制 造 材 料 或 与 人 体 接 触 部 分 的 制造材料性能要求灭菌/ 消毒方 式适用范围 使用方法68临床试验豁免中需注意的问题69与已获准境内注册医疗器械的对比说明有差异而不愿意指明支持性资料概述仅是概述已获准注册产品时效性临床试验豁免中需注意的问题-案例分析70对比项对比项目目目录中医疗器目录中医疗器械械申报产申报产品品差异性差异性支持性支持性 资料概资料概述述产

32、品名产品名称称导丝导丝无/建立有助于血管 内器械的经皮进长导丝，建立通 路？短导丝，辅助穿 刺术？一般都不存在差 异基本原理（工作基本原理（工作 原理原理/ 作作用用机理机理入通路，不具有血管内定位或建申报的适用范围 说明书立血管内通路作 用芯丝芯丝是否相同，如含 有便于手术操作 的的附件，应指 出，会综合分析 是否批准该附件 冲洗针、扭转装 置、插入导引器 等附件均不影响 目录的判定绕丝（如有）绕丝（如有）安全丝（如有）安全丝（如有）护套（如有）护套（如有）可见附件，产品结构组结构组成成结构图图纸等均 是支持性资料涂层（如有）（如有）临床试验豁免中需注意的问题-案例分析对比项对比项目目目录中

33、医疗器目录中医疗器械械申报产申报产品品差异性差异性支持性支持性 资料概资料概述述产产品制品制造造材料或材料或 与与人体人体接接触部分触部分 的制造材的制造材料料芯丝芯丝目录中未规定 材料，因此材 料村子差异不 影响目录判定产品的材料列表 包括产品材料组 成的设计图纸即 可作为支持性资 料绕丝绕丝安全丝安全丝护套护套性能要性能要求求基本要求YY0450.1产品技术要求 的验证产品性能研究 的验证产品符合YY0450.1 要 求 性能要求符合 企业质量要求验 证 测 试 报 告（ 不仅仅是注册 检测报告）灭菌灭菌/消毒方消毒方式式不限EO/EBeam不影响适用范适用范围围建立有助于血管内器械 的经

34、皮进入通路，不具 有血管内定位或建立血 管内通路作用适 用 范 围 一 致 本质一致， 非 形式一致形式不同时， 进 行解释说明使用方使用方法法Seldinger术 (如工艺如工艺）71临床试验豁免中需注意的问题-案例分析72目录中医疗器械 栏目替换为已上市产品提供注册证号结构材料适用范围一致对比项对比项目目目录中医疗器目录中医疗器械械申报产申报产品品差异性差异性支持性支持性 资料概资料概述述同品种评价中需注意的问题73评价后结论与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、 性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同同品种评价中需注意的问题74申报产品与同品种医

35、疗器械的差异不对产品的安全有效性 产生不利影响，可视为基本等同同品种评价中需注意的问题75同品种分析的注意事项差异的处理差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响申报产品自身的数据进行验证和/或确认 非临床研究数据 临床文献数据 临床经验数据 针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据同品种评价中需注意的问题76食药监械管2015247号依据医疗器械临床评价技术指导原则第六条开展 临床评价的，如使用了同品种医疗器械的生产工艺、 临床数据等资料，申请人应提交同品种医疗器械生产 工艺、临床数据等资料的使用授权书授权信的授权范围应该清晰，授权使用公开文件授权信应列明授权的文件编号和文件标题发表文献不需授

36、权，作者未发表的需要授权同品种评价中需注意的问题77工艺？临床试验审批审查原则78临床试验审批是指国家食品药品监督管理总局根据申请人 的申请，对拟开展临床试验的医疗器械的风险程度、临床 试验方案、临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析， 以决定是否同意开展临床试验的过程临床试验审批审查原则-试验产品描述79应当包括试验用医疗器械的设计原理、工作原理、产品特 征、结构组成及图示、制造材料、包装材料、型号规格及 其划分依据、主要生产工艺、交付状态、作用机理、适用 范围等内容临床试验审批审查原则-试验产品描述设计原理及工作原理通过医学理论、病变解剖结构特征、预期风险和受益、 产品结构示意图、使用方

37、法、操作图示等详述产品的 设计原理及工作原理，论证器械设计证据80临床试验审批审查原则-试验产品描述81临床试验审批审查原则-试验产品描述产品特征重点描述区别于其他同类产品的产品特征；提供区别 于其他同类产品的产品特征的设计依据82审查原则探讨-试验产品描述83结构组成及图示明确说明产品结构组成，包含配合使用的附件产品结构复杂的，应分别描述组成产品的各组件；以主器 械、主器械组件、附件、附件组件分别展开描述提供产品的工程结构图，必要时提供整体剖面结构图，典型 位置应提供局部工程结构图及剖面结构图结构图示中应标明重要尺寸信息，测量位置（如适用）应明 确临床试验审批审查原则-试验产品描述84列表明

38、确各组成部分的制造材料列表中应同时明确供应商、商品名或牌号/型号（如有）、预期与人体接 触时间和方式，必要时提供化学结构式/分子式及配方注意以下方面：材料为混合物的应明确比例组成部分为分层分段结构的应分别描述制造材料应与产品结构图示有明确的对应关系概述制造材料与安全性相关质控措施特殊材料如可生物吸收材料应提供设计依据若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成分及含量信息，以及 相关安全性评价资料总结临床试验审批审查原则-包装材料列表明确产品的初包装材料提供初包装图示，标明包装尺寸、容积（如适用）信息明确与产品一起销售的配件/附件包装情况初包装材料的安全性评价资料（如适用，例如液体类产品）

39、85临床试验审查原则-DCB86股浅动脉和腘动脉疾病可在同一临床试验方案开展临床试 验；建议对膝下动脉疾病独立开展临床验证如果申报产品适用范围包括了长病变、严重钙化等特殊情 况，申请人在临床试验设计时应充分考虑其合理性建议在临床试验方案中对上述特殊情况预设亚组，并在临 床试验报告中对亚组结果与总体结果进行对比分析临床试验审查原则-DCB87主要终点有效性终点复合终点，包括术后12个月的临床驱动的靶病变血 运重建率和多普勒超声诊断的再狭窄率安全性终点复合终点，包括30天的全因死亡以及术后12个月的 病变肢体的截肢发生率和临床驱动的靶血管重建率（TVR）临床试验审查原则-DCB88次要终点有效性终

40、点包括但不限于急性手术/器械成功率、初级和二级通畅率、靶 病变血运重建率、静息ABI（Ankle Brachial Index ）改善率、 Rutherford分级改善率、6分钟步行改善率等安全性终点包括但不限于全因死亡和病变肢体相关死亡发生率、截肢发生 率、靶血管重建率、血管并发症、再住院的心血管事件等临床试验审查原则-DCB89随访时间临床试验方案中应定义临床随访时间一般建议术后即刻、出院 前、术后30天、术后6个月和12个月为了评价长期安全性和有效性，建议长期随访。建议 随访时间至少持续五年临床试验审查原则-DCB90试验设计建议前瞻性、随机、对照的多中心临床试验对照组建议采用已在中国上

41、市，且国际公认疗效较好的同类 器械合理地计算样本量并提供样本量计算过程中相关参数的确定 依据在无同类器械上市的情况下，选择非药物涂层的球囊扩张导 管作为对照组亦是可以的，但对于有效性终点的评估，应采 用优效性检验临床试验审查原则-DCB91境外产品的要求如其临床试验符合中国相关法规、本审评要点中的要求可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料论证产品临床性能和/或安全性是否存在人种差异的相关支持性资料否则需按照境内要求在中国境内开展临床试验证明人种差异的支持性资料在中国境内开展的以12个月多普勒超声诊断的再狭窄率为主要研究终点的临 床试验该临床试验可选择单臂研究次要研究终点的设

42、定可参考境内要求在此临床试验试验中需进行药代动力学的研究临床试验审查原则-TAA/AAA92适用范围直管型腹主髂分支型临床试验审查原则-TAA/AAA93可行性研究样本量不少于10例重点观察围手术期（30天）的主要不良事件产品设计的安全性、有效性进行初步评估根据其逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供 相应的信息临床试验审查原则-TAA/AAA94安全性终点主要安全性终点术后30天内的主要不良事件（Major Adverse Event, MAE）的发生情况次要安全性终点全因死亡、主动脉瘤（或主动脉夹层）相关死亡、 输送安全性（并发症）等临床试验审查原则-TAA/AAA95有效性终点主要有效

43、性终点主动脉瘤 复合终点，12个月的动脉瘤治疗成功率 至少应当包括主动脉覆膜支架的输送和展开成功、动脉瘤的生长速度、内漏、 支架移植物移位发生情况等方面主动脉夹层 12个月的复合终点， 结合考虑临床结果（如即刻技术成功率、内漏、支架移植物移位、主动脉破 裂等发生情况）和主动脉重塑结果（如完全/不完全/无假腔血栓形成，真腔大 小、假腔大小以及环主动脉直径的变化等）临床试验审查原则-TAA/AAA96次要有效性终点术后即刻技术成功率内漏发生率动脉瘤无继续生长（或主动脉夹层真腔、假腔大小变化）动脉瘤破裂（或主动脉破裂）转到手术组等情况如果主动脉夹层和主动脉瘤纳入同一研究中，应考虑两者有效 性终点和安

44、全性终点的差异，建议两组人群分别分析，均需符 合统计学要求临床试验审查原则-TAA/AAA97随访时间和随访方式长期的影像学随访来评估主动脉覆膜支架的有效性建议在术后30天、6个月、12月进行随访在6个月、12个月时进行一次影像学评估一年后应进行每年一次的随访，至少连续5年完成主要终点评估后可申请上市前注册临床试验审查原则-TAA/AAA98试验设计建议进行有良好设计的前瞻性、对照的多中心临床试验对照组建议采用已在中国上市，且国际公认疗效较好的同类器械非劣效试验设计，一般建议取双侧0.05，不大于0.20，按1：1的比例入 组，在符合统计学的基础上可评价病例不少于75对（总样本量150例）申请

45、人可根据实际情况合理考虑脱落率，计算出最终样本量单臂试验目标值的设定应依据当前充分、科学、合理的同类产品循证医学证据目标值的设定应有前瞻性单臂试验的样本量在符合统计学原则的基础上应不少于120例可评价病例临床试验审查原则-BVS99ABSORB III 2年随访数据年随访数据Absorb（N=1322）XIENCE（N=686）TLF11.0% （143）*7.9% （53）*心源性死亡1.1% （14）0.6% （4）TV-MI7.3% （95）*4.9% （33）*ID-TLR5.3% （69）4.3% （29）ST （确定可能）1.9% （24）0.8% （5）临床试验审查原则-BVS100临床试验审查原则-BVS101生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架原要求变化 对照试验不少于200对，单臂试验不少于1000例 试验总样本量应在具有统计学意义的基础上不少于1200例 随访时间 随机对照试验随访时间为2年 单臂试验随访时间为1年/ 添加“推荐在直径2.5mm的冠脉血管中