无菌制剂验证管理

1、无菌制剂验证管理提纲培训内容简介无菌药品介绍无菌检查要点及常见缺陷无菌工艺验证设备验证清洁验证验证文件培训内容简介工艺用水系统无菌空调验证厂房设施无菌生产设备验证药品注册与药品生产监管现状与思考（张秋-SFDA培训）无菌药品GMP检查（刘燕鲁-北京市药监局）验证计划、文件的编写无菌工艺验证的管理与设计湿热灭菌工艺的微生物学验证清洁验证除菌过滤(时涛-pull）盛国璋（资深GMP专家）王彦忠（GSK-QA）无菌药品介绍无菌药品：无菌药品是指法定的药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂。（GMP专家修订稿）特点：（理论上的）无菌无热原

2、或细菌内毒素无不溶性微粒/可见异物风险没有测量方法对过程无菌状态进行监督测量方法缺乏灵敏度，检出的可能性有限结果缺乏可预见性，存在固有的高风险很大程度取决于人员技能、培训、工作态度质量保证非常重要产品的无菌或其他质量特性不能完全依赖任何形式的最终操作或成品检验每个阶段均须采取预防措施，最大限度降低污染无菌药品介绍生产方式最终灭菌假定产品中有活的微生物污染，设定的工艺能够在对灌装到最终容器的产品处理中将其消灭掉，如大容量注射剂。重要工艺参数灭菌前的生物负荷灭菌时间灭菌温度和压力无菌药品介绍生产方式非最终灭菌产品无法通过最终容器的产品处理将微生物处理的生产工艺，由产品或工艺决定。产品特性不能耐受高

3、温的产品，或者不能采取湿热灭菌的产品，如粉针剂、冻干粉针剂、蛋白质等无菌检查要点重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房设施、设备、工艺、关键操作、质量控制核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程和记录人员培训无菌检查要点厂房设施设备厂房布局和建造、设计确认洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监控（包括动态）HVAC系统的维护和监控无菌检查要点设备设备的使用、清洁、消毒和灭菌程序关键参数控制和仪表校验设备的确认和维护保养设备安装和布局无菌检查要点工艺用水水系统的设计、安装、维护应能保证工艺用水符合药典标准。运

4、行过程不超过其设计能力WFI的储存分配应能防止微生物滋生（70保温循环）水源的定期检测和报告偏差处理无菌检查要点工艺称配工作区的洁净级别设备的选型配料处方操作及记录防止污染和交叉污染的措施无菌检查要点工艺过滤过滤器的选择安装位置使用前后的完整性测试更换和消毒、灭菌偏差处理无菌检查要点无菌灌装工序关键操作区和生产设备清洁、消毒、灭菌动态的环境监测无菌灌装用的物料、工器具的准备直接接触药液的气体人员的无菌操作培养基模拟灌装（分装）验证无菌检验样品的取样无菌检查要点灭菌工序（略）无菌检验无菌检验室的环境及监控取样计划取样量及检验量培养基及菌种管理无菌检验方法样品表面消毒处理阳性结果的调查处理（OOS

5、）无菌检查要点物料（略）中间产品的质量控制应注意监控中间产品微生物和细菌内毒素的污染情况配制后的中间产品应作含量检测澄清度检测100%可见异物检测无菌检查要点人员培训卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员更衣无菌操作无菌检查要点文件SMPSOPREC验证无菌工艺验证验证简介验证步骤验证分类验证文件的编写验证的历史20世纪5060年代各类输液的败血症事件，当时没有“验证”概念20世纪70年代中后期产生验证想法并引入一些国家的GMP中美国：FDA首先提出验证概念，并使之规范化、法制化验证的概念验证：证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（GMP专家修订稿）证

6、明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统能得到预期结果，并且有文件记录的活动（WHO）有足够证据证明某一工序能够始终如一的生产出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字有文件记录有预期的结果一种证明活动，而非开发。验证的概念引申的一些概念：l前验证l同步验证l回顾性验证l再验证l工艺验证l清洁验证l方法验证l确认l根据时间分根据性质分验证的范围通常验证分为以下5个部分工艺验证模拟灌装工艺验证厂房、设施、设备验证（确认）4Q、V模型清洁验证产品清洁验证、公用系统清洁验证、设备清洁验证方法验证准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性检验设备的验证（确认）、计量器具校验计算机系

7、统验证验证的一般流程验证的一般流程验证的一般流程设备验证V模型清洁验证需要做清洁验证的与产品直接接触的包材、工器具等直接参与到工艺过程的设备关键房间的清洁关键工序的工衣、手套、口罩等清洁验证取样方法表面擦拭法方法可靠，取样能力可信，但仍需要做取样回收率试验需要用专用的棉签，冲淋水方法简单，取样面积大，通常无需回收率试验，适用于无法用棉签取样的部位的取样，如管道，代表性差清洁验证取样点的确认安慰剂法设备清洁干燥后，使用设备对模拟物料进行处理，再取样做模拟检测，法规部门强力不推荐此方法不能确保设备表面均匀分布对大颗粒无代表性清洁验证取样点的确认通常选择最差区域，这些区域应在清洁难度和残留水平方面代

8、表着对清洁规程最大的挑战，如料斗的底部、搅拌桨叶的底部和阀门周围等。如果进行微生物取样，取样计划应当包括微生物的可能微生物最差的区域，如排水口微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表清洁验证需要做清洁验证的与产品直接接触的包材、工器具等直接参与到工艺过程的设备关键房间的清洁关键工序的工衣、手套、口罩等清洁验证需要做清洁验证的与产品直接接触的包材、工器具等直接参与到工艺过程的设备关键房间的清洁关键工序的工衣、手套、口罩等清洁验证检测方法目测可见异物、清洗的设备的表面清洁度TOC在清洁验证中逐渐取代HPLC检测方法简单，速度快需要将API的含碳量进行转换仍然需要

9、知道最低有效剂量，进行计算电导率微生物限度、内毒素清洁验证接受限度相应的纯化水、注射用水的药典标准根据日最低有效剂量和下批产品产量计算出来的允许残留量，折算成C含量，加上注射用水允许的TOC量，若产品极易溶于水（极易清洗）则考虑直接使用注射用水TOC要求。验证文件验证文件验证主计划（VMP）签名部分起草人设备所有者/项目支持者（或授权代理人）项目经理QA修改历史强调对以前版本修改的部分验证主计划（VMP）简介和目的整个项目的简要总结，主要验证和程序的一般描述和法规标准提供项目的定位，包括产品描述设备和区域适用的法规和标准项目的描述和验证目标的全面理解验证主计划（VMP）范围确定系统、工艺和设备需要进行的确认和验证活动，确保验证的界限清晰，验证方法如何实施验证，讨论验证的一般方法，最好在附件中列出验证需要产生的文件。计算机系统验证支持性工作：培训、校验、维护、变更和回顾项目时间表验证主计划（VMP）变更控制和偏差处理适用的管理规程工作组成员人员的职位和职责参考法规、文献、sop等附件验证方案签名部分修改历史目的范围人员及职责项目时间表（计划）设备、物料一览表使用的SOP的列表验证方案验证方法详细的验证操作过程取样计划检测方法接受范围验证方