生物药剂学与药物动力学_第十三章给药方案设计与

1、 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics第十三章第十三章 临床给药方案设计与治疗药物监测临床给药方案设计与治疗药物监测 内容概要内容概要n 给药方案设计给药方案设计n 患者的给药方案调整患者的给药方案调整n 治疗药物的监测与给药方案的个体化治疗药物的监测与给药方案的个体化n 特殊人群的药物动力学特殊人群的药物动力学第一节第一节 给药方案设计给药方案设计一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则n临床最佳给药方案临床最佳给药方案 Ct MTCMEC MTC: 最低中毒血药浓度 MEC：最低有效血药浓度（有效治疗浓度）* 最佳给药途径，优良的药物制剂，

2、最适给药剂量，最佳给药间隔 安全、有效 治疗指数小的药物治疗指数小的药物 非线性药物动力学特征药物非线性药物动力学特征药物 生理活性很强的药物生理活性很强的药物 治疗窗较宽药物治疗窗较宽药物 t1/2、Css、Cssp血药浓度血药浓度临床疗效或药物毒副作用临床疗效或药物毒副作用 血药浓度血药浓度p血药浓度血药浓度临床疗效或药物毒副作用临床疗效或药物毒副作用 药效学指标药效学指标相关相关不相关不相关个体化给药个体化给药n 决定给药方案的因素决定给药方案的因素1. 与药物有效性和安全性有关的因素：效应与毒性与药物有效性和安全性有关的因素：效应与毒性2. 药物吸收、分布、代谢和排泄规律和特点等一般药

3、物动力药物吸收、分布、代谢和排泄规律和特点等一般药物动力 学性质学性质3. 患者的生理状态、病理状况患者的生理状态、病理状况4. 给药剂型、给药途径、患者的遗传差异、顺应性、其他用给药剂型、给药途径、患者的遗传差异、顺应性、其他用 药情况及环境等因素药情况及环境等因素n 制定给药方案的步骤制定给药方案的步骤1. 根据治疗目的要求和药物性质，选择最佳给药途径和根据治疗目的要求和药物性质，选择最佳给药途径和药物制剂；药物制剂；2. 根据药物治疗指数和药物半衰期，按药物动力学方法根据药物治疗指数和药物半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔；估算血药浓度允许波动的幅度，确

4、定最佳给药间隔；3. 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量；计算最适给药剂量；4. 临床试验，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安临床试验，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，获得最佳给药方案。全性和有效性评价与剂量调整，获得最佳给药方案。X0*：负荷剂量、冲击量、首剂量：负荷剂量、冲击量、首剂量 为尽快达到有效治疗的目的，第为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大的剂量，次给予一个较大的剂量， 使血药浓度迅速达到有效治疗浓度使血药浓度迅速达到有效治疗浓度X0：维持剂量维持剂量 按给药周期给

5、予剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围按给药周期给予剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围二、负荷剂量二、负荷剂量（一）单室模型特征药物负荷剂量求算（一）单室模型特征药物负荷剂量求算1.1.静脉注射静脉注射 第第1 1次静脉注射给以负荷剂量，经过一个给药周期时血药次静脉注射给以负荷剂量，经过一个给药周期时血药浓度等于稳态最小血药浓度，即最小有效治疗浓度，则：浓度等于稳态最小血药浓度，即最小有效治疗浓度，则：keVXC-*0*1ssCCmin10-*0-11XeXk 当当= t1/2时，时，X0*=2X0 2血管外给药血管外给药0-*0.)-1)(-1 (1aXeeXkk若若值较大，值较大，k

6、a k时时0-*0-11=XeXk（二）双室模型静注（二）双室模型静注eeXXccccVkVkeeVkeeVk)()()()(1)()(1)()(0021212121)()(0e由于由于，若，若值较大时，值较大时，0011XeX三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案 药物分类：药物分类：超速处置类药物，t 1/21h快速处置类药物，t 1/2 14中速处置类药物，t 1/2 481. 慢或极慢处置类药物， t 1/2 8h（一）根据生物半衰期设计临床给药方案（一）根据生物半衰期设计临床给药方案n中速处置类药物：中速处置类药物：按t 1/2给药，首剂量Xo = 2Xo n超速或快速

7、处置类药物：超速或快速处置类药物： 1）治疗窗较宽，适当加大给药剂量，延长给药间隔； 2）治疗窗较窄，静脉滴注给药n慢或极慢处置类药物：慢或极慢处置类药物： 1）缩短给药间隔； 2）多次分剂量给药n非线性动力学药物：非线性动力学药物：血药监测*（二）生物半衰期的变动（二）生物半衰期的变动n剂量效应：剂量效应：非线性动力学药物剂量增大，非线性动力学药物剂量增大，t 延长延长 n个体差异：个体差异：遗传因素与内环境遗传因素与内环境n年龄影响：年龄影响：n药物相互作用药物相互作用n生理及疾病因素生理及疾病因素 平均稳态血药浓度：给药方案主要调整：1）给药间隔；2）给药剂量F XoK V Css =X

8、o =Css K V F四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案Css = F XoK V =F XoCl 单室模型单室模型n药物治疗指数（药物治疗指数（TI）：）：药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。n对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，血药浓度，MEC）的比值。）的比值。五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药

9、方案 TI= =MTCMECC maxC minssssC = Co e-KC = C e-KssmaxssminlnC = lnC0 - K 关系式：ssmax1. 单室模型药物的多剂量静注单室模型药物的多剂量静注ssminK1lnCC=1.44 t ln=1.44 t ln TICssmaxCssminssmaxssmine K = C / C TI取对数：2. 单室模型药物多剂量口服给药单室模型药物多剂量口服给药ttlog CCCssmaxssmintmax ：血药浓度到达峰值所需要的时间血药浓度到达峰值所需要的时间C = C e-K（- tmax）ssmaxssmin关系式：取对数后：

10、整理得 =ssmintmax+K1lnCCssmax 3. 静脉滴注给药方案静脉滴注给药方案单室模型：单室模型： Css=k0 /（kV）， k0 = Css kV n=-3.32 lg（1-f ss（n）双室模型：双室模型： Css=k0 /（k10V1）= k0 /（ V ） k0 = Css k10 V1 = Css V 1）单纯静脉滴注）单纯静脉滴注2 2）静脉滴注与静脉注射同时给药静脉滴注与静脉注射同时给药 3）先后静脉滴注先后静脉滴注4）间歇静脉注射）间歇静脉注射ssssCCkTminmaxln1C= e-Kt + （1- e-Kt）X0VK0kVC=（ e-Kt ） e-Kt +

11、 （1- e-Kt ）X0VK0kV)11(max0kTksseeVkCk 六、非线性动力学给药方案设计六、非线性动力学给药方案设计dcdt=Vm CKm + C米氏方程当药物静脉滴注达到稳态时：消除速度- dc/dt = 给药速度 = RR =Vm CssKm + CssR: 每日剂量或给药速度， Km, Vm为未知数n静脉滴注给药：静脉滴注给药： R= k0n多剂量静脉注射给药：多剂量静脉注射给药： R= X0 /n多剂量血管外给药：多剂量血管外给药： R= F X0 /Km, Vm Km, Vm 的计算方法：的计算方法：1）直接计算法 用两种稳态血药浓度和给药速度计算R1 =Vm C1K

12、m + C1R2 =Vm C2Km + C2解方程得：Km=R2 - R1R1/ C1 - R2/C22) 作图法米氏方程取倒数 得=+1RKmVmCss1Vm11/R 1/Css 作图，由斜率与截距求Vm和Km肌酐清除率：判断肾小球滤过功能的指标。 正常成年男性肌酐清除率：100120 ml 轻度肾功能衰退：5080 ml/min 中度肾功能衰退：1050 ml/min 严重肾功能衰退：10 ml/min （一）根据患者的药物清除率和消除速度常数调整剂量（一）根据患者的药物清除率和消除速度常数调整剂量一、肾功能减退患者给药方案调整一、肾功能减退患者给药方案调整第二节第二节 患者的给药方案调整

13、患者的给药方案调整肾功能减退患者的给药剂量：肾功能减退患者平均稳态血药浓度肾功能正常患者平均稳态血药浓度即：F XoK V Css=F Xo病K病 V病 病 XoK=xo病K病 病（F V 与肾功能衰退无关 ） 1）若不改变给药间隔：病 =则：给药剂量为： Xo病 = Xo K病K2）若给药剂量不变，则肾功能衰退患者给药间隔为：病= K K病3）若用药物清除率：则：=Xo病CL病XoCLXo病=Xo CL病CL4）若给药剂量不变，给药间隔为：病= CLCL病(二二) wagner 法法 基本公式（经验式） K = a + b CLcr 肌酐清除率与肾功能减退患者的药物消除速度常数之间的线性关系

14、 。 K: 患者的消除速度常数 a: 该药物非肾消除速度常数 b: 比例常数 CLcr: 患者的肌酐清除率若已知原形药物的肾排泄分数，可用此法肾功能减退患者的给药方案设计若已知原形药物的肾排泄分数，可用此法肾功能减退患者的给药方案设计。 假设假设(Giusti-Hayton因子) r(r)cr(r)rcrClClkkcr(r)r(r)rcrClClkk则则r(r)nrrkkk( )cr(r)rnrrcrClClkkk( )cr(r)rrnrcrClClkkkkkk( )cr(r)recrCl11ClkfGk ( )（三）（三）Giusti-Hayton法法（四）（四）Ritschel一点法一点

15、法给患者一个试验剂量，测定时间tx时的血药浓度Cx, 推算CCs:血清肌酐百分率K: 患者的药物消除速度常数 K 病。Cx: tx 时的血药浓度。ssminkkktsseeeCC1xxmin试 1）由Cs换算CLcr病 男性患者：CLcr= 140 年龄 72 Cs体重(kg)女性患者： CLcr= CLcr男性 0.85K病的计算方法：2)从 CLcr 换算 K 病 K病=K(CLcr病CLcr正常-S- 1) F + 1S值：男性为零，女性为12F：原形药物从尿中排出的分数CLcr正常：120ml/minCLcr病：由Cs 计算的肌酐清除率。调整剂量： D调=C 希望C 试验ssminss

16、minD试验以上一点法：患者的表观分布容积或消除速度分数，两项 中只有一项改变。V, K两项同时变化用重复一点法（重叠法） 1）不需要测定血清肌酐百分率Cs 2）不需要计算患者的消除速度常数K 病 原理：第一次给药后，血药浓度消除相，t1 时间-血药浓度C1 第二次给药后，相同试验剂量，相隔同样时间 t2时间取样-血药浓度C2 两次取血时间之差，则： C2 - C1 = C1 e-K病（C=Co e-k）消除速度常数 K病为：K病= lnC1C2-C1由此计算 C , 再计算 D调ssmin二、肝功能改变患者的给药方案调整二、肝功能改变患者的给药方案调整（一）肝功能改变对药动学的影响（一）肝功

17、能改变对药动学的影响 n代谢代谢药物代谢酶药物代谢酶P450的活性将受影响的活性将受影响n分布分布血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强向组织中分布，作用增强n吸收吸收肝硬化时药物的生物利用度提高肝硬化时药物的生物利用度提高n对药物半衰期的影响对药物半衰期的影响n肝硬化肝硬化大多数药物半衰期大多数药物半衰期延长延长，少数药物不变，少数药物不变n急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎大多数药物半衰期大多数药物半衰期不变不变n少数药物的半衰期少数药物的半衰期缩短缩短n不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异n

18、基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节n假设：所有代谢过程都发生在肝脏假设：所有代谢过程都发生在肝脏 所有原形药物均由尿液排泄所有原形药物均由尿液排泄n代谢符合线性动力学特征代谢符合线性动力学特征n蛋白结合率低或没有特定的结合蛋白结合率低或没有特定的结合,HHClRLCl患者（二）肝功能改变患者的剂量调整（二）肝功能改变患者的剂量调整0,0RL(1- )XeeXClffCl患者患者 （fe：原形被排泄的部分）：原形被排泄的部分）第三节第三节 治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测与给药方案个体化 治疗药物监测治疗药物监测(TDM)： 以药物动力学与药效动力学

19、理论为指导，借助现代先进分析 技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其他体液中药物 浓度检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和 排泄。 TDM两个重要组成部分：两个重要组成部分：血药浓度分析技术；临床药理学 治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义1指导临床合理用药、提高治疗水平指导临床合理用药、提高治疗水平 2确定合并用药的原则确定合并用药的原则3药物过量中毒的诊断药物过量中毒的诊断4作为临床辅助诊断的手段作为临床辅助诊断的手段5作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者 用药依从性的手段用药依从性的手段n血浆中药物浓度间接作为受体部位药物浓度

20、的指标。n血药浓度：血浆中药物总浓度一、血药浓度与给药方案个体化一、血药浓度与给药方案个体化选择药物及给药途径确定给药方案给药观察疗效测定血药浓度数据处理，求出药动学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案。明确诊断二、治疗药物监测的指征二、治疗药物监测的指征仅下列情况需进行血药浓度监测：仅下列情况需进行血药浓度监测： 1治疗指数低的药物治疗指数低的药物 2具有非线性动力学特征的药物具有非线性动力学特征的药物 3肝、肾、心及胃肠功能损害肝、肾、心及胃肠功能损害 4合并用药合并用药 5治疗作用与毒性反应难以区分治疗作用与毒性反应难以区分 第四节第四节 特殊人群的药物动力学特殊人群的药物动力学一

21、、老年人药物动力学的变化一、老年人药物动力学的变化（一）年龄增加对药物吸收的影响（一）年龄增加对药物吸收的影响 1. 胃酸缺乏及pH 升高影响药物解离度、脂溶度 2. 胃排空速度老年人胃排空速度减慢，Ka 和Cmax 下降，吸收半衰期和tmax 延长 3. 胃、肠活动程度和吸收面积老年人的胃、肠运动较少，同时 伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收面积和吸收细胞减少 4. 胃肠及肝血流老年人胃肠道及肝血流减少1. 机体成分机体成分老年人体内水分下降，脂肪组织增加，导致老年人体内水分下降，脂肪组织增加，导致脂溶性药物分布容积增大，而水溶性药物则相反脂溶性药物分布容积增大，而水溶性药物则相反2.

22、药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 老年人血浆白蛋白浓度下降，老年人血浆白蛋白浓度下降，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，表观分布容积增加，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，表观分布容积增加，作用增强，甚至出现毒性反应作用增强，甚至出现毒性反应3. 年龄与药物的分布容积年龄与药物的分布容积老年人体液总量减少老年人体液总量减少（二）年龄增加对药物分布的影响（二）年龄增加对药物分布的影响n年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少药物药物半衰期较长半衰期较长（三）年龄增加对药物代谢的影响

23、（三）年龄增加对药物代谢的影响年龄增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管的年龄增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低主动分泌功能和重吸收功能降低主要经肾排泄的药物主要经肾排泄的药物消除缓慢，消除半衰期延长消除缓慢，消除半衰期延长（四）年龄增加对药物肾排泄的影响（四）年龄增加对药物肾排泄的影响二、孕妇的药物动力学变化二、孕妇的药物动力学变化（一）母体药物动力学的变化（一）母体药物动力学的变化1药物的吸收药物的吸收胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。影响吸收。2药物的分布药物的分布血容量增加，药物峰浓度下降

24、，消除加快，血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。稳态浓度降低。3药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。降低，游离药物浓度升高。4药物的代谢药物的代谢 （1）肝脏药物代谢一些药物（如苯妥英钠）的代谢 加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。 （2）胎儿-胎盘药物代谢胎盘和胎儿均能代谢药物， 胎儿循环(脐静脉)直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内 代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。5药物的排泄药物的排泄肾血流量和

25、肾小球滤过率增加，排泄加快。 妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。 妊娠高血压使药物排泄减慢减少。1胎盘的药物转运胎盘的药物转运 药物通过胎盘转运主要取决于药物的理化性质、药物在药物通过胎盘转运主要取决于药物的理化性质、药物在 母体的药动学以及胎盘的结构和功能状态。母体的药动学以及胎盘的结构和功能状态。转运机制：被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接转运机制：被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接 进入胎儿血循环进入胎儿血循环2胎盘的药动学胎盘的药动学 分布分布随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的 分布量增加，同时也使药物在胎儿

26、与母体之间扩散分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散 时间延长。时间延长。 代谢代谢胎盘可代谢某些药物胎盘可代谢某些药物（二）胎盘（二）胎盘1吸收吸收经胎盘转运，一些药物经羊膜转运进入羊水。羊水中蛋白含经胎盘转运，一些药物经羊膜转运进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药物多呈游离型。另外：羊水肠道循环量很低，致使药物多呈游离型。另外：羊水肠道循环2药物的分布药物的分布从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降， 脂肪比例增加。药物分布改变。脂肪比例增加。药物分布改变。n胎儿血循环中蛋白质含量较低，将增加游离型药物进入组织的量。胎儿血循环中蛋白

27、质含量较低，将增加游离型药物进入组织的量。n胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，肝内药物分布增高。胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，肝内药物分布增高。n胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。（三）胎儿（三）胎儿3药物的代谢药物的代谢 胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。浓度。4药物的排泄药物的排泄n胎儿体内药物的排出要通过母体。药物代谢后极性大，胎儿体内药物的排出要通过母体。药物代谢后极性大，不易通过胎

28、盘转运到母体中，代谢物易在胎儿体内积不易通过胎盘转运到母体中，代谢物易在胎儿体内积蓄。蓄。n胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。引起药物及其代谢物的蓄积。三、小儿的药物动力学三、小儿的药物动力学（一）小儿药动学特点（一）小儿药动学特点 1药物的吸收药物的吸收 口服给药口服给药新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少 胃肠道外给药：胃肠道外给药： 新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物 较易经皮肤吸收。较易经皮肤吸收。 新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给药