抗生素肾损害及相关临床问题

1、 抗生素肾损抗生素肾损害及相关临床问题害及相关临床问题1病理与临床表现病理与临床表现 23发病机制发病机制 发生率及概述发生率及概述4诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗 预后预后65 急性肾损伤（急性肾损伤（acute kidney injuryacute kidney injury，AKIAKI） 急性肾小管坏死（急性肾小管坏死（acute tubular necrosisacute tubular necrosis，ATNATN） 急性间质性肾炎（急性间质性肾炎（acute interstitial nephritisacute interstitial nephritis，AINAIN

2、） 肾小管功能异常、电解质紊乱和肾小管功能异常、电解质紊乱和/ /或肾性尿崩症等表现或肾性尿崩症等表现 肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等 抗生素肾损害概念及类型抗生素肾损害概念及类型指应用抗生素所引起的肾脏功能及结构异常的统称指应用抗生素所引起的肾脏功能及结构异常的统称 GFR标准标准尿量标准尿量标准高危高危SCr增高增高1.5倍倍0.5mlkg-1h-1达达6h损伤损伤SCr增高增高2倍倍0.5mlkg-1h-1达达12h衰竭衰竭SCr增高增高3倍或倍或SCr急性升高急性升高(44 molL）达达355molL0.3mlkg-1h-1达达12h或或

3、无尿无尿12h丧失丧失持续性持续性ARF；肾脏功能完全丧失达；肾脏功能完全丧失达4周以上周以上ESRDESRD3月以上月以上Bellomo et al. Crit Care. 2004, 8:R201-212肾功能急剧下降，肾功能急剧下降，48小时内血肌酐增加到损伤前的小时内血肌酐增加到损伤前的1.5倍或增加倍或增加26.4mol/L，和，和/或尿或尿量量0.5ml/kgh，持续，持续6小时以上。参照小时以上。参照ADQI提出的提出的RIFLE标准，将标准，将AKI分为分为5期。期。 AKI诊断标准诊断标准 一组一组26632663例各类药物不良反应报告（例各类药物不良反应报告（adverse

4、 adverse drug reportdrug report，ADRADR）中抗生素所致者占）中抗生素所致者占46.19% 46.19% 药源性疾病死亡病例中抗生素列首位药源性疾病死亡病例中抗生素列首位 抗生素肾损害的发生率难以确切统计，抗生素肾损害的发生率难以确切统计，其发生其发生率与以下因素有关率与以下因素有关所用抗生素的种类、剂量、时间所用抗生素的种类、剂量、时间 患者生理状态患者生理状态 合并的基础疾病合并的基础疾病 所观察人群的差异所观察人群的差异 当地医疗水平当地医疗水平 判断肾损害的标准及标志物判断肾损害的标准及标志物 各种抗生素中氨基糖苷类、各种抗生素中氨基糖苷类、-内酰胺酶

5、类抗生素、内酰胺酶类抗生素、利福霉素类相对多见，喹诺酮类抗生素肾损害近年利福霉素类相对多见，喹诺酮类抗生素肾损害近年有所上升有所上升 80809090年代药物所致年代药物所致ADRADR中中-内酰胺酶抗生素占内酰胺酶抗生素占49.61%49.61% 345345例例-内酰胺酶类抗生素所致的肾损害资料显示内酰胺酶类抗生素所致的肾损害资料显示头孢类抗生素占头孢类抗生素占93.04%93.04%，主要与头孢拉定、头孢唑，主要与头孢拉定、头孢唑林和头孢地嗪等品种有关，青霉素类仅占林和头孢地嗪等品种有关，青霉素类仅占6.96% 6.96% 肾毒性强度依次为新霉素妥布霉素庆大霉素卡那霉素丁肾毒性强度依次为

6、新霉素妥布霉素庆大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素链霉素，胺卡那霉素链霉素，其毒性与药物剂量及疗程呈正比其毒性与药物剂量及疗程呈正比 氨基糖苷类抗生素肾损害氨基糖苷类抗生素肾损害占药物肾损害的占药物肾损害的51.79%51.79% 氨基糖苷类抗生素所致的氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性发生率肾毒性发生率10%10%20%20% 氨基糖苷类抗生素所致氨基糖苷类抗生素所致ATNATN发生率发生率5 515%15% 而在而在ICUICU高危人群氨基糖苷类抗生素高危人群氨基糖苷类抗生素AKIAKI的发生率高达的发生率高达58%58%，eGFReGFR60ml/min/1.73m260ml/min/1.73m2、糖

7、尿病、伍用其他肾毒性药物、造影、糖尿病、伍用其他肾毒性药物、造影剂、低血压为独立危险因素剂、低血压为独立危险因素，较未发生，较未发生AKIAKI患者相比，其死亡率患者相比，其死亡率高高 住院患者中庆大霉素肾损害发生率在性别上无差异，而阿米卡星住院患者中庆大霉素肾损害发生率在性别上无差异，而阿米卡星肾损害则女性较男性多见（肾损害则女性较男性多见（31.6% VS 6.7%31.6% VS 6.7%） Gupta et al. Vancomycin nephrotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383Gupta et al. Vancomycin

8、nephrotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383万古万古霉素霉素肾毒肾毒性发性发生率生率万古万古霉素霉素肾毒肾毒性的性的危险危险因素因素 115115例肾活检确诊的例肾活检确诊的AINAIN中药物相关者占中药物相关者占39.4%39.4%，其中，其中抗生素引起者占药物相关抗生素引起者占药物相关AINAIN的的73.3% 73.3% ； 5252例例药物性药物性ARFARF中抗生素相关者占中抗生素相关者占42.3%42.3% ； 189189例例AKIAKI中抗生素引起者中抗生素引起者5757例，例，占占30.19%30.19%，同样药，同样

9、药物性物性AKIAKI占儿童占儿童AKIAKI的的16% 16% ；1病理与临床表现病理与临床表现 23发病机制发病机制 发生率及概述发生率及概述4诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗 预后预后65 肾脏血流大，约占心搏出量的肾脏血流大，约占心搏出量的1/41/4 肾脏毛细血管网丰富，与药物的接触面积大肾脏毛细血管网丰富，与药物的接触面积大 近端小管有分泌和重吸收药物的作用近端小管有分泌和重吸收药物的作用 肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度 尿液尿液pHpH的改变，影响药物的溶解度的改变，影响药物的溶解度 肾小管上皮细胞酶的活性可被硫氢基等抑制肾小管上皮细

10、胞酶的活性可被硫氢基等抑制 肾脏是高代谢器官肾脏是高代谢器官 老年人因生理性减退而肾储备功能减退老年人因生理性减退而肾储备功能减退 儿童体内酶系统发育不全儿童体内酶系统发育不全 影响肾脏血液动力学影响肾脏血液动力学 肾脏固有细胞的增殖和凋亡肾脏固有细胞的增殖和凋亡 免疫变态反应免疫变态反应 肾小管上皮细胞直接毒性肾小管上皮细胞直接毒性 肾小管内梗阻肾小管内梗阻 细胞因子细胞因子 其他：氧化应激、脂质过氧化其他：氧化应激、脂质过氧化 EGFEGF、TGF- TGF- 、PDGFPDGF： 肾小管上皮细胞增殖肾小管上皮细胞增殖 TGF- TGF- 、IGF-1IGF-1：肾小管上皮细胞肥大：肾小管

11、上皮细胞肥大 MCP-1MCP-1、粘附分子：、粘附分子：EMTEMT -SMA -SMA 、CTGF CTGF 有效血容量的下降有效血容量的下降 多粘菌素及两性霉素多粘菌素及两性霉素B B可引起肾小血管收缩可引起肾小血管收缩 系膜细胞收缩系膜细胞收缩 肾小血管炎及微血栓肾小血管炎及微血栓 直接作用损伤肾小管上皮细胞直接作用损伤肾小管上皮细胞 通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，其中通透性或抑制某些酶的功能，其中溶酶体损害在细胞溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用坏死中起重要作用 损伤轻者主要累及肾小管上皮细胞的功能

12、，造成肾小损伤轻者主要累及肾小管上皮细胞的功能，造成肾小管吸收、酸化和浓缩功能的异常，而此时肾功能则正管吸收、酸化和浓缩功能的异常，而此时肾功能则正常，损伤严重者则引起肾小管细胞的坏死，即引起常，损伤严重者则引起肾小管细胞的坏死，即引起AKIAKI或或ARFARF 系膜细胞、内皮细胞、足细胞损伤？系膜细胞、内皮细胞、足细胞损伤？氧化应激氧化应激细胞能量代谢改变细胞能量代谢改变细胞膜流动性改变细胞膜流动性改变释放出酸性水解酶释放出酸性水解酶Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,200

13、9,5:193-202AGAG肾损害机制的新认识肾损害机制的新认识C Martine-salgado et al. Toxicology and Apllied Pharmacology 223C Martine-salgado et al. Toxicology and Apllied Pharmacology 223（20072007）86-9886-98 可刺激亨利氏袢升支厚可刺激亨利氏袢升支厚壁段基底侧钙离子敏感受壁段基底侧钙离子敏感受体 （体 （ c a l c i u m - s e n s i n g c a l c i u m - s e n s i n g receptorr

14、eceptor，CasRCasR）而抑制肾）而抑制肾脏特异的脏特异的Na+-K+-Cl-Na+-K+-Cl-转运转运体、肾脏外髓钾通道、体、肾脏外髓钾通道、Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶和细胞间酶和细胞间弥散四个转运途径，导致弥散四个转运途径，导致尿钠、尿钾和尿钙排泄增尿钠、尿钾和尿钙排泄增加及相应的电解质紊乱加及相应的电解质紊乱 。Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202 抑制对乙酰化底物的摄取抑制对乙酰化底物的摄取 头孢烯环与肾小管上皮细胞

15、转运蛋白活性部位头孢烯环与肾小管上皮细胞转运蛋白活性部位- -残基结残基结合而抑制转运蛋白功能，从而抑制肾小管上皮细胞线合而抑制转运蛋白功能，从而抑制肾小管上皮细胞线粒体的呼吸功能和细胞内酶的活性，使肾小管上皮细粒体的呼吸功能和细胞内酶的活性，使肾小管上皮细胞损伤，甚至死亡胞损伤，甚至死亡 头孢霉素还头孢霉素还可激活氧化应激反应可激活氧化应激反应，导致细胞内，导致细胞内PKCPKC、MEK/ERKMEK/ERK，cAMPcAMP等信号通路的紊乱，促进自由基导等信号通路的紊乱，促进自由基导致的脂质过氧化损伤致的脂质过氧化损伤 去甲金霉素透过集合管主细胞基底侧有机酸阳离子转运体去甲金霉素透过集合管

16、主细胞基底侧有机酸阳离子转运体（organic anion transporterorganic anion transporter，hOAThOAT）hOAT1hOAT1和和hOAT3hOAT3进入细胞内。进入细胞内。两性霉素两性霉素B B和去甲金霉素可抑制加压素刺激的和去甲金霉素可抑制加压素刺激的V2AQP2V2AQP2信号，信号，导致肾性尿崩症导致肾性尿崩症 两性霉素两性霉素B B 还可造成集合管闰细胞细胞膜小孔，还可造成集合管闰细胞细胞膜小孔，H+H+返渗入细返渗入细胞内，抑制尿胞内，抑制尿H+H+排泄，引起远端肾小管酸中毒排泄，引起远端肾小管酸中毒 许多抗生素及其代谢产物可诱导机体变

17、态反应而引起肾损害，造许多抗生素及其代谢产物可诱导机体变态反应而引起肾损害，造成过敏性成过敏性AINAIN、免疫性肾小球疾病、溶血性贫血、甚至过敏性休、免疫性肾小球疾病、溶血性贫血、甚至过敏性休克引起缺血性克引起缺血性ATN ATN I I型至型至IVIV型变态反应均可参与，以型变态反应均可参与，以I I型和型和IIIIII型为主型为主 体液免疫和细胞免疫也均参与其中体液免疫和细胞免疫也均参与其中 少数少数-内酰胺酶类抗生素（如青霉素、头孢曲松）可作为半抗原内酰胺酶类抗生素（如青霉素、头孢曲松）可作为半抗原与红细胞膜及血浆蛋白结合与红细胞膜及血浆蛋白结合 形成全抗原，导致形成全抗原，导致II

18、II型变态反应而溶型变态反应而溶血血 三重复合物，激活补体造成靶细胞损伤（利福平）三重复合物，激活补体造成靶细胞损伤（利福平） 可在尿液中形成结晶，直接导致肾小管阻塞而损伤肾脏可在尿液中形成结晶，直接导致肾小管阻塞而损伤肾脏 溶血导致血红蛋白尿而引起溶血导致血红蛋白尿而引起 横纹肌溶解而致肌红蛋白尿横纹肌溶解而致肌红蛋白尿 常见于磺胺类抗生素、部分常见于磺胺类抗生素、部分-内酰胺类抗生素及喹诺酮类等内酰胺类抗生素及喹诺酮类等 1病理与临床表现病理与临床表现 23发病机制发病机制 发生率及概述发生率及概述4诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗 预后预后65 主要以肾小管间质病变为主要以肾小管间质

19、病变为主 轻度损害者则肾小管上皮细胞浊肿变性，重度损害者轻度损害者则肾小管上皮细胞浊肿变性，重度损害者则肾小管上皮细胞坏死和脱落，呈典型的则肾小管上皮细胞坏死和脱落，呈典型的ATNATN改变改变 小血管炎（小动脉周围炎细胞浸润）小血管炎（小动脉周围炎细胞浸润） 肉芽肿样改变肉芽肿样改变 “小管炎小管炎”是是AINAIN特征改变之一特征改变之一 浸润炎症细胞以浸润炎症细胞以T T细胞为主，嗜酸细胞浸润较特异改变细胞为主，嗜酸细胞浸润较特异改变 AINAIN：间质炎细胞浸：间质炎细胞浸润（单核、淋巴细润（单核、淋巴细胞），水肿、小管炎胞），水肿、小管炎 间质肉芽肿形成间质肉芽肿形成 嗜酸细胞浸润嗜

20、酸细胞浸润 免疫荧光一般无免疫球蛋白及补体沉积，偶见免疫荧光一般无免疫球蛋白及补体沉积，偶见C3C3和和IgGIgG沿肾小管基膜分布沿肾小管基膜分布 电镜所见与光镜相吻合，包括间质水肿、灶性淋巴细电镜所见与光镜相吻合，包括间质水肿、灶性淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和嗜酸细胞聚集胞、单核细胞、浆细胞和嗜酸细胞聚集 亚细胞器改变亚细胞器改变 肾小管基膜断裂肾小管基膜断裂 典型的髓样小体典型的髓样小体 （氨基糖苷类抗生素（氨基糖苷类抗生素 ） MCDMCD FsPGNFsPGN MNMN RPGNRPGN CrGNCrGN ANCA-GNANCA-GN 足细胞病？足细胞病？ 大量蛋白尿大量蛋白尿 肾损

21、害的类型肾损害的类型 肾损害轻重肾损害轻重 基础疾病的严重程度基础疾病的严重程度 机体的免疫反应程度机体的免疫反应程度 用药至发病时间：多数用药至发病时间：多数3 3周内，再用药周内，再用药2-32-3天天 氨基糖苷类抗生素多数用药后氨基糖苷类抗生素多数用药后7 71010天天 利福平则多数为间断用药利福平则多数为间断用药 喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现至数周内出现 非特异症状非特异症状 : :胃肠道症状、乏力等胃肠道症状、乏力等 全身过敏反应表现：发热、皮疹及血嗜酸细胞全身过敏反应表现：发热、皮疹及血嗜酸细胞增多三大症状增多三大症

22、状 ，仅占，仅占15%15% 肾损害的表现类型有以下几种肾损害的表现类型有以下几种 GFRGFR下降，尿素氮及血肌酐水平升高下降，尿素氮及血肌酐水平升高 单纯肾小管功能损害，而肾功能正常单纯肾小管功能损害，而肾功能正常 AIN AIN ATNATN：少尿型或非少尿型：少尿型或非少尿型ARF ARF 大量蛋白尿或肾病综合征或血尿大量蛋白尿或肾病综合征或血尿 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 类型类型机制机制抗生素抗生素低钠血症低钠血症阻断阻断ENaC或刺激或刺激ADH甲氨苄啶，环丙沙星甲氨苄啶，环丙沙星高钠血症高钠血症下调下调AQP2或或ADH作用下降作用下降两性霉素两性霉素B，去甲金霉素，去甲金霉

23、素低钾血症低钾血症细胞膜穿孔细胞膜穿孔两性霉素两性霉素B、青霉素、氨基糖甙等、青霉素、氨基糖甙等高钾血症高钾血症阻断阻断ENaCs或钾负荷或钾负荷青霉素、两性霉素青霉素、两性霉素B、甲氨苄啶、甲氨苄啶代谢性酸中毒代谢性酸中毒线粒体中毒损伤、焦谷氨酸线粒体中毒损伤、焦谷氨酸酸中毒酸中毒 、D-乳酸酸中毒乳酸酸中毒青霉素、利奈唑胺、所有抗生素青霉素、利奈唑胺、所有抗生素范可尼综合征范可尼综合征损伤小管损伤小管四环素、氨基糖甙四环素、氨基糖甙Bartter样综合征样综合征刺激刺激CasR卷曲霉素，卷曲霉素， 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素1病理与临床表现病理与临床表现 23发病机制发病机制 发生率

24、及概述发生率及概述4诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗 预后预后65 临床表现缺乏特异性，缺乏诊断的统一标准。部分起病临床表现缺乏特异性，缺乏诊断的统一标准。部分起病隐匿，容易漏诊和误诊隐匿，容易漏诊和误诊 任何抗生素使用过程中出现肾损害的证据，均应考虑到任何抗生素使用过程中出现肾损害的证据，均应考虑到抗生素肾损害的可能抗生素肾损害的可能 不明原因不明原因AINAIN、ATNATN或其他肾小管损伤的表现者首先考或其他肾小管损伤的表现者首先考虑虑 用药史用药史+ +主要临床特征主要临床特征+ +停药后恢复停药后恢复+ +排除其他疾病排除其他疾病= =诊断诊断 肾活检意义肾活检意义 尿中出现嗜酸

25、性白细胞是尿中出现嗜酸性白细胞是AINAIN的诊断依据的诊断依据 尿嗜酸性白细胞尿嗜酸性白细胞/ /白细胞总数白细胞总数5%5%是是AINAIN的最好依据的最好依据 血中可找到抗利福平抗体血中可找到抗利福平抗体 临床上应用抗生素时应密切观察尿量、尿酶、镜下血临床上应用抗生素时应密切观察尿量、尿酶、镜下血尿和肾功能等变化以便及早期明确诊断尿和肾功能等变化以便及早期明确诊断 在抗生素使用过程中出现在单纯的水、电解质和酸硷在抗生素使用过程中出现在单纯的水、电解质和酸硷平衡紊乱，即使肾功能正常，也要考虑到抗生素相关平衡紊乱，即使肾功能正常，也要考虑到抗生素相关性肾损害的可能性肾损害的可能 （此类更易漏

26、诊）（此类更易漏诊）1病理与临床表现病理与临床表现 23发病机制发病机制 发生率及概述发生率及概述4诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗 预后预后65 立即停用可疑抗生素立即停用可疑抗生素 纠正水电解质和酸硷平衡紊乱，维持内环境稳定纠正水电解质和酸硷平衡紊乱，维持内环境稳定 肾脏替代治疗肾脏替代治疗 (CBP(CBP、CRRTCRRT、PD)PD) 冬虫夏草及其制剂冬虫夏草及其制剂 还原型谷胱苷肽还原型谷胱苷肽 糖皮质激素糖皮质激素 碱化尿液碱化尿液 具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，机制清

27、除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点内皮细胞功能等优点 也可清除氨基糖甘类抗生素和头孢菌素也可清除氨基糖甘类抗生素和头孢菌素 CBPCBP治疗治疗-内酰胺类抗生素和利福平介导的内酰胺类抗生素和利福平介导的MODSMODS 缺乏缺乏RCTRCT 改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损 AINAIN，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎

28、症细胞浸润时，可给予泼尼松显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松( (龙龙) ) 0.5-1mg/kg/d0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d0.4-0.8mg/kg/d治疗，治疗，2-42-4周病情好转后逐周病情好转后逐渐减量渐减量 一般总疗程一般总疗程1-41-4个月（个月（3 36 6个月）个月） 明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗 如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（TWTW、LEFLEF、CTXCTX） 药物名称药物名称模型模型作用机制作用机制刊物刊物Sulflora

29、phane(萝萝卜疏素）卜疏素）LTC-PK1大鼠大鼠GM线粒体保护线粒体保护Evid Bas Complement Attennat Med,2013,Simvastatin大鼠大鼠GM抗氧化（抗氧化（50mg/kg/d)Saudi J Kidney Dis Transpl 2011,22(6):1181-6Seaseam Oil(芝麻芝麻油）油）大鼠大鼠GM+对比剂对比剂抗氧化抗氧化0.5ml/kg/d,poAntimicrob Angents Chemother 2011,55(6):2532-6帕立骨化醇帕立骨化醇大鼠大鼠GM抑制炎症、纤维化、抑制炎症、纤维化、EMT，0.3ug/kg

30、/dx14dAm J Physiol Renal Physiol,298:F301-F313BMSC大鼠大鼠GM促进修复而无预防，促进修复而无预防，旁分泌作用，抑制转旁分泌作用，抑制转化化Plos One, 2012,7(9):e44092防治防治GMGM肾毒性药物的研究进肾毒性药物的研究进展展帕立骨化醇对帕立骨化醇对庆大霉素肾损庆大霉素肾损害的保护作用害的保护作用Park JW,et al. Am J Physiol Renal Physiol 2010:298:F301-F313Park JW,et al. Am J Physiol Renal Physiol 2010:298:F301-F313BMSCBMSC促进庆大霉素肾损伤的修复促进庆大霉素肾损伤的修复BMSCBMSC促进庆大霉素肾损伤的修复促进庆大霉素肾损伤的修复1 临床表现临床表现 23发病