全球感染性腹泻的研究进展和治疗共识

1、欢迎您参加欢迎您参加第三届中国腹泻病高峰会第三届中国腹泻病高峰会腹泻症治疗篇腹泻症治疗篇腹泻症的治疗流程腹泻症的治疗流程病史体格检查病史体格检查感染性感染性非感染性非感染性病因与对症治疗是否存在如下情况炎症性血性腹泻严重脱水高热严重腹痛病程3天社区爆发宿主免疫力低下对症治疗，如口服补液盐，抗腹泻药物无有治愈治疗无反应补充液体和电解质实验室检查如全血细胞计数、血生化、粪便检查，必要时进行肠镜检查抗病原治疗抗病原治疗抗腹泻治疗抗腹泻治疗腹泻症的治疗进展腹泻症的治疗进展 补液和支持治疗补液和支持治疗 抗分泌治疗抗分泌治疗 抗动力治疗？抗动力治疗？ 抗生素治疗抗生素治疗 益生菌益生菌 肠道粘膜保护剂肠

2、道粘膜保护剂 感染后感染后IBSIBS的治疗的治疗 预防感染性腹泻预防感染性腹泻新型疫苗新型疫苗（一）补液和支持治疗（一）补液和支持治疗低渗口服补液溶液（低渗口服补液溶液（2002年年WHO通过）通过）以多糖代替单糖以多糖代替单糖耐分解多糖（耐分解多糖（Resistant starch)肠道能够吸收水、电解质和营养，鼓励进食肠道能够吸收水、电解质和营养，鼓励进食没有严重呕吐者均推荐口服补液和进食，严重脱没有严重呕吐者均推荐口服补液和进食，严重脱水而又不能口服者静脉补液水而又不能口服者静脉补液（二）抗分泌治疗（二）抗分泌治疗 脑啡肽酶抑制剂（脑啡肽酶抑制剂（Racecadotril）通过加强内源

3、性脑啡肽（enkephlins）发挥促吸收作用 水杨酸铋剂水杨酸铋剂 有效减少排粪量、缩短病程、吸附毒素、一定的杀菌作用（三）抗动力治疗？（三）抗动力治疗？Yes： 减少腹泻次数和量减少腹泻次数和量 缓解腹绞痛缓解腹绞痛No: 延缓毒素排泄延缓毒素排泄 降低肠动力，减少肠黏膜吸收降低肠动力，减少肠黏膜吸收（四）抗生素（四）抗生素 新型肠道抗细菌药物：利福昔（新型肠道抗细菌药物：利福昔（Rifaxmin） 喹诺酮类的应用：第三代喹诺酮，儿童的安喹诺酮类的应用：第三代喹诺酮，儿童的安全性问题，孕妇？全性问题，孕妇？ 耐药菌感染：万古霉素耐药菌感染：万古霉素 抗生素禁忌抗生素禁忌感染性腹泻感染性腹泻

4、针对特异病原菌的治疗针对特异病原菌的治疗病病 原原推荐的成人治疗方案推荐的成人治疗方案志贺菌志贺菌氟喹诺酮类氟喹诺酮类非伤寒沙门菌非伤寒沙门菌轻、中症病人不推荐使用抗生素轻、中症病人不推荐使用抗生素重症病人重症病人, SMZ-TMP或氟喹诺酮或氟喹诺酮大肠杆菌（产毒素性、致病性、侵大肠杆菌（产毒素性、致病性、侵袭性）袭性）氟喹诺酮类氟喹诺酮类产产shiga毒素大肠杆菌（毒素大肠杆菌（O157:H7)避免使用抗胃肠动力药和抗生素，特别是避免使用抗胃肠动力药和抗生素，特别是SMZ-TMP和氟喹和氟喹诺酮诺酮耶尔森氏菌耶尔森氏菌通常不需要抗生素，重症可应用氟喹诺酮等通常不需要抗生素，重症可应用氟喹诺

5、酮等霍乱弧菌霍乱弧菌O1或或O139四环素、强力霉素、氟喹诺酮类药物四环素、强力霉素、氟喹诺酮类药物产毒性艰难梭菌产毒性艰难梭菌停用所有抗生素，必要时可使用甲硝唑、万古霉素治疗停用所有抗生素，必要时可使用甲硝唑、万古霉素治疗贾第鞭毛虫贾第鞭毛虫甲硝唑甲硝唑大多数感染性腹泻没有使用抗生素的必要！大多数感染性腹泻没有使用抗生素的必要！（五）益生菌（五）益生菌 (Probiotic) Fuller (1989)是一种通过改善肠道微生物平衡，从而对宿主产生有益作用的活的微生物添加剂 FAO/WHO适当数量下可对宿主健康产生有益作用的活的微生物 目前得到认可的常用菌株乳酸杆菌、双歧杆菌、布拉酵母菌 抗胃

6、酸及肠道消化液的作用 活着进入人体的下消化道 在人体的消化道定植和繁殖 具有对人体健康有益的功能 食品和临床应用的安全性 稳定的活菌数 益生菌的品质标准：益生菌的品质标准：FAO/WHO理想益生菌理想益生菌益生菌用于防治腹泻的循证证据及其局限性益生菌用于防治腹泻的循证证据及其局限性抗生素相关腹泻DSouza 6（Meta分析）乳酸杆菌布拉酵母菌长双歧杆菌乳酸肠球菌可预防抗生素相关腹泻的发生总OR0.37仅包括9项研究，不同研究应用的抗生素不同急性儿童腹泻Reid G 7乳酸杆菌减少腹泻持续时间、缩短住院时间、提高轮状病毒特异性抗体水平缺乏对成人急性腹泻的结果艰难梭菌感染Surawicz CM9

7、布拉酵母菌与单用万古霉素相比，发生率明显降低（P0.05）有益作用仅表现在与大剂量万古霉素联合应用时FAO/WHO益生菌产品评估益生菌产品评估DBPC：随机、双盲、安慰剂对照菌株鉴定菌株鉴定安全性评估安全性评估（体外（体外/动物动物/I期试验）期试验）功能特征功能特征（体外（体外/动物试验）动物试验）II 期试验（期试验（DBPC）另一项另一项DBPC II 期试验期试验III 期试验期试验标识标识益生菌菌株的选择具有严格的菌株特异性益生菌菌株的选择具有严格的菌株特异性 益生菌为株决定性，并不为种决定性。 菌群乳酸菌 菌属 乳酸杆菌菌种 嗜酸性乳酸杆菌菌株 嗜酸性乳酸杆菌LC1 特定益生菌株的

8、有益作用不能外推至其他菌株1並非所有的菌株都相同並非所有的菌株都相同益生菌产品标识益生菌产品标识产品标识应包括11 ：相应的菌群、菌属、菌种和菌株信息保质期末的活菌数正确的贮存条件我国市售益生菌制剂应用的益生菌种类我国市售益生菌制剂应用的益生菌种类品名主要成分规格贮存条件有效期商品P双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌每胶囊210mg2-8C避光1年商品L青春型双歧杆菌每粒0.35g，含活菌0.5亿冷处密封1年商品M酪酸菌每袋6g，每克酪酸菌末30mg避光室温3年商品C茯苓、白术提取液、双歧杆菌每支10mL室温、阴凉、干燥1.5年商品Z地衣芽孢杆菌每胶囊0.25g（含活菌2.5亿）密闭、遮光、阴凉、干燥

9、1.5年商品A乳酸菌、枯草杆菌、维生素、微量元素每袋1g （含活菌混合1.5亿）密闭、遮光、阴凉、干燥2.0年龙小燕. 应尽快规范微生态制剂的质量标准.中国药业. 2004,l3(1):20-21益生菌制剂的安全问题益生菌制剂的安全问题 FAO/WHO 指南提出，要注意益生菌以下问题11 ：对抗生素的易感性毒性代谢和溶血性在免疫抑制情况下是否引起感染副作用在人体内可能产生的不良反应FAOWHO. Guidelines for the evaluation of probiotics in food,2002益生菌用于腹泻治疗小结益生菌用于腹泻治疗小结益生菌是一种通过改善肠道微生物平衡，对宿主产

10、生有益作用的活的微生物添加剂。益生菌可预防抗生素相关腹泻和儿童腹泻，但它在其他原因所致腹泻中的作用仍有待证实。对益生菌产品的菌种选择非常重要，定植力、有效性和安全性等方面均需全面评估。应选择菌株来源经典明确、低温储存、标识活菌数量、有效期短的益生菌制剂。（六）肠粘膜保护剂天然蒙脱石（六）肠粘膜保护剂天然蒙脱石天然蒙脱石制剂思密达颗粒的基本结构是由四面体的氧化硅及八面体的氧化铝组成的颗粒层纹状晶体结构，在体内不进入血液循环，高度安全。天然蒙脱石颗粒细小，直径仅为1-3，颗粒呈层纹状结构，具有巨大的表面积。四面体氧化硅四面体氧化硅四面体氧化硅四面体氧化硅八面体氧化铝八面体氧化铝思密达思密达腹泻治疗

11、作用机制（一）腹泻治疗作用机制（一）天然蒙脱石颗粒可以连续覆盖在肠道粘膜表面，并通过静电作用与粘液糖蛋白结合，增加肠道粘液的厚度，加强粘膜机械屏障功能；促进消化道上皮细胞的修复和再生。思密达思密达腹泻治疗作用机制（二）腹泻治疗作用机制（二）通过天然蒙脱石颗粒的不均匀带电性，可以与分子大小不同的攻击因子产生相互静电作用，吸附并清除导致腹泻的多种病毒、病菌及其毒素。第一步第一步: :实验动物制备实验动物制备（预处理）（预处理）第三步第三步: :观察实验结果观察实验结果数据采集数据采集第二步第二步: :分组分组研究流程研究流程研究目的研究目的 探讨天然蒙脱石对烧伤大鼠肠道细菌移位的防治作用动物实验：

12、实验性应激性肠粘膜损伤第一步: 实验动物的制备 肠源性感染动物模型的制备方法 用含用含PBR322氨苄青霉素抗性基因的质粒氨苄青霉素抗性基因的质粒pUC19转染转染感受态细菌感受态细菌 (大肠杆菌大肠杆菌JM109)，扩增备用。，扩增备用。48只只SD大鼠粪便培养未见耐氨苄青霉素细菌生长大鼠粪便培养未见耐氨苄青霉素细菌生长确定为实验动物。确定为实验动物。连续连续3天喂服庆大霉素天喂服庆大霉素第第4、5天喂服含天喂服含pUC19的示踪菌的示踪菌LM109服菌期间大鼠自由饮用含氨苄青霉素的水服菌期间大鼠自由饮用含氨苄青霉素的水第第5天起连续天起连续3天采集服菌大鼠粪便标本，在含氨天采集服菌大鼠粪便

13、标本，在含氨苄青霉素的培养基上培养，见耐药菌生长，证实质粒苄青霉素的培养基上培养，见耐药菌生长，证实质粒已定植于各服菌大鼠的肠道。已定植于各服菌大鼠的肠道。第二步：分组总计总计5454只只SDSD大鼠大鼠4848只只SDSD大鼠经预处理大鼠经预处理后随机分入以下两组后随机分入以下两组表表1 1 三组大鼠血液细菌培养结果三组大鼠血液细菌培养结果l 烧伤对照组、烧伤治疗组每时相点烧伤对照组、烧伤治疗组每时相点6只大鼠；只大鼠；“”表示无此项；表示无此项；l 烧伤对照组阳性鼠数烧伤对照组阳性鼠数明显多于明显多于正常对照组，正常对照组，*p0.05；l 烧伤治疗组与烧伤对照组比较，阳性鼠数烧伤治疗组与

14、烧伤对照组比较，阳性鼠数明显偏少明显偏少，#p0.05。研究结果研究结果(1)血液细菌培养血液细菌培养组别鼠数（只）血液细菌培养呈阳性的鼠数（只）阳性率（%）不致伤 伤后12小时伤后1天伤后3天伤后5天正常对照组60 0.0烧伤对照组2424*14*45.8烧伤治疗组24 31#10#20.8图图1 两组大鼠肠系膜淋巴结细菌定量培养结果两组大鼠肠系膜淋巴结细菌定量培养结果研究结果研究结果(2)肠系膜淋巴结细菌培养肠系膜淋巴结细菌培养注：注：0：标记物：标记物 1：所服示踪菌：所服示踪菌 2、3：粪便培养阳性菌：粪便培养阳性菌 4：血液培养阳性菌：血液培养阳性菌 5：肠系膜淋巴结培养阳性菌：肠系

15、膜淋巴结培养阳性菌大鼠所服示踪菌以及大鼠所服示踪菌以及大鼠血液培养、肠系膜淋巴结培大鼠血液培养、肠系膜淋巴结培养、服菌后粪便培养所获的阳性养、服菌后粪便培养所获的阳性菌具有完全相同的酶切图谱。菌具有完全相同的酶切图谱。研究结果研究结果(3)(3)酶切鉴定酶切鉴定用质粒快速提取试剂用质粒快速提取试剂盒提取质粒，经限制性内切酶盒提取质粒，经限制性内切酶EcoRI和和Hind III双酶切后，行琼双酶切后，行琼脂糖凝胶电泳，紫外线下观察并脂糖凝胶电泳，紫外线下观察并照相。照相。研究结果研究结果(4)肠组织丙二醛肠组织丙二醛(MDA)图图3 三组大鼠三组大鼠MDA含量的变化含量的变化指肠组织丙二醛，发

16、生应指肠组织丙二醛，发生应激性肠道损伤时，由于缺血再灌注的出激性肠道损伤时，由于缺血再灌注的出现，产生大量现，产生大量MDA，对肠粘膜产生明显，对肠粘膜产生明显的损伤作用。的损伤作用。正常对照正常对照组的范围组的范围: 157与烧伤对照组比较，烧与烧伤对照组比较，烧伤治疗组的伤治疗组的SOD水平更高、更接近水平更高、更接近于正常对照组。于正常对照组。伤后伤后12小时全段小肠粘膜小时全段小肠粘膜下血管轻度充血，严重者有小灶溃疡甚下血管轻度充血，严重者有小灶溃疡甚至肠上皮脱落呈片状，肠壁水肿并累及至肠上皮脱落呈片状，肠壁水肿并累及肌间神经节细胞，伤后肌间神经节细胞，伤后1、3天尤为明显天尤为明显大

17、鼠伤后各时相点肠上皮大鼠伤后各时相点肠上皮脱落程度较轻，绒毛形态完整、排列整脱落程度较轻，绒毛形态完整、排列整齐，肠上皮再生能力较强。齐，肠上皮再生能力较强。研究结果研究结果(5.1)小肠病理形态学变化小肠病理形态学变化测定方法测定方法：取所有大鼠屈氏韧带下取所有大鼠屈氏韧带下至回盲部的小肠，纵向剖开盘卷后制至回盲部的小肠，纵向剖开盘卷后制成病理切片。经显微摄影系统采图后，成病理切片。经显微摄影系统采图后，用用KS400型图像分析仪测量空肠粘膜型图像分析仪测量空肠粘膜绒毛高度。绒毛高度。研究结果研究结果5.2空肠粘膜绒毛高度空肠粘膜绒毛高度图图5 两组大鼠空肠绒毛高度的变化两组大鼠空肠绒毛高度

18、的变化正常对照正常对照组的范围组的范围: 1.1mm烧伤对照组伤后空烧伤对照组伤后空肠绒毛高度降低，伤后肠绒毛高度降低，伤后5天有天有所恢复，但仍所恢复，但仍低于低于正常对照正常对照组组(p0.05)。研究结果研究结果5.3小肠基底膜细胞核分裂相小肠基底膜细胞核分裂相与正常对照组比较，烧伤与正常对照组比较，烧伤对照组大鼠伤后各时相点对照组大鼠伤后各时相点小肠基底膜细胞核分裂相小肠基底膜细胞核分裂相无明显变化。烧伤治疗组无明显变化。烧伤治疗组核分裂相从伤后核分裂相从伤后12小时开小时开始明显多于烧伤对照组始明显多于烧伤对照组(P0.05或或0.01)。图图6 6 三组大鼠小肠基底膜细胞核分裂相的

19、变化三组大鼠小肠基底膜细胞核分裂相的变化( (个个) )正常对照正常对照组的范围组的范围: 2.2蒙脱石制剂对小肠粘膜修复作用蒙脱石制剂对小肠粘膜修复作用的实验研究小结的实验研究小结本研究通过组织学的方法证实，对于实验性应激性肠粘膜损伤大鼠，使用天然蒙脱石对肠道粘膜屏障有明显的保护作用，并可以促进受损小肠粘膜上皮细胞的再生与修复，从而对实验性应激性肠粘膜损伤后可能发生的肠道细菌移位而导致的全身感染有显著的正性干预作用。多中心临床研究：治疗儿童急性腹泻多中心临床研究：治疗儿童急性腹泻 观察思密达在儿童急性细菌感染性腹泻的治疗中与抗生素联用的效果 比较思密达和双歧杆菌制剂治疗儿童急性非细菌感染性腹

20、泻的疗效研究对象研究对象年龄在6个月-5岁的患者，性别不限；发病时间3次/日；患者无以下中毒症状：明显的衰弱乏力、体温38、意识障碍愿意接受临床观察的病人。 入选标准：研究方法研究方法 全国多中心、分层、随机、多中心、开放、阳性药物对照、全国多中心、分层、随机、多中心、开放、阳性药物对照、平行试验平行试验 第五日复诊连续用药4天患者入组便镜检WBC5/HP或者WBC=1-5/HP且且RBC=1-5/HPA A组：三代头孢组：三代头孢+ +思密达思密达B B组：三代头孢组：三代头孢C C组：思密达组：思密达D D组：思密达组：思密达+ +双歧杆菌双歧杆菌E E组：双歧杆菌组：双歧杆菌第一层第一层

21、第二层第二层YESNO600例，分为5组，每组120例药物剂量药物剂量思密达 ：双歧杆菌制剂：三代头孢：6个月-1岁儿童：1袋/天，分3次服用。1-2岁儿童：2袋/天，分3次服用。2-5岁儿童：3袋/天，分3次服用。首剂均加倍。6个月-1岁儿童：0.5袋/次，Tid1-5岁儿童：1袋/次，Tid。100mg/kg，iv，Qd100mg，Bid，PO。 如果需要同时服用两种药物，应间隔1小时。治疗4天后腹泻未缓解，视为无效并更换药物。 评价指标评价指标主要指标：腹泻缓解所需时间 腹泻缓解的定义：连续出现两次成型便连续24小时未排便首次服药时间首次服药时间成型便时间成型便时间连续的第二次成型便时间

22、连续24小时未排便时间试验进度试验进度 本试验于2006年1月启动，计划于2006年7月结束，在全国11家儿童医院或大型综合医院的儿科进行。 至2006年4月30日，11家中心共纳入有效病例225例 ABCDE合计4229515845225（七）感染后（七）感染后IBS的治疗的治疗 治疗原则同非感染后IBS 分为非药物治疗和药物治疗非药物治疗包括解释病情、饮食指导和心理指导等药物治疗用于控制症状，非长期使用 根据疾病严重程度采取不同治疗方案： 轻症者占70%：对症 中度占25%：心理对症抗焦虑药(例如孙病例) 重度占5%：抗抑郁药心理治疗对症见Giorgio RD, Diagnosis and

23、 therapy of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl. 2): 1022.感染后感染后IBS的药物治疗的药物治疗 解痉药: 平滑肌弛缓剂（解痉灵、曲美布丁）、 钙通道阻滞剂（匹维溴胺150mg/日） 止泻剂：易蒙停（16mg/日）复方苯乙派啶 抗焦虑/抑郁药：安定、黛安神、罗拉(2-4mg/日)/百忧解（20mg/日） 5-HT3受体抑制剂（腹泻型）/ 5-HT4受体激动剂（便秘型） 抗菌药物和益生菌制剂 肠粘膜保护剂：如思密达 9g/日见Giorgio RD, Diagnosis and th

24、erapy of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl. 2): 1022.益生菌制剂是否减轻益生菌制剂是否减轻IBS症状？症状？研究者益生菌病人数是否减轻症状Brigidi等VSL#310是Niedzielin等L. Plantarum40是Nobaek等L. Plantarum60是Gade等S. Faecium54是Kim等VSL#325是SaggioroL. Plantarum B. breve50是Sen等L. Plantarum12否OSullivan等Lactobacillus GG25否见Floch MH. Use of Diet and Probiotic Therapy in the Irritable Bowel Syndrome. J Clin Gastroenterol 2005;39:S243S246作作 者者观察方式观察方式药药 物物例例 数数结果结果出出 处处腹痛腹痛腹泻腹泻白晓茹非对照三联益生菌28992.80%90%中国微生态邹开