三维定量构效关系（课堂PPT）

1、LOGO三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）LOGOPage 2CADD基于机制基于机制基于结构基于结构受体结构（蛋白三维结构已知）受体结构（蛋白三维结构已知）分子对接法分子对接法小分子（已知结构和活性）小分子（已知结构和活性）比较分子场分析法比较分子场分析法 (CoMFA)LOGOPage 3三维定量构效关系（三维定量构效关系（3D-QSAR）一般研究过程一般研究过程受体拮抗剂受体拮抗剂或激动剂或激动剂受体的活性部位受体的活性部位形状及作用方式形状及作用方式虚拟的受体模型虚拟的受体模型计算计算LOGOPage 4比较分子场分析法比较分子场分析法 CoMFA理论基础理论基础如果如

2、果1组化合物以同样的方式作用于同组化合物以同样的方式作用于同一靶点，则其生物活性就取决于每个一靶点，则其生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。键相互作用特性。用分子场研究药物与受体间的相互作用用分子场研究药物与受体间的相互作用LOGOPage 5比较分子场分析法比较分子场分析法 CoMFA操作过程操作过程前期准备前期准备1.逐一建造各化合物的分子逐一建造各化合物的分子2.结构优化结构优化3.研究药物的优势构象研究药物的优势构象4.计算各原子的电荷密度计算各原子的电荷密度

3、LOGOPage 6比较分子场分析法比较分子场分析法 CoMFA操作过程操作过程分子叠合分子叠合 根据根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合物结构的叠合物结构的叠合等规则等规则把优势构象重叠在一个能把优势构象重叠在一个能包容全部化合物的空间网格包容全部化合物的空间网格31个甾体化合物的叠合图形LOGOPage 7比较分子场分析法比较分子场分析法 CoMFA操作过程操作过程选择探针选择探针H2O分子分子疏水作用和氢键作用疏水作用和氢键作用CH3探针探针立体作用立体作用

4、（范德华力力场）（范德华力力场）H+探针探针电性作用电性作用（静电力场）（静电力场）LOGOPage 8比较分子场分析法比较分子场分析法 CoMFA操作过程操作过程确定确定QSAR方程方程探针每移动一步长，计算其在网格上与各原探针每移动一步长，计算其在网格上与各原子相互作用的子相互作用的立体能和静电能立体能和静电能 + 生物活性生物活性偏最小二乘法偏最小二乘法交叉验证交叉验证LOGOPage 9比较分子场分析法比较分子场分析法 CoMFA操作过程操作过程建立等高线建立等高线红色红色 负电性基团负电性基团蓝色蓝色 正电性基团正电性基团绿色绿色 增大基团体积增大基团体积黄色黄色 减小基团体积减小基团体积LOGOPage 10CoMSIACoMSIA是对是对CoMFA方法的改进方法的改进与与CoMFA 相比，相比，CoMSIA 在力场中引入了在力场中引入了与距离有关的高斯函数与距离有关的高斯函数静电场静电场立体场立体场静电场静电场立体场立体场疏水场疏水场