基础胰岛素治疗的血糖目标优化

1、基础胰岛素治疗的血糖目标优化合适的血糖目标设定2013 AACE 指南推荐大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1mmol/l，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整指南推荐的血糖目标指南空腹及餐前BG水平HbA1C(%)安全性目标中国2型糖尿病防治指南2010年版3.9-7.2 mmol/L7.0无明显低血糖ADA/EASD 糖尿病诊疗指南2012年版7.2 mmol/L10年(微血管和/或大血管)糖尿病治疗目标的临床证据糖尿病的达标治疗病人不同的病，不同的人，不同的病人 个体化目标（HbA1c、FPG、PPG） 个体化

2、方案（不同口服药、胰岛素等） 个体化调整（起始、加减、周期、组合？）糖尿病主要临床研究的预设治疗目标研究强化组对照组DCCT餐前血糖：3.96.7 mmol/l 无糖尿病相关症状餐后血糖：10 mmol/l HbA1c： 6.05%正常范围内UKPDS全部患者 FPG6 mmol/l 全部患者接近正常体重FPG 15 mmol/l胰岛素患者餐前血糖 47 mmol/l 胰岛素治疗患者餐前血糖47 mmol/lDCCT：强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况DCCT Research Group. N.Eng.J.Med. 1993;329:977986.0246810随机化后时间(年)5731

3、989107HbA1c (%)60强化治疗组常规治疗组9%7.1%8.9%DCCT研究：强化组预设HbA1c目标 10% 或连续两次8%加用第二种胰岛素，并停用SU* 第1年睡前增加地特三餐前增加诺和锐中午加诺和锐诺和锐30每日2次 n=235诺和锐每日3次n=239地特胰岛素每日1次/2次n=234血糖控制目标：餐前4.0-5.5mmol/L；餐后2h 5.0-7.0mmol/L预混，基础组检测早餐前和晚餐前的血糖；餐时组检测三餐前和睡前的血糖*HbA1C检测：基线、12w、24w、38w、52w，此后每12w测1次。R4T 研究：胰岛素治疗和监测目标 4-T Study Group.N E

4、ngl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.空腹和餐前血糖：4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)?餐后2小时血糖: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 mg/dl)?661212624186612126241866121262418预混基础餐时*无论胰岛素治疗方案如何，胰岛素起始剂量均参考空腹血糖制定：男性起始剂量(U/d)=FPG(mmol/L)-52体重(kg)14.3身高(m)-身高(m)女性起始剂量(U/d)=FPG(mmol/L)-52体重(kg)13.2身高(m)-身高(m)* 如果需要第二次注射4T 研究：1年结果 4-T St

5、udy Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.1年随访结果基础策略在HbA1c降幅(0.81.0) 不及预混(1.31.1) （p6.5%4T 研究：第1年以后血糖治疗目标Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.预混胰岛素 增加午餐时餐时胰岛素 当时胰岛素日总剂量的 10% （4-6 单位之间）餐时胰岛素 增加睡前基础胰岛素- 10 单位基础胰岛素 增加早餐、中餐、晚餐时胰岛素 每次餐时胰岛素剂量为当时胰岛素的10% （4-6 单位之间）4T 研究：起始第二种胰岛素Ho

6、lman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.4T研究：多数人最终需要采用两种的胰岛素方案 4-T Study Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.实际采用2种胰岛素的患者比例68%74%82%0%20%40%60%80%100%双相+餐时餐时+基础基础+餐时P0.001P=0.15P=0.0374T研究3年：血糖-体重变化及低血糖发生情况Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.MeanSD基线值

7、8.5% 173mg/dl 227mg/dl 85.8kg P值 0.28 0.83 0.001 0.20 -40-30-20-1001020糖化血红蛋白空腹血糖餐后血糖体重平均相对变化（%）预混胰岛素餐时餐时胰岛素基础基础胰岛素餐时0 2 4 6 8 预混胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素事件/患者数量（每年）低血糖2-3级 p0.0011年研究讨论：针对HbA1c 对于基础胰岛素HbA1c6.5%比例低于预混和餐时：1年得出的HbA1c达标比例基础组小于预混和餐时，但同时该比例也小于其它同类研究；大部分其他同类研究基础胰岛素类似物都是甘精胰岛素；迄今为止只有很少应用地特，且部分都是一天两次频率。M

8、cMahon GT, Dluhy RG.N Engl J Med. 2;357(17):1759-61. 4T 研究1年：基础策略降糖疗效不及其它方案的解释 研究中地特胰岛素的效果低于预期，主要原因可能是其药动学的原因：地特胰岛素的半衰期较甘精胰岛素更短，而且有剂量依赖性。较短的半衰期会导致胰岛素在第二个半天内作用时间不够长（胰岛素暴露不够），因此接近40%的病人需要一天注射两次。3年研究的结论3年结果： 针对预混、餐时起始方案 三组的HbA1C相似，预混组达标比例最低，居中的胰岛素剂量可能反应了固定比例的胰岛素搭配较基础-餐时方案缺乏灵活性。 体重和腰围增加，基础组最少；低血糖发生率，基础组

9、最低，餐时组最高。 HbA1C 6.5%达标人群低血糖发生率未增加。3年研究的结论3年结果：针对餐时起始 尽管基础组和餐时组的日胰岛素剂量相似，我们的研究提示在进入基础-餐时强化治疗方案之前，以基础胰岛素为先的起始较以餐时胰岛素为先的起始更有益处。 餐时胰岛素组较高的餐时胰岛素比例很可能解释了较大的餐后血糖下降和较高的低血糖发生率。3年研究的结论 最后的总结：1、研究对比了三种胰岛素类似物治疗方案，对于OAD控制不佳的2型糖尿病患者起始胰岛素及强化治疗；2、该研究的结果支持了OAD控制不佳后，起始基础胰岛素治疗及后续的基础-餐时强化治疗方案;3、使用基础胰岛素起始，不仅使血糖安全达标，而且低血

10、糖发生率低，体重增加少。APOLLO研究：基础策略 VS 餐时策略Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.目的：OAD控制不佳的2型糖尿病患者启用基础甘精胰岛素和餐时赖脯胰岛 素的血糖控制等效性研究 为期44周多中心，开放，随机，平行研究，口服药控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组，7.5%A1c10%，加用一天一次甘精胰岛素或一天三次赖脯胰岛素N=477T2DMHbA1c 7.5% 10.5% FBG 6.7 mmol/L治疗期 (44 周)OAD + 甘精胰岛素 (10 IU, 一天一次)OAD + 赖脯胰

11、岛素 (4 IU, 每日三次餐时注射)目标血糖：FBG 100 mg/dL ( 5.5 mmol/L) 餐前BG 100 mg/dL ( 5.5 mmol/L) 餐后 BG 2h 135 mg/dL ( 7.5 mmol/L)目标 A1c： 7%APOLLO研究：基础策略与餐时策略的降糖作用相当Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.8.76.988.686.850123456789基线研究终点平均A1C(%)甘精胰岛素+口服降糖药赖脯胰岛素+口服降糖药P0.001NSA1C从基线到研究终点（44周）的变化P0

12、.001APOLLO研究： HbA1c相当，点血糖不同Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. *p00001; p=00041; p=00137 ，两种治疗相比。测定时间相近，假设早餐为07:00 , 午餐12:00 , 晚餐 18:00, 睡前 22:00.02468101214睡前凌晨3点 早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前血糖（mmol/L）昼夜时间甘精胰岛素基线甘精胰岛素终点赖脯胰岛素基线赖脯胰岛素终点*APOLLO研究：平均空腹血糖水平对比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ;

13、32(Suppl 2): S260S265. 平均FBG(mmol/L) 甘精胰岛素+口服降糖药 赖脯胰岛素+口服降糖药 自基线变化*：甘精胰岛素 -4.20mmol/L赖脯胰岛素 -1.72mmol/L 时间（周）基础+OAD餐时+OAD两组间P值FPG (mmol/l)基线10.4 (2.0)9.8 (2.3)终点6.1 (1.4)8.0 (1.8)（基线-终点）4.3 (2.3) (p0.0001) 1.8 (2.3) (p0.0001) 0.0001基础策略：HbA1c 6.98% FPG 6.1 mmol/l餐时策略：HbA1c 6.85% FPG 8.0 mmol/lAPOLLO研

14、究：相当的HbA1c水平，基础策略FPG水平更低Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO研究：基础胰岛素策略不但FPG更低，而且夜间血糖也更低基础+OAD餐时+OAD两组间P值夜间血糖 (mmol/l)基线9.9 (2.5)9.7 (2.9)终点6.6 (2.2)7.1(1.8)（基线-终点）3.3 (2.8) (p0.0001)2.6 (2.8) (p0.0001)0.0001日间血糖 (mmol/l)基线9.9 (2.5)9.6 (2.4)终点6.9 (1.5)6.4(1.3)（基线-终点）3.

15、0 (2.1) (p0.0001)3.2 (2.4) (p0.0001)0.0001平均全天血糖 (mmol/l)基线11.1 (2.2)10.8 (2.6)终点7.7 (1.6)7.2(1.4)（基线-终点）3.4 (2.3) (p0.0001)3.6 (2.6) (p0.0001)0.0001Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. APOLLO研究：基础胰岛素策略FPG更低，夜间血糖更低，而低血糖发生率更低Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. 5.21 4.23 0.5

16、2 0.03 24.00 13.55 0.34 0.08 051015202530所有有症状夜间发生严重发生率（事件/人/年）低血糖类型甘精胰岛素赖脯胰岛素P0.0001P0.0001P=0.0739P=0.0656APOLLO4T 1年44周目标HbA1c 7%52周目标HbA1c 7%基础餐时基础餐时A1c (%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20（基线-终点）1.751.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗

17、满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目标HbA1c 7%52周目标HbA1c 7%基础餐时基础餐时A1c (%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20（基线-终点）1.751.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(% )HbA1c 757692849HbA1c

18、 6.53038824FPG 达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目标HbA1c 7%52周目标HbA1c 7%基础餐时基础餐时A1c (%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20（基线-终点）1.751.87-0.8-1.

19、40达成预设目标是是否否治疗达标率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目标HbA1c 7%52周目标HbA1c 7%基础餐时基础餐时A1c (%)基线8.738.678.408.6

20、0终点6.986.807.607.20（基线-终点）1.751.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.APOLLO4T 1年44周目标HbA1c 7%52周目

21、标HbA1c 7%基础餐时基础餐时A1c (%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20（基线-终点）1.751.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl

22、2): S260S265. LAPTOP研究：初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者应用口服降糖药物加基础胰岛素与每日两次预混胰岛素的对比研究 Comparison of Basal Insulin added to Oral Agents Versus Twice-Daily Premixed Insulin as Initial Insulin Therapy for Type 2 DiabetesJanka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9LAPTOP研究设计 Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254

23、-9治疗目标: FBG100 mg/dL（预混组且需餐前BG 100 mg/dL), 每周调整胰岛素剂量研究终点：低血糖事件、安全达标率LAPTOP研究：HbA1c降幅: 基础+OAD优于预混胰岛素方案Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-96.06.57.07.58.08.59.09.510.004812162024HbA1C(%)时间（周）甘精胰岛素+OADs预混胰岛素-1.64-1.31-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20甘精胰岛素+OADs预混胰岛素HbA1C降低(%)=0.34%(95%CI:-0.

24、52%, -0.16%,P=0.0003)2.785.568.3411.1213.950100150200250300空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前凌晨3点血糖（mmol/L）血糖（mg/dL）甘精胰岛素+OADs基线甘精胰岛素+OADs终点预混胰岛素终点预混胰岛素基线LAPTOP研究：甘精胰岛素组全天血糖控制更佳Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9*P0.05 vs. 基线*Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-959%甘精胰岛素联合口服降糖药物组的低血糖事件更少LAPTOP研究：

25、 基础胰岛素方案低血糖事件更少4.079.87024681012甘精胰岛素+OADsn=177预混胰岛素n=187所有低血糖事件的平均发生次数/患59%P0.0001*低血糖是指血糖3.3mol/l甘精胰岛素+OADs所有低血糖事件的发生率较预混胰岛素组降低59%*安全达标是指HbA1C7%且确认未发生夜间低血糖。甘精胰岛素+OADs患者安全达标率较较预混胰岛素组显著提高59%甘精胰岛素联合口服降糖药物组的安全达标率更高45.50%28.60%20%30%40%50%甘精胰岛素+OADsn=177预混胰岛素n=187安全达标率P=0.0013LAPTOP研究：小结HbA1c降幅: 基础胰岛素(

26、甘精胰岛素)+OAD优于预混胰岛素方案基础胰岛素(甘精胰岛素)组全天血糖控制更佳基础胰岛素(甘精胰岛素)方案低血糖事件更少，安全达标率更高Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9国内外临床研究一致提示，根据FPG正常化目标，甘精胰岛素积极调整0.4-0.7 IU/kg临床研究FPG目标(mg/dl)/(mmol/L)剂量调整方案终点甘精胰岛素剂量(IU/kg)/(IU/d)A1C下降幅度Treat-to-Target110010U起始，2,4,6,8方案0.48+0.01-1.65%LAPTOP 210010U起始， 2,4,6,8方案28.2+15.2-1.64%LEAD3120mg/dl10U起始，每3天增加2 IU32.1+17.6-1.4%中国研究48%者，起始=原预混总量