可切除胃癌的标准辅助治疗方案

1、可切除胃癌的可切除胃癌的标准标准辅助治疗辅助治疗方案方案Yung-Jue Bang首尔国立大学医院首尔, 韩国LD/LD14d4d4d653D211p12a14v1998a97JGCA, KGCA Guideline淋巴结清扫淋巴结清扫; D2 vs. D1MRC-ST01 研究研究Dutch 研究研究D2D15年生存率年生存率47%45%5年生存率年生存率35%33%Cuschieri A, et al . Lancet 1996;347:995-9; BJC 1999;79:1522-30Bonenkamp JJ, et al. NEJM1999;340:908-14, Hartgrink

2、 HH, et al. JCO 2004;22:2069-77欧洲的临床试验欧洲的临床试验: D2 vs. D1欧洲的临床试验中存在的问题欧洲的临床试验中存在的问题 D2根治术后过高的手术相关死亡率 MRC trial; 13% vs. 6.5% Dutch trial; 10% vs. 4% 依从性和混杂因素 极慢的入组速度 MRC trial; 400例患者来自32个中心，入组时间超过7年 Dutch trial; 711例患者来自80个中心，入组时间超过4年Cumulative incidence(%)Years after randomization n D1 380 231 174

3、149 132 108 47 D2 331 191 158 138 125 110 70 Songun I et al. Lancet Oncol 2010Dutch试验试验15年随访年随访: 胃癌相关死亡率胃癌相关死亡率Wu CW et al. Lancet Oncol 2006;7:309-15总生存总生存5年生存率年生存率; 59.5% vs 53.6%P=0.041复发复发5年复发率年复发率; 40.3% vs 50.6%P=0.197N=221台湾的临床试验台湾的临床试验; D3 vs. D1现在现在, D2切除术是：切除术是： 欧洲和美国的推荐术式 NCCN 2011指南描述 “在

4、具有足够手术技巧和术后护理条件的肿瘤中心，D2 切除应该是标准规范”Okines A et al. Ann Oncol 2010, Allum WH et al. Gut 2011, NCCN 2011.可切除胃癌的辅助治疗可切除胃癌的辅助治疗 术后放疗/化放疗 围手术期化疗 术后辅助化疗5-FU/LV 化放疗化放疗 (45 Gy) (n=281)120化放疗单纯手术24489672死亡风险比死亡风险比: 1.35;95%置信区间置信区间: 1.091.66; p=0.005中位生存中位生存: 27 vs 36个月个月中位无病生存时间中位无病生存时间: 19 vs 27个月个月高选择人群高选择

5、人群 (都是都是 R0 切除切除且且术后恢术后恢复良好复良好) 只有只有64% 完成治疗完成治疗显著治疗相关毒性显著治疗相关毒性 毒性相关死亡毒性相关死亡: 1% 3/4级级 不良事件不良事件: 73% R可切除可切除 IbIV期期 (M0) 胃或食管胃胃或食管胃交界腺癌交界腺癌 n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%)观察观察 (n=275)1.00.80.60.40.20.0预期可能性入组后月数0.0总生存总生存0Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:72530术后化放疗术后化放疗: SWOG 9008/Intergroup

6、 0116 临床试验临床试验2736局部复发局部复发S RTS S1S XELOXMacdonald JS, et al. N Engl J Med 2001, Sasako M et al. ESMO 2010, Bang YJ et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征RANDOMIZED2 切除的胃癌切除的胃癌IBIV M0(n=458)分层因素:1) 分期2) 手术 (STG vs TG)卡培他滨卡培他滨1650 mg/m2/d+放疗放疗 45 Gy*5周周XP 组组顺铂顺铂 60 mg/m2 +卡培他滨卡培他滨 2000 mg/m2/d x 6 疗程疗程XP/

7、RT/XP 组组XP x 2 疗程疗程XP x 2 疗程疗程Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73主要终点主要终点: 3年无病生存率年无病生存率ARTIST 临床试验临床试验: 研究设计研究设计卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征所有病人所有病人淋巴结阳性淋巴结阳性Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73ARTIST 临床试验临床试验: 无病生存率无病生存率卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征可切除的胃、食管胃可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺结合部或低位食管腺癌癌 (n=503)术前术前 ECFx3手术切除手术切除术后术

8、后ECFx3 手术切除手术切除 R围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024总生存总生存死亡风险比死亡风险比: 0.75;95%置信区间置信区间: 0.600.93; p=0.009中位生存中位生存: 24m vs 20m5年生存年生存: 36 vs 23%ECF有有13%总生存获益总生存获益围手术期化疗耐受良好围手术期化疗耐受良好 (5% 因为毒因为毒性没有完成围手术期治疗性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症没有增加术后并发症预期可能性月数Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20围

9、手术期化疗围手术期化疗:MRC MAGIC临床试验临床试验MRC MAGIC临床试验的问题临床试验的问题 极慢的入组速度 503/ 74中心/8年 ( 2/中心/年) 包括食管癌 较差的手术 (对照组) 单纯手术组较差的生存 5 年生存率仅23%, 中位生存期为20个月 局部复发率44% S-1 80mg/m2/天天 x28天天 q6w x 12 个月个月 (n=529)R观察观察组组 (n=530)根治性切除术的根治性切除术的IIIII期胃期胃癌癌; 所有所有病例病例D2以上以上切除切除 (n=1059) 主要终点主要终点: 总生存总生存分期分期 & 研究中心分层研究中心分层Saku

10、ramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20辅助化疗辅助化疗: ACTS-GC 临床试验临床试验随机后年数随机后年数Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-935年年总总生存生存S-171.7%单纯单纯手手术术 61.1%HR = 0.669 0.540-0.828012345050100总生存总生存 (%)5年无复发生存年无复发生存S-165.4%单纯手术单纯手术53.1%HR = 0.653 0.537-

11、0.793012345随机后年数随机后年数050100无复发生存无复发生存 (%)总生存总生存无复发生存无复发生存ACTS-GC 临床试验临床试验: 结果结果手术手术 (D2) 切除切除 II, IIIA, 或或IIIB 期胃癌胃癌, 6周之内随机周之内随机之前无免疫治疗、化之前无免疫治疗、化疗或放疗疗或放疗(n=1,035)卡培他滨卡培他滨: 1,000mg/m2 bid, d114, q3w奥沙利铂奥沙利铂: 130mg/m2, d1, q3w随随 机机1:1 n=520n=515用分期和国家来分层用分期和国家来分层 ，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量胃癌

12、计划胃癌计划: 3年无病生存和年无病生存和 5年总生存强烈相关年总生存强烈相关, Burzykowski et al. ASCO 2009CLASSIC 研究设计研究设计主要终点: 3年无病生存次要终点: 总生存和安全性8 疗程疗程 XELOX (6个月个月)观察观察: 无辅助治疗无辅助治疗Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征局部晚期疾病局部晚期疾病0.40.60.801.01.21.4PS 01PS 2年龄年龄 60岁岁转移性疾病转移性疾病风险比风险比希罗达希罗达更好更好5-FU更好更好总总体体疗疗效效风险风险比比: 0.87 (95%置信区置信区间

13、间: 0.770.98) p=0.02Okines, et al. Ann Oncol 2009*REAL-2 and ML17032 trials晚期胃癌荟萃分析晚期胃癌荟萃分析: 希罗达希罗达 vs 5-FU 总生存优势总生存优势晚期胃癌荟萃分析晚期胃癌荟萃分析: 奥沙利铂奥沙利铂 vs 顺铂生存优势顺铂生存优势Montagnani, et al. Gastric Cancer 2011OUTCOME0.300PoppyAl-BatranCunninghamZ-test=2.08, p=0.04风险比风险比研究研究Q-test=2.85, p=0.24; Iz=30%总生存总生存100%7

14、%19%74%0.88 (0.780.99)0.65 (0.390.95)0.90 (0.661.22)0.91 (0.801.10)权重权重风险比风险比 (95%置信区间置信区间)相相关关系系数数= 0.976 95% CI, 0.96-0.99GASTRIC Group. WCGC 2011GASTRIC: 总生存和无病生存的总生存和无病生存的K-M曲线曲线Arm5 YSRHROS化疗组82%0.86对照组78%DFS化疗组81%0.85对照组75%GASTRIC:试验水平的替代性（相关性）试验水平的替代性（相关性）R2 = 0.989 95% CI, 0.95-1.00GASTRIC G

15、roup. WCGC 2011纳入标准纳入标准 男性或女性, 年龄 18岁 KPS 70分 组织学确诊胃癌: AJCC/UICC 分期 II (T2N1, T1N2, T3N0) IIIA (T3N1, T2N2, T4N0) or IIIB (T3N2) 进行根治性D2切除的患者，没有肉眼或者镜下残留病灶，术后6周进行随机 签署知情同意书*Sixth edition of the AJCC/UICC cancer staging manual (20032010)Bang, et al. Lancet 2012主要排除标准主要排除标准 有远处转移的证据 治疗胃癌前接受过化疗、放疗或免疫治疗

16、研究开始前4周内有过大手术, 或没有从手术中完全恢复 过去5年内有其他恶性肿瘤病史 分级 1 的外周神经病变 中性粒细胞计数绝对值 1.5 x 109/L 具有预期之外的氟尿嘧啶严重过敏反应/已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏病史Bang, et al. Lancet 2012统计分析设计统计分析设计 无效假设: 用 Cox比例风险回归来测试，用国家和疾病分期来分层 预期XELOX辅助化疗可以将3年无病生存率从56.2%提高到65% (风险比0.75) 为了在5%显著性水平提供80%检验效能, 需要每组512个患者来观察385例无病生存事件 在257例事件后进行中期分析 (66.7%)因为具有高度显著性和

17、临床意义的结果，独立数据监督委员会建因为具有高度显著性和临床意义的结果，独立数据监督委员会建议全面评估和报告结果议全面评估和报告结果Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征病例特征病例特征单纯观察单纯观察(n=515)XELOX(n=520)中位年龄中位年龄, 岁岁 (范围范围)57 (2087)56 (2379)男性男性, n (%)358 (70)373 (72)中位中位KPS (%)9090手术后中位持续时间手术后中位持续时间, 月月 (范围范围)1.12 (0.72.0)1.12 (0.41.8)ITT population, all patien

18、ts were AsianBang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征基线特征基线特征单纯观察单纯观察(n=515)XELOX(n=520)AJCC/UICC* 分期分期, n (%)IBIIIIIAIIIBIV0 (0)261 (51)184 (36)69 (13)1 ( 1)1 ( 1)253 (49)193 (37)73 (14)0 (0)肿瘤部位肿瘤部位, n (%)胃窦胃窦 (下下 1/3)胃体胃体 (中中 1/3)234 (45)172 (33)237 (46)166 (32)淋巴结检测淋巴结检测, 中位中位 (范围范围)42 (9101)43 (

19、10127)淋巴结状态淋巴结状态, n (%)N0N1N256 (11)308 (60)151 (29)47 (9)313 (60)160 (31)意向性人群意向性人群, 肿瘤主要位于胃窦肿瘤主要位于胃窦 (下下 1/3) 和胃体和胃体 (中中 1/3)*AJCC/UICC 第第6版版Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征XELOX 安全人群安全人群 (n=496)XELOX组不良反应组不良反应安全性参数安全性参数 (%)所有分级所有分级3/4级级腹泻腹泻482恶心恶心668呕吐呕吐397口腔炎口腔炎121手足综合症手足综合症191外周神经毒性外周神经毒

20、性663中性粒细胞减少中性粒细胞减少6022血小板减少血小板减少268心脏毒性心脏毒性21 Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征复发复发观察观察(n=515)XELOX(n=520)复发患者复发患者, n (%)155 (30.1)96 (18.5)复发部位复发部位 (n) 局部区域局部区域 腹膜腹膜 远处远处转移转移4456782147 49意向性人群意向性人群, 基于复发患者数量的百分比基于复发患者数量的百分比, 患者可能有多于患者可能有多于1处复发部位处复发部位Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征主要终点

21、主要终点: 3年无病生存年无病生存 (意向性人群意向性人群) 的中期分析的中期分析中位随访中位随访34.3个月个月 (范围范围 1651)预期无病生存预期无病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56 (95% CI 0.440.72)p0.000103691215182124273033363942454851515 442 415 388 353 332 289 255 211 188 148 120 5825222060520 462 442 425 409 379 332 295 246 218 166 147 73313025100时间时间 (月月)单纯观察单纯观

22、察 XELOXN XELOX (n=520)单纯观察单纯观察 (n=515)Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征3年无病生存的分层分析年无病生存的分层分析分类分类亚组亚组风险比风险比 (95%置信区间置信区间)10.60.40.2n预期风险比预期风险比所有所有所有所有 II期期疾病分期疾病分期IIIA期期IIIB期期6565年龄年龄 (岁岁)性别性别女性女性男性男性淋巴结状态淋巴结状态N0N1N21,0355153771457662693047311036213110.580.550.570.570.620.480.830.490.900.620.45

23、Bang, et al. Lancet 2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征II期患者的期患者的3年无病生存年无病生存 (意向性人群意向性人群)预期无病生存预期无病生存261 233 224 213 197 187 167 148 124 113 87683917161440251 229 221 217 211 198 176 157 133 120 93823717171350时间时间 (月月)单纯观察单纯观察 XELOXN036912151821242730333639424548511.00.80.60.40.2085%71%HR=0.55 (95% CI 0.360.84)p=0.

24、0048XELOX (n=251)单纯观察单纯观察 (n=261)Bang, et al. Lancet 2012中位随访中位随访34.3个月个月 (范围范围 1651)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征IIIa期患者的期患者的3年无病生存年无病生存 (意向性人群意向性人群)预期无病生存预期无病生存184 154 140 130 121 112 9987706251451653310193 166 158 154 149 142 123 110 89776052281110930时间时间 (月月)单纯观察单纯观察 XELOXN036912151821242730333639424548511.00

25、.80.60.40.2066%51%HR=0.57 (95% CI 0.390.82)p=0.0022XELOX (n=193)单纯观察单纯观察 (n=184)Bang, et al. Lancet 2012中位随访中位随访34.3个月个月 (范围范围 1651)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征IIIb期患者的期患者的3年无病生存年无病生存 (意向性人群意向性人群)预期无病生存预期无病生存70555145353323201713107333310736760544939332824211313833320时间时间(月月)单纯观察单纯观察 XELOXNHR=0.57 (95% CI 0.350.9

26、5)p=0.029036912151821242730333639424548511.00.80.60.40.2061%33%XELOX (n=73)单纯观察单纯观察 (n=70)Bang, et al. Lancet 2012中位随访中位随访34.3个月个月 (范围范围 1651)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征总生存总生存 (意向性人群意向性人群) 中期分析中期分析OS estimate 1.00.80.60.40.20515 473 460 453 443 424 380 338 288 238 204 156 112 433431120520 481 468 461 451 425 39

27、6 352 306 255 217 169 120 393633160Time (months)单纯观察单纯观察 XELOXNHR=0.72 (95% CI 0.521.00)p=0.04930369121518212427303336394245485183%78%XELOX (n=520)单纯观察单纯观察 (n=515)HR=0.72 (95% CI 0.521.00)p=0.0493Bang, et al. Lancet 2012中位随访中位随访34.3个月个月 (范围范围 1651)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征小小 结结 D2切除术后辅助性XELOX化疗与单纯观察对比，显著的提高了3

28、年无病生存 在所有疾病分期都观察到XELOX的获益 胃癌XELOX辅助化疗的安全性与已知的XELOX安全性概况相一致, 没有新的或预期之外的不良反应 需要更长的随访来决定XELOX辅助化疗对总生存的影响卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征辅助化疗辅助化疗: 荟萃分析荟萃分析The GASTRIC Group, JAMA 2010 5年总生存年总生存手术手术 49.6%任何化疗任何化疗 55.3% 5.7%1.0预期总生存预期总生存01234567891000.20.40.60.8Log-rank p0.001任何化疗任何化疗单纯手术单纯手术随机开始后时间随机开始后时间 (年年)ACTS-GC临床试验

29、临床试验 vs. CLASSIC临床试验临床试验依从性依从性 : S-1时间依从性 (n=517)3个月87.4%6个月77.9%9个月70.8%12 个月65.8%中止的原因 患者退出 (不良反应等) 71个患者 医生的决定 (不良反应或并发症) 72个患者 复发或新发胃癌27个患者Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20TNM 分期分期 (%)ACTS-GCCLASSIC分期对照S1对照XELOXIB0.2000.2II50535149IIIA32303637IIIB10111314IV870.20Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Bang et al. Lancet 2012S-1单纯单纯 手手术术HR = 0.62 0.50-0.77p0.0001012345无复无复发发生存生存 (%)(年年)050100预预期无病生存期无病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56 (95% CI 0.440.72)p0.0001(月月)XELOX (n=520)单纯观单纯观察察 (n=515)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36