常见消化道反应ppt1

1、化疗等相关治疗所导致的呕吐化疗等相关治疗所导致的呕吐化疗等相关治疗所导致的呕吐化疗等相关治疗所导致的呕吐预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天化疗化疗24小时小时突破性呕吐突破性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类分型分型0度度 无无1度度 恶心恶心2 度度 短暂呕吐短暂呕吐3度呕吐需治疗度呕吐需治疗4度度 难以控制的难以控制的 呕吐呕吐Adap

2、ted from Andrews PL, Naylor RJ, Joss RA. Supportive Care Cancer. 1998;6:197-203. 5-羟色胺羟色胺(5-HT3)-氨基丁胺氨基丁胺大麻酚类大麻酚类乙酰胆碱乙酰胆碱多巴胺多巴胺(D2)呕吐呕吐恶心恶心组胺组胺P物质物质(NK-1)内啡肽类内啡肽类美国美国FDA批准药物在批准药物在CINV领域上市领域上市 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用HIGH 高度致吐风险高度致吐风险90%MODERATE中度致吐风险中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险

3、轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2达卡巴嗪达卡巴嗪MechlorethamineStreptozocincarmustine顺铂顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康蒽环类蒽环类环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺异环磷酰胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2DOXORUBICINEPIRUBICINIdarubicin紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛 (iv & 口服口服)吉西他滨吉西他滨卡培他滨卡培他滨培美曲塞培美曲塞VP-165-FuBortezomibEtoposideMethotrexateMito

4、mycintopotecan西妥昔单抗西妥昔单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗利妥昔单抗贝伐单抗贝伐单抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼厄洛替尼厄洛替尼MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2010处理处理鉴别发生呕吐的鉴别发生呕吐的 原因，排除其他因素原因，排除其他因素: 脑转移、脑转移、肠梗阻、电解质紊乱等。肠梗阻、电解质紊乱等。心理疏导及治疗心理疏导及治疗避免医源性因素，（减少口服药，及胃肠道不避免医源性因素，（减少口服药，及胃肠道不良反应药物）良反应药物）进行预防性用药进行预防性用药个体化用药个体化用药+非非5-HT3拮抗剂组

5、合拮抗剂组合不同种类的不同种类的5-HT3拮抗剂无差别拮抗剂无差别（短效）（短效）+不同种类的不同种类的5-HT3拮抗剂无差拮抗剂无差别别（短效）（短效）静脉用药与口服用药疗效相似静脉用药与口服用药疗效相似4种种5-HT3受体拮抗剂防治急性呕吐受体拮抗剂防治急性呕吐Meta分析分析l经经MEDLINE、CANCERLIT、EMBASE检索检索l纳入纳入44个随机临床试验个随机临床试验lN=12343名患者名患者l按顺铂或非顺铂方案分组比较按顺铂或非顺铂方案分组比较K. Jordan,A. Hinke,A. Grothey,et al.Support Care Cancer 2007;15:10

6、23-1033第一代5-HT3受体拮抗剂疗效评价昂丹司琼昂丹司琼 vs 托烷司琼托烷司琼N=11个临床研究个临床研究格拉司琼格拉司琼 vs 托烷司琼托烷司琼N=12个临床研究个临床研究p=0.018Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 6 (February 20), 2005: P1289-1294 2005 American Society of Clinical Oncology. 5-HT3 受体拮抗剂受体拮抗剂 VS 安慰剂安慰剂 迟发性呕吐绝对风险降低迟发性呕吐绝对风险降低 8.2%5-HT3 +地塞米松地塞米松 VS 地塞米松地塞米松

7、迟发性呕吐绝对风险降低迟发性呕吐绝对风险降低 2.6%5个研究个研究 n=17165个研究个研究 n=2240提示：提示：l第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期挥在急性期(第第1天天)l对于第对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用，天的迟发性呕吐几乎没有作用，其止吐效力来自地塞米松其止吐效力来自地塞米松l目前批准迟发性呕吐适应症的目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼抗剂仅有帕洛诺司琼NOHNHSS帕洛诺司琼帕洛诺司琼( (欧赛欧赛) )5-HT3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂变构性拮抗剂帕洛诺司琼与帕

8、洛诺司琼与5-HT3受体拮抗剂结合后，受体构象可发生变化，使其更适合于功能的需要受体拮抗剂结合后，受体构象可发生变化，使其更适合于功能的需要* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478l第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立

9、刻恢复。与受体分离后受体功能立刻恢复。l半衰期半衰期9hl帕洛诺司琼与帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少减少54%，l欧赛既使与欧赛既使与5-HT3受体分离仍可长时间受体分离仍可长时间抑制抑制,从而发挥长效止吐作用。从而发挥长效止吐作用。l半衰期半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应发挥长效止吐效应欧赛欧赛第一代第一代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂5-HT3受体受体帕洛诺司琼受体内陷后与帕洛诺司琼受体内陷后与5-HT的亲和性降低的亲和性降低药物药物

10、与受体结合力（与受体结合力（pki）半衰期（半衰期（h）Palonosetron10.4540dolasetron7.67.5ondansetron8.394.0granisetron8.918.9帕洛诺司琼帕洛诺司琼10.4托烷司琼托烷司琼8.81格拉司琼格拉司琼8.42昂丹司琼昂丹司琼8.07l帕洛诺司琼受体亲和力是昂丹司琼的帕洛诺司琼受体亲和力是昂丹司琼的100倍，是格拉司琼的倍，是格拉司琼的30倍。倍。1-2第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂帕洛诺司琼帕洛诺司琼结构结构相似相似独特独特作用机理作用机理竞争性拮抗，简单双分子结合竞争性拮抗，简单双分子结合变构性拮抗，引发受

11、体内陷变构性拮抗，引发受体内陷分类分类短效短效长效长效半衰期半衰期4-9h40h作用时间作用时间1天天2-3天天给药方式给药方式每天给药每天给药隔日给药或隔日给药或0.75mg冲击给冲击给药药适用范围适用范围急性呕吐急性呕吐急性和迟发性呕吐急性和迟发性呕吐不良反应不良反应低低相似或更低相似或更低NCCN止吐指止吐指南南列入列入首选首选标准标准0.25mg首次冲击剂量首次冲击剂量0.75mg +DEXlStudy 1 欧洲欧洲III期期 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 VS 昂丹司琼昂丹司琼 N=570lStudy 2 北美北美III期期 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 VS 多拉司琼多拉司琼 N=583 lStu

12、dy 3 中国中国II期期 帕洛诺司琼帕洛诺司琼 VS 格拉司琼格拉司琼 N=223* 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg VS 多拉司琼多拉司琼 P= 0.017 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.75mg VS 多拉司琼多拉司琼 P = 0.025* 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼昂丹司琼 P= 0.0003* 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼昂丹司琼 P 50mg/m(n=639) 体重体重58公斤公斤45%NSCLC43%BC43% AC/EC5-Fu(n=475)EPI 85 mg/m ADM 59mg/m格拉司琼格拉司琼40g/kg iv d193%初治初治S

13、aito M et al. Lancet Oncol. 2009;10(2):115-24 无恶心患者比例无恶心患者比例无呕吐患者比例无呕吐患者比例P=0.67P=0.0023P=0.0058P=0.7145P=0.0002P=0.0117帕洛诺司琼+地塞米松 VS 格拉司琼+地塞米松防治HEC全程和延迟性恶心/呕吐更胜一筹HEC(重度致吐化疗重度致吐化疗)DEX：地塞米松：地塞米松 20 mg 化疗前化疗前15 min i.v. 帕洛诺司琼帕洛诺司琼+DEX VS 昂丹司琼昂丹司琼+DEX预防重度致吐化疗预防重度致吐化疗CINV北美和欧洲北美和欧洲673对对 III期临床期临床M.S. Aa

14、pro,S.M. Grunberg,G.M. Manikhas,et al.A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449. 完全缓解率完全缓解率CR:无呕吐和无解救药物无呕吐和无解救药物无呕吐患者比例无呕吐

15、患者比例*P0.05*PD3: 增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚(2B级推荐级推荐)MASCC:肿瘤支持多国协作组织肿瘤支持多国协作组织注：以上数据观察时间为第注：以上数据观察时间为第1-7天天第第1天给药天给药AUC0.75mg：0.25mg0.25mg iv d1-3给给药药AUC第第3天天:第第1天天第第1天给药天给药AUC0.5mg：0.25mg0.25mg iv d1,3,5给给药药AUCd3:d1天天和和AUCd5:d1美国健康受美国健康受试者试者(n=80)1美国肿瘤患美国肿瘤患者者(n=161)2日本健康受日本健康受试者试者(n=32)1中国健康受中国健

16、康受试者试者(n=9)5美国健康受试者美国健康受试者(n=16)3中国健康受试者中国健康受试者(n=30)6美国睾丸癌患者美国睾丸癌患者(n=41)42.2倍倍2.3倍倍3.3倍倍3.2倍倍2.05倍倍1.7倍倍1.22和和1.32倍倍注：药时曲线下面积注：药时曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度药物在人体中被吸收利用的程度) ，AUC大则生物利用度高，反之则低。大则生物利用度高，反之则低。 1. Randall Stoltz, et al .J Clin Pharmacol 2004;44:520- 531.2. P. Eisenberg

17、, et al. Annals of Oncology 2004;15: 330337.3. Thomas L. Hunt, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:589-596.4. Lawrence H. Einhorn,Mary J. Brames,Robert Dreicer,et al.Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin ch

18、emotherapy for germ cell cancer.Support Care Cancer.2007,15:1293-13005. 彭学清彭学清,曾玲曾玲,周述香周述香,等等.我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究.中南药学中南药学.2007,5(4):322-3256. 陈艳陈艳,丁莉坤丁莉坤,孟玲燕孟玲燕,等等.盐酸帕洛诺司琼注射液人体药代动力学研究盐酸帕洛诺司琼注射液人体药代动力学研究. 中国新药杂志中国新药杂志.2007,16(10)：806-809患者患者% %l1237例预防例预防CINV研究中各治疗组发生率研究中各治疗

19、组发生率2%的不良反应的不良反应l帕洛诺司琼使用剂量较低帕洛诺司琼使用剂量较低,对中枢影响较小，患者因而更少服用镇静剂预防焦虑、失眠对中枢影响较小，患者因而更少服用镇静剂预防焦虑、失眠M.Asif A,Siddiqui,Lesley J.Scott.Palonosetron.Drugs 2004; 64(10):1125-1132.帕洛诺司琼帕洛诺司琼+地塞米松地塞米松1天给药天给药N=24连续连续2天给药天给药N=24连续连续3天给药天给药N=25便秘便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）头痛头痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠失眠1（4.2%）3（12.5%）2（8%

20、）胃胀胃胀03（12.5%）1（4%）去除重复给药限制去除重复给药限制药代动力学增加：药代动力学增加：l11例癌症患者，隔日静例癌症患者，隔日静脉给予帕洛诺司琼脉给予帕洛诺司琼0.25 mg,连续连续3天天,1d-5d平均平均血药浓度为血药浓度为4234%。l12例健康志愿者例健康志愿者,每天静每天静脉给予帕洛诺司琼脉给予帕洛诺司琼0.25 mg,连续连续3天天,1d-3d平均平均血药浓度为血药浓度为1045%2010-6-5相同部分：相同部分：化疗前约化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为注射时间为30秒以上。秒以上。帕洛诺司琼中国说

21、明书的3次修改因为频繁因为频繁(每日每日连续或隔日交连续或隔日交替替)给药的安全给药的安全性和有效性未性和有效性未评价，因此不评价，因此不推荐推荐7天内重复天内重复给药。给药。2008.2.27目前尚无证据目前尚无证据表明：增加剂表明：增加剂量或多次重复量或多次重复给药的有效性给药的有效性优于推荐用法。优于推荐用法。2009.7.7QTc间期间期总体发生机率总体发生机率65岁岁300名老年患者名老年患者(192人存在心脏疾患人存在心脏疾患)老年亚老年亚组分析组分析3ms4ms5msl3个个III期临床试验表明，整体人群和期临床试验表明，整体人群和65岁老年岁老年(30%存在心脏疾患存在心脏疾患

22、)患者应用帕洛诺司琼对患者应用帕洛诺司琼对QTc间期间期的影响比昂丹司琼或多拉司琼更小，均没有临床意义。的影响比昂丹司琼或多拉司琼更小，均没有临床意义。l2008.2 美国美国FDA根据根据Palonosetron上市后上市后4年的临床经验，年的临床经验，删除删除了说明书中有关帕洛诺司琼引发了说明书中有关帕洛诺司琼引发QTc间期延长的警示性条款。间期延长的警示性条款。 Eisenberg P,Figueroa-Vadillo J,Zamora R,et al.Caner. 2003 Dec 1;98(11):2473-82 Gralla R,Lichinitser M,Van Der Vegt A,et al.Ann Oncol. 2003 Oct;14(10):1570-7 Aapro MS,Grunberg SM,Manikhas GM,et al. Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1441-9 Aapro MS,Macciocchi A,Gridelli C.J Support