临床试验的设计和评价

1、临床试验的设计和评价临床试验的设计和评价中山大学肿瘤医院临床试验研究中心张 阳学习目的学习目的了解临床试验的概念了解ICH-GCP的概念了解临床试验方案的主要内容了解临床试验的各期别概念了解临床试验的主要设计原则了解临床试验的评价内容临床试验的定义临床试验的定义临床试验的定义临床试验的定义什么是临床试验什么是临床试验?临床试验管理规范临床试验管理规范（Good Clinical PracticeGood Clinical Practice，GCPGCP ） 是临床试验设计、实施、执行、监查、稽查、是临床试验设计、实施、执行、监查、稽查、记录、分析和报告的记录、分析和报告的标准标准，它为数据和所

2、报告，它为数据和所报告结果的可信性和准确性提供了保证，并保护试结果的可信性和准确性提供了保证，并保护试验受试者的权利、完整性和机密性。验受试者的权利、完整性和机密性。GCP的历史发展的历史发展Tusekegee梅毒研究（梅毒研究（1932-1972）磺胺酏剂磺胺酏剂(含二甘醇含二甘醇)事件事件 （1937）联邦食品、药品和化妆品法联邦食品、药品和化妆品法( 1938）纳粹集中营试验（纳粹集中营试验（1939-1945）纽伦堡法案（纽伦堡法案（1947）首次提出知情同意，保护受试者）首次提出知情同意，保护受试者美国美国NIH第一部联邦政策（第一部联邦政策（1953）反应停事件（反应停事件（196

3、0）赫尔辛基宣言（赫尔辛基宣言（1964）指导临床试验的原则）指导临床试验的原则贝尔蒙特报告（贝尔蒙特报告（1979）确立伦理三个基本原则）确立伦理三个基本原则美国联邦人体研究试验法律（美国联邦人体研究试验法律（1980）WHO GCP （1995）ICH-GCP （1996）ICHICH的概念的概念The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 人用药物注册技术要求国际协调会议ICH成立

4、背景成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了各自的药品注册的法规、条例和指导原则。各国药品注册的技术要求不同，以至制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起ICHICHICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 -安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验） -质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等） -有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等） -综合学科（Multidiscipl

5、inary，包括术语、管理通讯等药物临床试验药物临床试验/ /研究的定义研究的定义(ICH GCP) 在人类受试者进行的任何意在发现或证实一种试在人类受试者进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；或其他药效学作用；和和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。或有效性的研究。临临 床床 试试 验验 方方 案案临床试验方案设计的重要性临床试验方案设计的重

6、要性确保受试者的权益和确保临床试验的科学性确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行试验能否顺利进行结果是否正确结果是否正确结论是否可靠结论是否可靠 临床试验方案（临床试验方案（ProtocolProtocol）详细说明研究目的及如何进行试验详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明操作部分：实验步骤的详细说明遵守遵守赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言原则，符合原则，符合GCP要求和我国要求和我国药品监督管理当局有关法规药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合专业与统计学理论符合伦理道德

7、符合伦理道德临床试验方案临床试验方案（Protocol）由申办者（由申办者（Sponsor）和主要研究者（和主要研究者（PI）共同共同讨论制定讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。GCP 规定了临床试验方案应包括的内容规定了临床试验方案应包括的内容临床试验研究方案的内容临床试验研究方案的内容 （I）临床试验的题目临床试验的题目(首页）首页）方案内容摘要方案内容摘要研究背景研究背景试验的目的试验的目的试验的总体设计试验的总体设计受试者的入选标准、排除标准、退出试验

8、的标准受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准临床试验研究方案的内容临床试验研究方案的内容 （II）治疗方案治疗方案临床试验的实施步骤临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验疗效评价临床试验安全性评价临床试验安全性评价统计分析统计分析质量控制和保证质量控制和保证临床试验研究方案的内容临床试验研究方案的内容 （III）伦理学要求伦理学要求数据管理、资料的保存数据管理、资料的保存临床试验预期的进度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期附录附录参考文献参考文献1. 首页首页题目题目: :简明扼要准

9、确地概括简明扼要准确地概括试验药物、疾病试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价目标：疗效评价、安全性评价如：如：评价沙美特罗评价沙美特罗/ /丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究-一项多中心、一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验随机、开放、平行对照临床试验A Phase I, Single Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, S

10、tudy to Investigate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Oral * Tablets Once Daily for 6 Days in Healthy Chinese vVolunteers.方案号、版本号、日期方案号、版本号、日期PIPI（研究单位）、申办者、研究单位）、申办者、CROCRO2.方案摘要方案摘要题目题目试验分期试验分期研究目的研究目的研究对象、样本数、中心数研究对象、样本数、中心数 研究设计研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程疗程3.3.背

11、景背景试验的意义试验的意义疾病发生率、发病因素、对病人的影响疾病发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效可能的副作用和疗效4.试验目的试验目的试验目的决定了：试验目的决定了：试验设计试验设计数据收集数据收集分析方法分析方法结论、解释结论、解释所以必需十分明确所以必需十分明确4.试验目的试验目的目的：评价、估计、比较目的：评价、估计、比较.试验用药的名称、剂量、方法、给药途径试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称疾病名称病人类型：病情、分型病人类型：病情、分型总体

12、目标：安全性、有效性总体目标：安全性、有效性如：如：沙美特罗沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡泡/次，每次，每日两次吸入，对照普米克都日两次吸入，对照普米克都保保(布地奈德布地奈德)400ug/次，每日次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效有效性和安全性性和安全性研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效

13、优效)样本量样本量（多中心试验）（多中心试验）研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效优效)样本量样本量（多中心试验）（多中心试验）研究终点研究终点不同治疗领域和疾病有不同的主要研究终点主要研究终点通常只有一个次要研究终点可以有多个研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设

14、检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效优效)样本量样本量（多中心试验）（多中心试验）药物临床试验的分期药物临床试验的分期新药的临床试验分为新药的临床试验分为 I、II、III、IV期期 I I期期: :临床药理学毒理学研究临床药理学毒理学研究 IIII期：疗效的初步临床研究期：疗效的初步临床研究 IIIIII期：全面的疗效评价期：全面的疗效评价 IVIV期：上市后的监测期：上市后的监测新药第一次作用于人体，评价安全性新药第一次作用于人体，评价安全性对治疗作用的初步评价对治疗作用的初步评价进一步评价有效性和安全性进一步评价有效性和安全性上市后的研究上市后的研究药物临床试验的分期药物

15、临床试验的分期I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。据。 期临床试验研究内容研究内容p人体耐受性试验人体耐受性试验 (tolerance trial)p人体药代动力学试验人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)期临床试验(人体耐受性试验人体耐受性试验) 观察人体对新药的耐受程度（如不良反观察人体对新药的耐受程度（如不良反应的发生情况，剂量与不良反应的关系，应的发生情况，剂量与

16、不良反应的关系，实验室指标异常与剂量的关系），得到实验室指标异常与剂量的关系），得到人体能够耐受新药的剂量范围，为人体能够耐受新药的剂量范围，为期期临床试验提供参考的给药剂量范围。临床试验提供参考的给药剂量范围。 1、单次给药耐受性试验设计、单次给药耐受性试验设计起始剂量估计；最大剂量的估计；递增方案（爬坡试验）最大耐受剂量终止试验标准受试者例数 2、多次给药试验设计、多次给药试验设计 试验预设组及剂量；疗程与间隔期临床试验期临床试验( (人体耐受性试验人体耐受性试验) )考察新药在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征，求算主要药动学参数（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls 、AUC等）

17、，为期临床试验提供该新药给药方案。单次给药药代动力学试验 多次给药药代动力学试验期临床试验期临床试验( (药代动力学试验药代动力学试验) )II期新药临床试验期新药临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机，包括随机盲法对照临床试验盲法对照临床

18、试验III期新药临床试验期新药临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为获得批准提供充份的依据。试验一般应为具具有足够样本量的随机盲法对照试验有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期新药临床试验期新药临床试验 新药上市后；新药上市后；由申请人自主进行的由申请人自主进行的应用研究应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗

19、效和不良反应；评价在普通或者特殊人群的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效优效)样本量样本量（多中心试验）（多中心试验）临床试验统计原则临床试验统计原则设计原则设计原则随机：保证受试者情况在各组间的均衡性盲法对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果随机（随机（Fish

20、er在在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。中。随机化的目的：随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；比性，避免主观安排带来的偏性；随机化是统计分析的基础随机化是统计分析的基础总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）假设规定的入选标准的有限总体）随机化原则随机化

21、原则随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效设盲（设盲（单盲（病人不知道所用的药物是试验药还是对照药）单盲（病人不知道所用的药物是试验药还是对照药）双盲（研究者、病人都不知道所用的药物是试验药还是对照药）双盲（研究者、病人都不知道所用的药物是试验药还是对照药）双盲双模拟双盲双模拟贴 剂 ( 新 药 ) 口 服 片 ( 安 慰 剂 )试 验 组口

22、服 片 ( 吗 啡 ) 贴 剂 ( 安 慰 剂 )对 照 组 患 者设盲的理由设盲的理由偏性的避免：医生的偏性病人的偏性评定者的偏性临床试验中设盲的必要性临床试验中设盲的必要性医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。临床试验中双盲的必要性临床试验中双盲的必要性病人方面：心理作用知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答；影响病情。双盲试验的困难双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：不可行： 手术与保守疗法的比较。 肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物

23、反应对双盲有时有影响开放和盲法开放和盲法开放开放（open label)本应当是指不设盲。国内常本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。用于指不设对照。不设对照常用于第四期临床试验。不设对照常用于第四期临床试验。对照（对照（空白对照空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异安慰剂对照安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）其他有效药物对照其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法自身对照：其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究

24、终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效优效)样本量样本量（多中心试验）（多中心试验）BASubject设计类型设计类型平行设计交叉设计SubjectABBA研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效优效)样本量样本量（多中心试验）（多中心试验）假设检验类型等效检验等效检

25、验非劣效检验非劣效检验优效检验优效检验优效性试验的假设检验是无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效备择假设 H1: A药的疗效-B药的疗效结论： 如P0.025,按单侧0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药优于B药； 如P0.025，则拒绝H0假设，接受H1假设，可以认为A药优于B药。假设检验假设检验无效假设无效假设 H0: A药的疗效药的疗效-B药的疗效药的疗效 -备择假设备择假设 H1： A药的疗效药的疗效-B药的疗效药的疗效 -判断结论：判断结论：如如P0.025, 按单侧按单侧0.025的检验水准不能拒绝的检验水准不能拒绝H0假假设，即无法判断设，即无法判断A药不差于药

26、不差于B药药 P0.025，则拒绝，则拒绝H0假设（或，接受假设（或，接受H1假设），假设）， 可以认为可以认为A药不差于药不差于B药药非劣效性检验非劣效性检验 H0：12 H1：12 拒绝拒绝H0， 说明试验组非劣于对照组。说明试验组非劣于对照组。 不拒绝不拒绝H0 ， 说明试验组不是非劣于对照组说明试验组不是非劣于对照组 等效性试验的假设检验是二个： （一）无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效-， 备择假设 H1： A药的疗效-B药的疗效 - （二） 无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效 备择假设 H1： A药的疗效-B药的疗效 -dHa: |T-s| dWould like to

27、 reject the null hypothesis and conclude the alternative hypothesis研究终点研究终点 (主要主要,次要次要研究终点研究终点 )分期分期 (,II,III, IV)统计原则统计原则 (A,B,C)设计类型设计类型(平行平行,交叉设计交叉设计) 假设检验类型假设检验类型 (等效等效,非劣效非劣效,优效优效)样本量（多中心试验）样本量（多中心试验）研究例数的估算研究例数的估算1. 按统计学方法计算按统计学方法计算2. 我国药物临床研究最低要求：我国药物临床研究最低要求： I期：期：2030例例 II期：期：100对对 III期：期：

28、300例例 IV期：期：2000例例主要研究终点主要研究终点 假设检验类型假设检验类型( (等效等效, ,非劣效非劣效, ,优效优效) )研究设计研究设计( (平行平行, ,交叉设计交叉设计) ) 显著性水平（显著性水平（1% or 5% 1% or 5% ）功效（功效（80% or 90%80% or 90%）其他因素（如分层；其他因素（如分层； 1:1 or 2:1 ratio1:1 or 2:1 ratio等）等）6. 研究对象的选择研究对象的选择（受试对象的确定）（受试对象的确定） 入组标准入组标准排除标准排除标准退组标准退组标准入排标准入排标准入选标准入选标准临床公认的疾病适应征的诊

29、断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群入选标准入选标准年龄、性别年龄、性别诊断诊断分型、分期分型、分期心肝肾功能心肝肾功能签署知情同意签署知情同意病例入选标准（例）病例入选标准（例）病理确诊的初治肺癌病理确诊的初治肺癌,病理类型腺癌病理类型腺癌年龄年龄1875岁岁功能状态（功能状态（ECOG） ：02III B、IV期期依从性良好，可定期随诊依从性良好，可定期随诊WBC4.0X109/L, PLT100X109ALT或或AST2.5N，总胆红素、血肌酐总胆红素、血肌酐1.5N能

30、理解和签署知情同意书能理解和签署知情同意书排除标准（例）排除标准（例）1.妊娠及哺乳期妇女妊娠及哺乳期妇女(孕龄期：孕龄期：HCG检查检查)2. 伴有其它抗肿瘤治疗伴有其它抗肿瘤治疗3. 伴有活动性结核、肝炎等感染性疾病伴有活动性结核、肝炎等感染性疾病4. 有其他恶性肿瘤病史有其他恶性肿瘤病史5. 对本药成分过敏者对本药成分过敏者6. 退出试验的标准（例）退出试验的标准（例）疾病进展疾病进展病人坚持退出试验病人坚持退出试验严重不良事件严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出主要研究者认为

31、有理由退出7 治疗方案治疗方案药物治疗药物治疗1. 试验用药试验用药2. 随机编盲、分配方法随机编盲、分配方法3. 治疗方法治疗方法4. 药品的管理药品的管理 5. 合并用药的规定合并用药的规定非药物治疗的处理：手术、放疗、护理治疗等非药物治疗的处理：手术、放疗、护理治疗等7.1 试验药物试验药物名称名称: 试验药、对照药试验药、对照药对照药选择（对照药选择（应当是已在国内上市销售的药品应当是已在国内上市销售的药品）。 （1 1）原开发企业的品种；）原开发企业的品种； （2 2）具有明确临床试验数据的同品种；）具有明确临床试验数据的同品种； （3 3）活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种）

32、活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种 （4 4）作用机制相似，适应症相同的其他品种）作用机制相似，适应症相同的其他品种7.1 试验药物试验药物试验药物描述试验药物描述l剂型剂型l规格规格l储存条件储存条件7.2随机编盲、分配方法随机编盲、分配方法随机化方法：随机数字表随机化方法：随机数字表 随机信封随机信封 联网随机联网随机 IVRS电话随机系统电话随机系统编盲和揭盲的规定编盲和揭盲的规定盲底保存盲底保存盲底的保存盲底的保存 随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底称为双盲临床试验的盲底, , 用于编盲的随机数产用于编盲的随

33、机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。究负责单位和药物注册申请人保存。紧急破盲紧急破盲 为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开，这称为紧急

34、破盲。况是拆开，这称为紧急破盲。应急信件应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备何种药物，可制备“应急信件应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。7.3 治疗方法治疗方法剂量、给药

35、方法与疗程剂量、给药方法与疗程剂量调整剂量调整基础治疗、辅助治疗的规定（禁忌药应明确规定）基础治疗、辅助治疗的规定（禁忌药应明确规定）7.3.1 剂量、给药方法与疗程剂量、给药方法与疗程以药代动力学研究作为理论基础以药代动力学研究作为理论基础由由I、II期试验确定期试验确定申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论 7.3.2 剂量调整剂量调整对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑调整剂量疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人：根据血压调整剂量高血压病人：

36、根据血压调整剂量化疗试验：根据血象、不良事件等调整剂量，包括化疗试验：根据血象、不良事件等调整剂量，包括终止用药终止用药应预先规定标准和剂量应预先规定标准和剂量7.3.3 辅助治疗辅助治疗基础治疗如果是必须的应规定：基础治疗如果是必须的应规定：如高血压、糖尿病治疗如高血压、糖尿病治疗合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。并用药。可能对研究疗效有干扰可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用应事先确定哪些可以用，哪些不可用对疗效有

37、明显影响的辅助治疗应明确规定对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：放疗如：放疗7.4 药物的管理药物的管理发放发放清点清点回收回收8. 临床试验的实施步骤临床试验的实施步骤流程图：流程图：随访时间和检查项目表随访时间和检查项目表每项检查的具体内容、观察指标每项检查的具体内容、观察指标每个受试者的试验程序每个受试者的试验程序提前退出病人的处理提前退出病人的处理应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标尽量采用国际、国内普遍推行的疗效评定标准尽量采用国际、国内普遍推行的疗效评定标准选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著选择权威性机

38、构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准作标准注意标准的公认、先进、可行，并注明来源注意标准的公认、先进、可行，并注明来源9 临床试验疗效评价临床试验疗效评价疗效指标疗效指标症状症状体征体征实验室检查实验室检查影像学检查影像学检查(实体瘤实体瘤RECIST 标准标准,WHO标准）标准）生存时间，疾病进展时间生存时间，疾病进展时间主要指标与次要指标主要指标与次要指标全局指标：痊愈、显效、好转、无效全局指标：痊愈、显效、好转、无效临床试验疗效评价临床试验疗效评价（效应指标）（效应指标）10. 安全性评价安全性评价不良事件定义不良事件定义不良事件不良事件(Adverse vent，)：受试者在接受药物

39、治疗或：受试者在接受药物治疗或研究时所发生的，未能预见的医疗事件，但与所用药物不一研究时所发生的，未能预见的医疗事件，但与所用药物不一定存在因果关系。事件可以是症状、体征和实验室结果异常。定存在因果关系。事件可以是症状、体征和实验室结果异常。不良反应（不良反应（Adverse Drug Reaction， ADR）当一种不良事件经评价当一种不良事件经评价,有理由与所研究的药物有关有理由与所研究的药物有关,则称为则称为药物的不良反应。药物的不良反应。二者的区别关键在于是否与试验用药物有关二者的区别关键在于是否与试验用药物有关AEADR药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法中

40、的评价方法中的评价方法 肯定肯定 很可能很可能 可能可能 可能无关可能无关 与用药有合理的时间顺序与用药有合理的时间顺序 + + + 该药已知的反应类型该药已知的反应类型 + + 停药或减量，反应消失或减轻停药或减量，反应消失或减轻 + + ？ ？ 再次给药，反应再次出现再次给药，反应再次出现 + ？ ？ ？ 是否可用疾病、合用药等解释是否可用疾病、合用药等解释 ？ ？ 注：表示肯定；注：表示肯定； 表示否定；表示否定； 表示难以肯定或否定；？表示不明表示难以肯定或否定；？表示不明待评价待评价：需要补充材料才能评价：需要补充材料才能评价无法评价无法评价：评价的必须资料无法获得：评价的必须资料无

41、法获得 不良事件记录不良事件记录程度：轻、中、重（例如程度：轻、中、重（例如NCI CTC,WHO) 治疗措施：无需治疗、需处理治疗措施：无需治疗、需处理 、停药、停药相关性：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定相关性：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定 无关、无法判定无关、无法判定 起止时间：起止时间：转归：转归： 不良反应的处理及记录11. 统计分析统计分析统计分析数据集统计分析数据集ITT ITT （Intention To Treat Intention To Treat ）人群：经过随机化，至少人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录服用一次研究药物，且至少有

42、一次服药后疗效记录PP PP （Per Protocol SetPer Protocol Set）人群：按方案完成全部随访观人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）察，无违背方案的情况的病例（有效病例）安全性人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，安全性人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录不论有无疗效记录统计分析计划统计分析计划12. 试验质量控制和保证试验质量控制和保证监查和稽查监查和稽查文件的管理和保存文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序试验方案的同意程序、变更程序13.伦理学要求伦理学要求伦理委员会的批准伦理委员会的批准 获取知情同意书

43、的时间、程序获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿伤害赔偿14.数据收集和管理数据收集和管理填写、修改和收集填写、修改和收集CRF的规定的规定数据安全保管数据安全保管其他其他临床试验预期的进度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期附录附录参考文献参考文献 谢谢 谢谢 ! ! Study DesignOpen-label, randomised, multicentre International Phase III study All cent

44、res in E and SE Asia1212 subjects (selected population)Subjects will be randomised in a 1:1 ratio to receive either gefitinib followed by carboplatin / paclitaxelORcarboplatin / paclitaxelNon inferiority study with opportunity to detect superiority, PFS primary endpoint, intensive monitoring until P

45、D After PD subjects then followed up for survivalStudy Flow ARM B ARM A SUBSEQUENT TREATMENT ACCORDING TO INVESTIGATOR DISCRETION RANDOMISATION Gefitinib 250mg per day aCarboplatin / paclitaxel doublet chemotherapy for a maximum of 6 cycles OBJECTIVE DISEASE PROGRESSION Discontinuation from first li

46、ne study treatment SCREENING Carboplatin / paclitaxel Doublet chemotherapy for a maximum of 6 cycles SURVIVAL FOLLOW UP ObjectivesPrimaryProgression-free survivalSecondaryOverall survivalObjective Response rate (CR &PR)Safety and tolerabilityQuality of life and symptom improvementExploratoryHealth c

47、are resource (selected markets)Biomarker analysesInclusion Criteria (1)Provision of informed consentMale or female aged 18 years and overHistologically or cytologically confirmed non-small cell lung carcinoma with adenocarcinoma histology (including bronchoalveolar) Note: adeno-squamous histology is

48、 not allowed. Sputum cytology alone is not acceptable. Cytological specimens obtained by brushing, washing, or needle aspiration of a defined lesion are acceptableLocally advanced Stage IIIB not amenable to local therapy (eg pleural effusion) or Stage IV (metastatic) diseaseNever smokers or light ex

49、-smokers (defined as having ceased smoking at least 15 years before Day 1 of study treatment and having smoked 10 pack-years or fewer)Inclusion Criteria (2)No prior chemotherapy, biological (including targeted therapies such as EGFR and vascular epidermal growth factor (VEGF) inhibitors) or immunolo

50、gical therapy Previous adjuvant chemotherapy is permitted if treatment was not platinum-based and was completed more than 6 months before Day 1 of study treatment. Prior surgery or radical radiotherapy must be completed more than 6 months before Day 1 Palliative radiotherapy to a metastatic site is

51、permitted, but palliative wide field radiotherapy to the lung must be completed at least 4 weeks before day 1 with no persistence of any radiotherapy-related toxicityInclusion Criteria (3)Measurable disease according to RECIST criteria with at least one measurable lesion not previously irradiated Wo

52、rld Health Organization (WHO) performance status (PS) of 0 to 2Patients must be willing to complete the FACT-L questionnairePack-years DefinitionNever-smoker: 100 cigarettes in life timeFor smokers of cigarettes, 1 pack year (py)= 20 cigarettes / day for 1 year or equivalentFor smokers of cigars, 1p

53、y = 4 cigars / day for 1 year or equivalentFor smokers of pipes, 1 py = 5 pipes / day for 1 year or equivalentBenhamou S, Benhamou E, Flamant R. Lung cancer risk associated with cigar and pipe smoking. Int J Cancer 1986;37:825-829.Exclusion Criteria (1)Known severe hypersensitivity to gefitinib , ca

54、rboplatin, to paclitaxel or any excipientsKnown severe hypersensitivity to pre-medications required for treatment with carboplatin / paclitaxel doublet chemotherapy Newly diagnosed Central Nervous System (CNS) metastases that have not yet been definitively treated with surgery and/or radiation. Pati

55、ents with previously diagnosed and treated CNS metastases or spinal cord compression may be considered if they are clinically stable and have been discontinued from steroid therapy for at least 4 weeks prior to first dose of study medicationHistory or presence of any other malignancy with the except

56、ion of basal cell carcinoma or cervical cancer in situPast medical history of interstitial lung disease, drug-induced interstitial disease, radiation pneumonitis which required steroid treatment or any evidence of clinically active interstitial lung diseaseExclusion Criteria (2)qPre-existing idiopat

57、hic pulmonary fibrosis evidence by CT scan at baselineqAny unresolved chronic toxicity greater than CTCAE grade 2 from previous anticancer therapyqAbsolute neutrophil counts (ANC) less than 2.0 x 109/L (2,000/mm3), platelets less than 100 x 109/L (100,000/mm3) or haemoglobin less than 10g/dlqSerum b

58、ilirubin greater than 1.5 times the upper limit of reference range (ULRR)qSerum creatinine greater than 1.5 times the ULRR or creatinine clearance less than or equal to 60ml/minqAs judged by the investigator, any evidence of severe or uncontrolled systemic disease (eg, unstable or uncompensated resp

59、iratory, cardiac, hepatic or renal disease)Exclusion Criteria (3)qEvidence of any other significant clinical disorder or laboratory finding that makes it undesirable for the patient to participate in the studyqAlanine amino transferase (ALT) or aspartate amino transferase (AST) greater than 2.5 time

60、s the ULRR if no demonstrable liver metastases or greater than 5 times the ULRR in the presence of liver metastasesqPregnancy or breast-feeding qInsufficient lung function as determined by either clinical examination or an arterial oxygen tension (PaO2) of 14 days qSymptomatic deterioration as judge