肺部真菌的诊治

1、肺部真菌病的诊治华中科技大学附属协和医院呼吸科贺新良常xx, 男，35岁n常xx, 男，35岁，住院号 895810n持续高热2周，无咳嗽、无咯痰、无咯血常xx体温常xx血清免疫球蛋白常xx胸CT片常xx胸CT片如何进一步处理？n纤维支气管镜周围型病变，不易诊断n经皮肺穿刺活检距胸壁远，气胸风险大n痰检无痰，没法检查n诊断性治疗：n抗痨？n抗Gram(+)菌？n抗Gram(-)菌？当地医院抗痨2周无效夫烯地酸无效美罗培南无效Day 0Day 10Day 3侵袭性肺曲霉菌的CT影像演变Caillot D et al, J Clin Oncol 2001;19:253-9结节伴随晕轮征是肺曲霉菌病

2、的早期征象Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.晕轮征的病理学基础凝固性坏死急性渗血曲霉菌感染类型与宿主的免疫力关系免疫功能低下Frequency of aspergillosis过敏Frequency of aspergillosisAcute IASubacute IACNPAAspergillomaChronic cavitaryChronic fibrosingABPAAllergic sinusitis IA=invasive aspergillosis CNPA=Chronic necrotizing pulmonary

3、 aspergillosis ABPA=allergic bronchopulmonary aspergillosis腐生性曲菌病(曲霉肿)air crescent sign空气新月征Allergic bronchopulmonary aspergillosis2 months laterSemi-invasive (ChronicNecrotizing) AspergillosisAirway-invasive AspergillosisBronchopneumonia aspergillosis常xx胸CT:晕轮征常xx体温变化与药物治疗伊曲康唑ALT 793天后，ALT 122改伏立康唑

4、0.2Bid伏立康唑4天后，ALT 66常xx抗真菌治疗9天后常xx抗真菌治疗9天后彭xx，喉癌术后彭xx，喉癌术后，痰检找到曲霉菌丝彭xx，喉癌术后，两性霉素治疗25d后彭xx，喉癌术后，两性霉素治疗25d后两性霉素的优缺点n便宜n抗真菌谱广n毒性大n往往需要激素减毒，有加重感染的危险n疗程长真菌感染当前的趋势和困惑n深部真菌感染在增加！n念珠菌感染在增加？n白念感染比例下降n非白念感染比例在增加！n霉菌(非酵母菌)感染在增加？武汉某大学医院1993年3月1995年12月医院内真菌深部感染调查病原菌1725株34.2%50.5%15.3%G+球菌G-杆菌真菌73.2%0.3%4.8%21.7

5、%白念非白念曲菌其他262株真菌构成比韦莉萍，等.中华医院感染学杂志,1998;8(1):28-30上海某大学医院1997年10月1999年12月的医院内真菌感染进行前瞻性调查送检细菌、真菌培养标本2312 份真菌842 株, 检出率为36. 42% 细菌950 株, 检出率为41. 09%同时检出真菌和细菌742 份, 病原总检出率为45. 42%842 株真菌的构成比8.3%0.2%0.8%90.6%念珠菌属类酵母菌隐球菌属曲菌属尹有宽, 等，中华医院感染学杂志，2004, 14(11):13081320Oral thrush 鹅口疮The white material are masse

6、s of the yeast 气管念珠菌病霉菌(非念珠菌)感染真的很少吗？日本：内脏真菌感染流行病调查n方法n尸检标本肉眼及病理检查n真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料n真菌病定义n真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染n时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738 1969年-1994年日本尸检真菌感染率(真菌感染/尸检数)和病

7、菌构成状况Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738 感染率0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.01969 1974 1979 1985 1989 1990 1991 1992 1993 1994复合感染未知其他接合菌隐球菌曲菌念珠菌1989年中期引入氟康唑Distribution of causative agents of mycoses by organ,1990-1994 Japan感染类型或器官感染病原体%念珠菌n=2172曲菌n=1967隐球菌n=289结合

8、菌n=209总计100.0100.0100.0100.0全身16.78.613.59.6真菌血症5.3颅内4.13.321.55.3口+舌0.0食管+胃肠35.06.81.012.5肝9.6咽+喉0.0肺+支气管34.783.964.069.4心7.7泌尿系9.1其他19.111.518.623.91989年与1994年日本严重真菌感染病因比较Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738

9、 41.1%28.5%5.8%3.8%6.6%13.8%0.3%念珠菌属曲菌属隐球菌属接合菌属其他未知复合感染27.7%44.5%7.2%4.1%0.2%5.4%11.0%1989年, n=8631994年, n=629德国Frankfurt/main大学医院1978-1992年尸检真菌感染趋势01234561978821983-871988-92UnclassifiedAspeg.+ Crypt.Aspeg.+ Cand.MucorCryptococcusAspergillusCandida感染率% / 构成比%Groll AH, et al. J Infect. 1996 Jul;33(1

10、):23-32 Retrospective analysis of all 8124 autopsies between 1 january 1978 and 31 December 1992 (10 891 patients in total, 真菌感染率74.6%)北京某大医院1953-1993年尸检深部真菌感染情况n70% (60/85) 存在肺部真菌感染n类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等) 占15% (13/85) , n霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85% (72/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志. 1996; 76(5):352-354

11、012345671953-1962 1963-1972 1973-1982 1983-1993感染率%美国19801997年间侵袭性真菌感染死亡率趋势McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并爱滋病1981198619911996率/10万人年度0.0念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌问题和困惑n体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？n浅表感染和念珠菌属易于检测阳性n深部侵袭性感染不易找到病原体n其他的检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展n为什么非白念感染的比例在增加？n氟康唑的选择性压力？n检测技

12、术的进步？n为什么尸检曲菌感染的比例会增加？n治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？n生前曲菌感染的诊断率低下影响当前机会性真菌感染流行趋势的因素n易感宿主增加n诊断真菌感染的水平提高n移植技术的变化n激素和免疫抑制剂应用增多n抗生素预防性治疗增加Singh,N. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:16926Spores inhaledGerminationMass of hyphae (plateau phase)Hyphal elongation and branchingAspergillus Life-cycleAspergillus fum

13、igatus烟曲霉菌(a) High-power photomicrograph demonstrates conidiophores with the characteristic head appearance and minute spores. (b) Medium-power photomicrograph shows septate hyphae branching at an angle of approximately 45曲菌病分类呼吸道/鼻持续定植曲菌呼吸道/鼻吸入曲菌 侵袭性曲菌病n 急性 (3 月)n 慢性空洞型肺曲菌病n 肺曲菌球n 慢性致纤维化性肺曲菌病n 慢性侵袭

14、性副鼻窦炎n 上颚窦曲菌球 过敏性n 过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)n 外源性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA)n 哮喘合并真菌过敏n 过敏性曲菌性副鼻窦炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻窦炎)肺部曲菌病分类n腐生曲菌病(曲菌球)n过敏性支气管肺曲菌病n半侵袭性曲菌病(慢性坏死性曲菌病)n肺侵袭性曲菌病(IPA) (acute tracheo-bronchitis, bronchiolitis, bronchopneumonia, obstructing bronchopulmonary aspergillosis)n血管侵袭性曲菌病儿童和成人致病性曲菌种类分布Species儿童1 成人2(n=26 is

15、olates)(n=256 isolates)烟曲霉 4171 (67%)黄曲霉1741 (16%)黑曲霉114 (5%)构巢曲霉 1 2 (5%)土曲霉3 8 (3%)1 Walmsley S, et al. Pediatr Infect Dis J 1993;12:673-82.2 Perfect JR, et al. Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.美国24所医学中心曲菌培养阳性调查11995.1.1 to 1995.12.31.根据临床状态分类的阳性培养数(%)Aspergillus spp.侵袭性（N=256）慢性坏死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=8

16、3)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)黄曲霉41 (16)1 (2)2 (2)5 (6)66 (9)29 (10)烟曲霉171 (67)33 (80)57 (69)80 (92)465 (63) 102 (37)构巢曲霉2 (1)0 (0)0 (0)0 (0)5 (1)2 (1)黑曲霉14 (5)4 (10)11 (13)0 (0)101 (14)66 (24)土曲霉8 (3)0 (0)0 (0)0 (0)8 (1)1 (1)其他2 (1)3 (8)4 (5)0 (0)28 (4)17 (6)未分型18 (7)0 (0)9 (11)2 (2)62 (8)58 (21)*

17、ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型60%8%18%14%侵袭性曲菌病慢性坏死性曲菌病曲菌球过敏性支气管肺曲菌病Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433曲霉菌培养阳性患者的基础疾病403212111110109885332210.58051015202530354045Pulmonary disord

18、erCorticosteroid useDiabetes mellitusHIV infectionCystic fibrosisSurgerySolid-organ cancerHematologic cancerSolid-organ transplantMalnutritionNeutropeniaAllogeneic transplantGraft-vs.-host diseaseTraumaConnective tissue diseaseAutologous transplantChronic granulomatous .None%Perfect JR, et al. Clini

19、cal Infectious Diseases 2001; 33:182433侵袭性曲霉菌病危险因素高危 (%)同种异体BMT 25/39 (64)白细胞减少 39/61 (64)血液系统恶性 53/106 (50)中危 (%)自体BMT 4/14 (28)营养不良 27/99 (27)皮质激素 78/381 (20)HIV 26/138 (19)实体器官移植 21/124 (17)糖尿病 17/151 (11)基础肺部疾病 45/477 (9)实体器官肿瘤 10/126 (8)低危 (%)囊性纤维化 1/127 (0.7)结缔组织疾病 0/28 (0)BMT, bone marrow tra

20、nsplant.Number to the left of the virgule, no. of cases of IA; number to the right of the virgule, no. of cases in which an Aspergillus species was isolated.Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433器官移植后感染的常见顺序常见院内感染HSVOnset of CMV0123546Onset of hepatitis B or CFishman JA, et

21、al. NEJM. 1998, 338:1741-1751 EBV, VZV, influenza, RSV, adenovirus细菌病毒Wound,catheter-related infections, pneumonia真菌NocardiaListeria, tuberculosisPneumocystisAspergillusCryptococcusCandida移植后月数不常见或机会性感染社区获得性或持续感染寄生虫曲霉菌病的治疗nPractice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus. Clinical Infectious D

22、iseases 2000;30:696709nAustralian Guidelines for use of antifungal agents in the treatment of invasive Candida and mould infections (2003)..au制霉菌素两性霉素B (1958)灰黄霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑 L-AmB ABCD ABLC特比萘芬伏立康唑PosaconXMP粪壳菌素CaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin# of drugs抗真菌药

23、物的50多年历程抗侵袭性真菌药物分类n多烯类n两性霉素B的各种剂型n拟核苷类n氟胞嘧啶(flucytosine)n棘球白素nCaspofungin卡泊芬净nMicafungin米卡芬净nAnidulafungin阿尼芬净n吡咯类nKetoconazole酮康唑nItraconazole伊曲康唑nFluconazole氟康唑nVericonazole伏立康唑 nPosaconazole泊沙康唑 nRavuconazole雷夫康唑 二性霉素n二性霉素-B脱氧胆酸 (DAMB)n二性霉素-B脂质体nAMB colloidal dispersion, ABCDnAMB lipid complex, A

24、BLCnLiposomal AMB, LAMB吡咯类抗侵袭性真菌药nKetoconazolenItraconazolenFluconazolenVericonazole nPosaconazolenRavuconazole 咪唑 三唑类 “二代三唑”棘球白素(棘白霉素) nCaspofunginnMicafunginnAnidulafunginThey have potent and broad-spectrum, potentially fungicidal in vitro activity against C. species and cause severe structural da

25、mage to the hyphal elements of Aspergillus spp.抗真菌药物治疗靶位细胞膜真菌主要利用麦角固醇而非胆固醇 多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药细胞壁真菌有细胞壁棘球白素 DNA 合成氟胞嘧啶侵袭性曲霉菌病伏立康唑与两性霉素对照研究全球最大规模侵袭性曲霉菌病初始治疗方案评价疗效安全性耐受性前瞻性、随机、对照研究全球95个研究中心参加如初始治疗药物无效或不耐受，可改用其它抗真菌药独立的数据审核委员会诊断和结果进行核定Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415第12周时的临床有效率53% (76/144)31% (42/133)P 5%的不良事件不良事件不良事件伏立康唑组 (N=196) % (n)两性霉素B组(N=185)% (n)视觉异常33.2 (65) 4.3 (8)发热 28.6 (56)36.8 (68)恶心23.5 (46)33.0 (61)呕吐21.9 (43)28.6 (53)腹泻17.3 (34)27