第二章液体制剂复习提纲

1、第二章 液体制剂内容摘要 (Contents)概 述液体制剂的溶剂和附加剂低分子溶液高分子溶液溶 胶 剂混 悬 剂乳 剂不同给药途径用液体制剂液体制剂的包装与贮存第一节 概 述v 液体制剂概念v 液体制剂的特点v 液体制剂的质量要求v 液体制剂的分类一、液体制剂概念v 液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。v 液体制剂给药途径：内服和外用。v 本章不包括注射剂和浸出制剂。二、液体制剂的特点(优点)v 药物的分散度大，吸收快，同相应固体剂型比较能迅速发挥药效；v 能减少药物的刺激性，某些固体药物制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性；v 易于分剂量，服用方便，特别适用于

2、儿童与老年患者；v 给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂能够深入腔道，适于腔道用药，如灌肠剂、滴鼻剂等。缺 点v 药物化学稳定性问题； v 物理稳定性问题； v 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；v 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高。三、液体制剂的质量要求v 均匀相液体制剂应是澄明溶液；v 非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确；v 口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；v 外用的液体制剂应无刺激性；v 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；v 包装容器应适宜，方便患者携带和使用。 四、液体制剂的分类v 按分散

3、系统分类u 均相液体制剂：低分子、高分子溶液剂u 非均相液体制剂： 溶胶剂、乳剂、混悬剂澄明溶液热力学稳定体系相界面热力学不稳定体系v 按给药途径分类u 内服液体制剂：口服液、糖浆剂、合剂 等。u 外用液体制剂： ü 皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂 等；ü 五官科用液体制剂：滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂 等；ü 直肠、阴道以及尿道用液体制剂：灌肠剂、洗肠剂 等。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂v 液体制剂常用溶剂v 液体制剂常用附加剂一、液体制剂常用溶剂v 极性溶剂u 水、甘油、二甲基亚砜v 半极性溶剂u 乙醇、丙二醇、聚乙二醇v 非极性溶剂u 脂肪油、液体石

4、蜡、醋酸乙酯二、液体制剂常用附加剂v 增溶剂v 助溶剂v 潜溶剂v 防腐剂v 矫味剂v 着色剂v 其它 (一) 增溶剂 (solubilizer) v 增溶(solubilization)：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中(主要指水)溶解度增大并形成澄清溶液的过程。v 增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。v 增溶量：每 1 g 增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。（二） 助 溶 剂v 助溶 (hydrotropy agent)：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合

5、物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程，第三种物质称为助溶剂。 1. 助溶机理 2. 常用助溶剂1. 助溶机理v 形成可溶性分子络合物：碘在水中的溶解度为 12950，而在 10% 碘化钾溶液中可制成含碘 5% 的水溶液，碘化钾为助溶剂。I2 + KI KI3 = K+ + I3v 形成复盐：茶碱在水中溶解度为 1120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为15。v 形成分子缔合物：咖啡因的溶解度为150，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为 11.2。2. 常用助溶剂v 常用的助溶剂可分为两大类：u 一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，对氨基苯甲酸等；u 另一类为酰胺类化合物，

6、如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。（三）潜溶剂 (cosolvent)v 潜溶(cosolvency)：当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。苯巴比妥在 90% 乙醇中有最大溶解度（四） 防 腐 剂品 种 特点、应用及注意事项羟苯酯类（尼泊金类）在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。抑菌作用随碳原子数增加而增加，但溶解度则减少，通常混合使用，其浓度均为0.01%0.25%。广泛用于内服。苯甲酸苯甲酸钠苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，通常配成20%的醇溶液备用。一般用量为0.03%0.1%。在酸性溶液中抑菌

7、效果较好，最适pH值是4。防霉作用比羟苯酯类弱，防发酵能力则比羟苯酯类强。苯甲酸钠易溶于水，在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当。山梨酸及其盐对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。苯扎溴铵毒性低，作用快，刺激性甚微。常用浓度为0.020.2%。其他防腐剂醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）0.02%0.05%；邻苯基苯酚0.005%0.2%；桉油0.01%；薄荷油0.05%。（四） 矫 味 剂1. 甜味剂2. 芳香剂3. 胶浆剂4. 泡腾剂常用甜味剂的类型和特点 天然甜味剂特点、常用量及应用合成甜

8、味剂特点、常用量及应用蔗糖常用单糖浆或果汁糖浆（如橙皮糖浆、桂皮糖浆），应用广泛。果汁糖浆兼具矫臭作用。糖精钠甜度为蔗糖的 200 700 倍，常用量为0.03%，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂。甜菊苷有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍，常用量为 0.025% 0.05%，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。 阿司帕坦(蛋白糖、天冬甜精)甜度为蔗糖的 150 200 倍，无后苦味，不致龋齿，能有效地降低热量。适用于糖尿病、肥胖症患者。香料和香精，以改善制剂的气味，分天然香料和人工香料两大类粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味，常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、

9、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等碳酸氢盐与有机酸遇水后产生 CO2；CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。着 色 剂u 天然色素 ü 植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等 ü 矿物性色素如氧化铁等。u 合成色素 ü 食用色素 我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄等。ü 外用色素 常用伊红、品红以及美蓝等。常配成 1% 贮备液（七） 其 它 (稳定剂)v pH 调节剂v 抗氧剂v 金属离子络合剂第三节 低分子溶液剂v 低分子溶液剂系指小分子药物分散

10、在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。 | 溶液剂| 芳香水剂| 糖浆剂| 醑剂| 甘油剂| 酊剂一、溶 液 剂 (Solution) u 溶液剂：药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。u 制备方法| 溶解法；| 稀释法；| 化学反应法。溶解法制备溶液剂工艺流程图复方碘溶液Compound iodine solutionv 复方碘溶液的配制药物称量溶解包装质量检查滤过【处方】 碘 50 g, 碘化钾 100 g, 蒸馏水适量, 加至 1000 ml。【制法】取碘化钾，加入蒸馏水 100 ml 溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至 1000 ml，即

11、得。【作用与用途】本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。【注解】本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为 12950，加碘化钾作助溶剂使形成 KI3，能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定；为了使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。一、芳香水剂 (Aromatic waters) v 芳香水剂：芳香挥发性药物(多半为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。v 浓芳香水剂：以水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液。v 芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂，也可单独用于治疗。制 备 方 法v 溶解法 v 稀释法 v 蒸

12、馏法 三、糖浆剂 (Syrups)v 糖浆剂：含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是药材的提取物。v 单糖浆：单纯蔗糖的饱和水溶液，简称糖浆,含糖量为 85 (g/ml) 或 67% (g/g)。v 单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂。糖浆剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定| 含蔗糖应不低于 65 (g/ml)。| 除另有规定外，一般将药物用新沸过的水溶解后，加入单糖浆；如直接加入蔗糖配制，需加水煮沸，必要时滤过，并自滤器上添加适量新沸过的水，使成处方规定量，搅匀即得。| 在避菌的环境中

13、配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。| 除另有规定外，糖浆剂应澄清。贮存中不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象，并应符合微生物限度检查要求。| 糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇、甘油或其它多元醇。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过0.3%。制备方法与举例热溶法的特点v 蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。v 加热过久或超过100，特别在酸性下蔗糖易水解转化成等分子的葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色容易变深。转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。v 此法适于对热

14、稳定的药物和有色糖浆的制备，如单糖浆等。冷溶法将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂。此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。 混合法将药物直接或将药物溶于新沸过的冷蒸馏水中再与单糖浆混合制成。该法的优点是方法简便，灵活，可大量配制也可小量配制，但所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup）【处方】枸橼酸哌嗪 160 g，蔗糖 650 g，尼泊金乙酯 0.5 g，矫味剂适量，蒸馏水加至 1000 ml。【制法】取蒸馏水 500 ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯

15、，搅拌溶解后，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为 1000 ml，搅匀，即得。【作用与用途】驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。【注解】ü 枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，水中易溶，5% 水溶液 pH 值为 56。热熔法。ü 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精 (0.72%)、桑子汁香精 (0.22%) 的乙醇(0.37%) 溶液。糖浆剂易出现的问题1. 霉败问题 2. 沉淀问题 3. 变色问题 其 它v 酊剂 (tincture)：药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可

16、用流浸膏或浸膏溶解稀释制成。 v 醑剂 (spirits)：挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。 v 甘油剂 (Glycerins)：药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。 第四节 高分子溶液剂(胶浆剂)u 高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定体系。高分子溶液剂的性质u 荷电性 (Electrification)：| 结构中的某些基团解离而带电，某些高分子化合物所带电荷受溶液 pH 值的影响；| 带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料(伊红、靛蓝等)、鞣酸等；| 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、| 高分子的渗透压 亲水性高分子

17、溶液与溶胶不同，有较高的渗透压，渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关。| 高分子溶液的粘度与分子量 高分子溶液是粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示。根据高分子溶液的粘度来测定高分子化合物的分子量。u 聚结特性| 水化膜；| 加入脱水剂：乙醇、丙酮等，破坏水化膜；| 加入大量电解质(盐析，Salting out)：强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，阴离子价电高作用强；| 自然絮凝：盐、pH 值、絮凝剂、射线等的影响；| 带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。胶凝性粘稠性流动的液体不流动的半固体状 温度降低 胶凝 凝胶粘稠性流动的液体不流动的半固体状 温热条件 高分子溶液剂

18、的制备v 高分子的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，一般存在两个阶段。v 第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；v 第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。v 根据高分子的溶解特性，当高分子材料刚与溶剂接触时，就必须通过适当方法使颗粒分散、润湿及分离，否则易于聚结成团，不利于颗粒溶胀。快速配制高分子溶液的方法v 大多数水溶性的药用高分子材料(如聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠)更易溶于热水，则应先用冷水润湿及分散，然后加热使溶解。v 羟

19、丙基甲基纤维素、甲基纤维素这一类的聚合物，在冷水中比在热水中更易溶解，则应先用8090的热水急速搅拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶胀、分散及溶解。羧甲基纤维素钠胶浆剂(sodium carboxy methylcellulose micilage)【处方】羧甲基纤维素钠 0.5 g，琼脂 0.5 g，糖精钠 0.05 g， 蒸馏水 适量 ，共制成 100 ml。【制法】取羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水(约40 ml)中，轻轻搅拌使其溶解；另取剪碎的琼脂加蒸馏水(约40 ml)浸泡使其溶胀，加热煮沸数分钟，使琼脂溶解；两液合并，趁热过滤，再加入糖精钠、热蒸馏水至全量。搅匀，即得。【注解】本品

20、pH 值 3 11 时稳定，氯化钠等盐类可使其粘度降低。 第五节 溶 胶 剂一、概 述u 定义：胶粒(1 100 nm)状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体药剂。u 双电层构造：电位u 热力学不稳定体系 布朗运动；丁铎尔现象u 主要稳定因素： 电位、电荷；水化膜；稳定剂二、溶胶剂的制备u 分散法：胶体磨、超声、胶溶法（亦称解胶法，使刚刚聚集起来的分散相又重新分散的方法）二、溶胶剂的制备u 凝聚法：u 物理 改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成为溶胶u 化学凝聚 借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶第八节 混悬剂 (Suspension)一、概 述v 难溶性固体药物以微粒状态分

21、散在液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂 。v 微粒大小一般在 0.5 10m 之间，小者可为0.1m，有的可达 50m 或更大。v 分散介质多为水，也可用植物油等。制备混悬剂的条件v 溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶性药物；v 在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用；v 使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，可设计成混悬剂。v 但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。混悬剂的质量要求v 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；v 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；v 粒子的沉降速度应缓慢，沉降

22、后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；v 应有一定的粘度；v 外用混悬剂应容易涂布。二、混悬剂的物理稳定性u 混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降说明混悬剂是动力学不稳定体系；微粒多在 10m以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势，所以混悬剂也是热力学不稳定体系。 | 沉 降 | 微粒荷电、絮凝与反絮凝 | 微粒长大和晶型转化 | 分散相的浓度和温度(一) 混悬微粒的沉降u Stokes 定律微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结果小的多。减低沉降的方法v 最有效的方法是减小微粒半径； 在一定条

23、件下，r 值减小至 1/2，V值可降至 1/4，但 r 值太小会增加其热力学不稳定性。v 加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。v 降低(1 2)近于零，可获得V值最小的混悬剂，但实际上很难做到。(二) 微粒荷电、絮凝与反絮凝v 解离、吸附 - 荷电v 双电层 - x 电位v 电解质 - 絮凝，反絮凝(三) 微粒的增长和晶型转化微粒的长大Ostwald Freundlich 方程式在一般情况下药物的溶解度与药物粒子大小无关；但对难溶性药物，当药物微粒小于 0.1m 时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度。当药物微粒小

24、于 0.1m 时，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混悬剂在贮存过程中，小微粒逐渐溶解变得愈来愈小，因混悬剂中的溶液是饱和溶液，大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后紧密排列，底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧，使沉降的微粒结饼成块，振摇时难以再分散。晶 型 转 化v 自然界中许多有机药物存在多晶型，稳定性、亚稳定型、无定型。外界因素特别是温度可加速晶型之间的转化。v 如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。v 难溶性药物在研磨粉碎过程中，可生成大量的无定型；混悬剂中无定型也能转化成结晶型，降低溶解度而

25、析出大颗粒状结晶。三、混悬剂的稳定剂u 润湿剂 HLB = 7 9u 絮凝剂与反絮凝剂u 助悬剂| 低分子助悬剂| 高分子助悬剂（一）润湿剂 (wetting agents)润湿剂：能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂。常作为润湿剂的是 HLB 值在 7 11 之间的表面活性剂，表面活性剂能降低药物微粒与分散介质之间的界面张力和接触角，使药物微粒易于润湿。常用的润湿剂是聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。(二) 絮凝剂和反絮凝剂(三) 助 悬 剂v 助悬剂：能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。u 低分子助悬剂| 常用的有甘油

26、、糖浆等。| 甘油多用于外用制剂，亲水性药物的混悬剂可少加，对疏水性药物应酌情多加。| 糖浆主要用于内服制剂，兼有矫味作用。高分子助悬剂v 天然高分子助悬剂u 西黄蓍胶 用量为 0.5% 1%，是一种既可内服也可外用的助悬剂。u 阿拉伯胶 常用量为 5% 15%，因其粘度低，常与西黄蓍胶合用，本品只能作内服混悬剂的助悬剂。u 海藻酸钠、桃胶、琼脂等，主要用于内服混悬剂。v 半合成或合成高分子助悬剂u 甲基纤维素(MC)u 羧甲基纤维素钠(CMC-Na) u 其它如卡波普、聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖等亦可作为助悬剂。v 硅藻土u 不溶于水或酸，但在水中可膨胀，吸水可达自身重量1

27、0倍，形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。u 硅皂土为外用助悬剂。触 变 胶振摇凝胶溶胶 等温互变体系 静置u 触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中，不合并，不沉淀。例如 2% 单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶；皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶。四、混悬剂的制备方法(一) 分散法 u 将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法。(二) 凝聚法 u 通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。 | 化学凝聚法 | 物理凝聚法分 散 法u 加液研磨：药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨，这种方法称为加液研磨。加液

28、研磨时，液体渗入微粒的裂缝中降低其硬度，使药物粉碎得更细，微粒可达到 0.1 5m，而干磨所得的微粒只能达 5 50m，加液量通常 1 份药物加 0.4 0.6 份液体，能产生最大的分散效果。 加液研磨可使用处方中的液体，如蒸馏水、糖浆、甘油、液体石蜡等。u 对于亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，采用加液研磨法。u 对于一些质硬或贵重药物可采用“水飞法”u 疏水性药物如硫磺、无味氯霉素等制备混悬剂时，应先将其与润湿剂研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，静置，倾出上层液体，残留的粗粒再加水研磨，如此反复，直至符合混悬剂的分散度为止。将上清液静

29、置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。该方法可使药物粉碎到极细的程度。复方硫磺洗剂 (compound sulphur lotion)【处方】 沉降硫磺 30 g 硫酸锌 30 g 樟脑醑 250 ml 甘油 100 ml 羧甲基纤维素钠 5 g 蒸馏水 适量 共制成 1000 ml【制法】 取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；另将羧甲基纤维素钠溶于 200 ml 蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液(溶于 200 ml 蒸馏水中)，搅匀在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。【注解】v 沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫

30、磺能在水中均匀分散；v 羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬剂动力学稳定性；v 樟脑醑系 10% 樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。物理凝聚法v 主要指微粒结晶法；u 选择适当的溶剂，将药物制成热饱和溶液，在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中，使药物快速结晶，可得到10m以下的微粒占 80% 90% 的沉淀物，将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂。化学凝聚法v 利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒，混悬于分散介质中制成的混悬剂。v 为了得到较细的微粒，其化学反应应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。v 如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂等用此法制备。化

31、学凝聚法现已少用。五、混悬剂的质量评价(一) 混悬微粒大小的测定 电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、沉降法等。(二) 电位的测定(三) 流变学测定(四) 沉降体积比的测定v 沉降体积比 (sedimentation ratio)：沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。v 测定方法：除另有规定外，用具塞量筒量盛供试品 l，密塞，摇匀，记下混悬物的开始高度H0，静置 t，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比 F 表示为：H0：混悬物的开始高度；H： 混悬物的最终高度F 值在 0 1 之间，F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度，混悬剂愈稳定。 (五) 絮凝度的测定v 絮凝度(floccul

32、ation value)：絮凝混悬剂的沉降容积比 (F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F)的比值，评价混悬剂絮凝程度的重要参数。表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，值愈大，说明混悬剂絮凝效果好，混悬剂愈稳定(六) 重新分散实验v 优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。v 试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散，则说明混悬剂再分散性良好。第七节 乳剂 (emulsions)一、概 述(一) 概 念u 乳剂：两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀

33、分散的液体制剂。分 散一种液体另一种液体乳剂非均相（二）乳剂基本组成和类型基本组成水相 water phase (W) 水或水溶液；油相 oil phase (O) 与水不相混溶的有机液体；乳化剂 emulsifier 防止油水分层的稳定剂。其他组成防腐剂、调味剂基 本 类 型owW/O 型O/W 型ow乳剂的类型主要取决于乳化剂的种类、性质及相体积比(分散相的容积分数占整个乳剂容积的百分比)。复 合 型W/O/WwwowooO/W/O特 点 鉴 别O/W 型与 W/O 乳剂的鉴别 O/W 型乳剂W/O 型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色稀释性可用水稀释可用油稀释导电性导电不或几乎不

34、导电水溶性染料外相染色 油溶性染料 外相染色（三）乳剂种类v 根据粒子大小可分为u 普通乳 (Emulsion) 粒径较大，通常在 1 100 mm 范围。u 亚微乳 (Submicroemulsion) 粒径在 0.1 0.5 mm范围，常作为胃肠外给药的载体。静脉注射脂肪乳应为亚微乳。u 纳米乳 (Nanoemulsion) 粒径为 0.1 mm 以下，外观上是透明液体。 （四）乳剂的特点v 乳剂中液滴的分散度很大，有利于药物的吸收和药效的发挥，提高生物利用度；v 油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且服用方便，如鱼肝油；v 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，也可加入矫味

35、剂；v 外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性；v 静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。二、乳化剂 emulsifier乳化剂：在乳剂制备中能使乳剂容易形成，并使乳剂稳定存在的物质。（一）乳化剂的基本要求（二）乳化剂的种类（三）乳化剂的选择乳化剂的基本要求u 有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜；u 有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）；u 受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。（一）乳化剂的种类1. 表面活性剂类 2. 天然乳化剂 3. 固体粉末类 4. 辅助乳化剂1. 表面活

36、性剂 阴离子型表面活性剂O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙 非离子型表面活性剂· 脂肪酸山梨坦 （W/O型） Span类，如 20，40，60，80 等；· 聚山梨酯 （O/W型） Tween类，如 20，40，60，80 等，· 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型） Myrij 45，49，52 等，· 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） Brij 30，35，· 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 （O/W型） (Poloxamer、 Pluronic F68 )非离子型乳化剂的特点

37、：内服：无毒性静脉：毒性（溶血） 使用受限Poloxamer 188：毒性小、静脉给药可能2. 天然乳化剂 阿拉伯胶 (acacia) 西黄蓍胶 (tragacanth) 明胶 (gelatin) 磷脂 (lecithin) 杏树胶 (almond) 胆固醇 (cholesterol) 其它 (others) v 特点：亲水性强，形成 O/W 型乳剂，在液滴周围能形成稳定的多分子膜，增加了乳剂的粘度及其稳定性。v 缺点：不能或很少能降低两相间的界面张力，故用量较大，用手工制备乳剂时作功较多。v 使用这类乳化剂需加入防腐剂。3. 固体粉末类微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。固

38、体粉末与水相的接触角决定乳剂型！< 90°时形成 O/W 型乳剂； 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、 硅皂土、白陶土等；> 90°则形成 W/O 型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。4辅助乳化剂目 的： 防止液滴的合并，提高稳定性二种类型： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMC-a、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等（三）乳化剂的选择(1) 根据乳剂的类型选择(2) 根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂乳化剂必须无毒，无刺激性，能形成O/W型乳剂，常用高分子化合物或聚山梨酯类。 外用

39、乳剂 选用无刺激性的表面活性剂类及固体粉末类乳化剂，O/W型或W/O型均可。常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表面活性剂，软皂、有机胺皂等阴离子表面活性剂亦有应用。 注射用乳剂 选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素(酸碱、盐、pH值等)影响小、无毒无刺激性的乳化剂。(3) 根据乳剂的性能选择选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素(酸碱、盐、pH值等)影响小、无毒无刺激性的乳化剂。(4) 混合乳化剂的选择Ø 调节乳化剂的HLB值使其有更 好的适应性；Ø 增加乳化膜的牢固性；Ø 增加乳剂的粘度，提高乳剂的稳定性。 混合乳化剂中 HLB 值的调节HLB - 亲水亲油平衡

40、值(Hdrophile-Lipiophile-Balance)0 20PEG石 蜡亲油性­亲水性­油相乳化所需的 HLB 值油 相O/W型W/O型油 相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂 蜡124无水羊毛脂108鲸蜡醇15-硬脂酸1518-硬脂醇14 棉子油105液体石蜡（轻）10.54蓖麻油14-液体石蜡（重）10124亚油酸16-油 酸17-   1. 最适 HLB 值 使用混合乳化剂。 2. 混合乳化剂的 HLB 有加合性。阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用 反应！三、乳剂形成理论降低表面张力一是乳剂粒子自身形成球形，以

41、保持最小表面积；其次是加入乳化剂以最大限度地降低界面张力或表面自由能。v 形成牢固的乳化膜乳化剂能被吸附于液滴的周围，在降低油、水两相表面张力和表面自由能同时，有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜，可阻止液滴合并。 乳化剂对乳剂的类型的影响决定乳剂类型的因素很多，最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值(亲水亲油平衡值)，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。 v 相比对乳剂的影响v 油、水两相的容积比简称相比；v 制备乳剂时，分散相浓度一般在 1050 之间，分散相的浓度超过 50 时，乳滴之间的距离很近，乳滴易发生碰撞而合并或引起转相，反而使乳剂不稳定。v 应考虑油、水两相的相

42、比，以利于乳剂的形成和稳定。乳化剂在 O/W 型乳剂界面形成乳化膜的类型  表面活性剂高分子化合物固体粉末 (二氧化硅、硅藻土)四、乳剂的物理稳定性分层絮凝转相合并破坏酸败Creaming FlocculationPhase inversionAcidificationEmulsionCoalescenceBreakage（一） 分 层 u 放置过程中出现分散相粒子上浮或下沉的现象，也叫乳析。u 分层的主要原因：密度差(由重力产生)。分 层 特 点Ø 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变） 可逆过程Ø 容易引起絮凝和破坏。（二） 絮 凝¡ 乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象，乳剂合并的前奏。¡ 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）絮 凝 特 点· 轻微振摇能恢复乳剂原来状态；· 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。· 加速分层速度，暗示着稳定性降低。（三） 转 相O/W 型乳剂 W/O 型乳剂转相的原因乳化剂的性质： O/W 型乳剂中加入氯化钙 W/O型；相容积比的变化： W/O 型乳剂50% 60%时易转相； O/W 型乳剂90% 时易转相。W/OO /W（四） 合并和破坏¡ 合并：乳滴周围的乳化膜破坏，分散