第二章.药物工艺路线的设计和选择

1、1第二章 药物工艺路线的设计和选择药物工艺路线的设计和选择The design and choice of the drug manufacture route2（一）工艺路线（一）工艺路线 l一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。药物的工艺路线。 l在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。线。 第一节第

2、一节 概述概述 3（二）工艺路线设计与选择的研究对象（二）工艺路线设计与选择的研究对象 l即将上市的新药即将上市的新药 在 新 药 研 究 的 初 期 阶 段 ， 对 研 究 中 新 药在 新 药 研 究 的 初 期 阶 段 ， 对 研 究 中 新 药（investigational new drug，IND）的成本等经济问）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在

3、需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。最优化和降低生产成本放在首位。 4l专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。路线显得尤为重要。 l产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如某些活

4、性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 5理想的药物工艺路线理想的药物工艺路线o化学合成途径简易；化学合成途径简易；o原辅材料种类少、易得；原辅材料种类少、易得；o中间体纯度高，易分离、易保存；中间体纯度高，易分离、易保存；o易于控制反应条件；易于控制反应条件；安全无毒安全无毒o设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；n无（高温、高压

5、、高真空、超低温）无（高温、高压、高真空、超低温）o三废少，易处理三废少，易处理o操作简便，易达到药用标准；操作简便，易达到药用标准；o收率佳、成本低。收率佳、成本低。6（一）合成路线设计的基本策略（一）合成路线设计的基本策略 半合成（半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。化合物的过程。 全合成（全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理产品为起始原料，经过一系

6、列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程过程制得复杂化合物的过程 。第二节第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计 一、合成路线设计的相关概念一、合成路线设计的相关概念 7 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。l由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线来制定合成路线 。 l由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到

7、找到合适的原料、的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略NSHNONH2OCOOHCH3H H头孢拉定COOHH3COH3C H萘普生8（二）逆合成分析方法（二）逆合成分析方法 逆合成（逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行）的过程是对目标分子进行切断（切断（disconnection），寻找合成子（），寻找合成子（synthon）及）及其合成等价物（其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该）的过程。该方法，由方法，由E.J. Corey于于1964年正式提出。年

8、正式提出。l切断（切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能能合的地方才能切切”，合是目的，切是手段，与，合是目的，切是手段，与200余种常用的有余种常用的有机反应相对

9、应。机反应相对应。 9l合成子（合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。元，包括电正性、电负性和自由基形式。 l合成等价物（合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：以抗真菌药物克霉唑为例： NPh PhClNPh PhCl+NN-Ph PhClClHNN10（三）逆合成方法的基本过程（三）逆合成方法的基本过程l化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定化合物结构的宏观

10、判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。采用全合成或半合成策略。l化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。这是合成路线设计的重要基础。 l目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合

11、成子，第一次切断部位的选择是整化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。个合成路线的设计关键步骤。11l合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。寻找合成子与合成等价物。l重复上述过程，直至得到可购得的原料。重复上述过程，直至得到可购得的原料。 (2-10)4 % HCl/NH4OHNH2 OHHHCOOHOCH3NSN. H2O. 2DMFTEA/CH3OHNH2 OHHHCOOHOCH3NSNNH2 O

12、OOSi(CH3)3HHHOCH3NSNClONH2 . HCl(CH3)3SiNH2CONSNCH3OHH(CH3)3SiHOSi(CH3)3O(2-11)(2-9)NSH2NCH3OCOOHHH吡啶/12l克霉唑的合成工艺路线设计：克霉唑的合成工艺路线设计：NPh PhClNPh PhCl+Ph PhClClPh PhClOHClOH+Ph-PhMgBrClOEtO13l克霉唑中间体的其它合成路线：克霉唑中间体的其它合成路线：PCl5C6H6/AlCl3ClPhOPhClClCl C6H6/AlCl3ClClOSOCl2COOHCl(2-6)PhPhClCl14l在化合物合成路线设计的过程

13、中，除了上述的各种在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；和消除，官能团的保护与去保护等；l若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。在整个工艺路线中的位置等问题。 l合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；求源法；l在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购

14、得的原型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。料。 15 二、药物结构的剖析药物结构的剖析 药物剖析的方法：药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链主环与侧链，基本骨架与功能基本骨架与功能基团基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。162）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键易拆键部位部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式骨架的组合方式，形成方法；4）功能基功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分拆分或不对称合成等。17

15、第三节第三节 路线设计的主要方法路线设计的主要方法o一、追溯求源法（追溯求源法（倒推法）倒推法）o二、类型反应法二、类型反应法o三、三、分子对称法分子对称法o四、模拟类推法四、模拟类推法18一一. .追溯求源法追溯求源法o逆向合成设计逆向合成设计o 逆合成分析法逆合成分析法: 合成树，合成子合成树，合成子o 切断切断o 策略策略19切断切断n(1) (1) 烯烯 (9)(9)胺胺n(2) (2) 炔炔 (10)(10)烷烷n(3)(3)卤代烃卤代烃 (11)(11)杂环杂环n(4) (4) 醇醇n(5) (5) 醚醚n(6) (6) 醛醛n(7) (7) 酮酮n(8) (8) 酸酸20CCOP

16、PhPhPhCCOH(1) (1) 烯烯21(2) (2) 炔炔R C C RR C C NaX R(3)卤代烃卤代烃RXR OH22(4) (4) 醇醇CR1R2R3OHR1-MgXR2R3O(5) 醚醚R1O R2R1ONaXR223(6) (6) 醛醛(7) (7) 酮酮RCHORXNR2ORRRORXCOOCH2CH3CROArROArHXRO24(8) (8) 酸酸RCOOHRXCOOCH2CH3COOCH2CH3RCOOHRMgXCO225(9)(9)胺胺RRNH2RRNOHRRORHNRRHNROR NH2XRONR1R2R2R1NH2R2X26(10)(10)烷烷RRRRRRR

17、2CuLiXR(11)(11)杂环杂环SHSXNRNHHORCHOOHCNH2R28策略策略o碳碳- -杂键杂键 C-N C-O 易折键易折键 C-S o支链多处支链多处o稠环化合物的稠合处稠环化合物的稠合处o变换或添加官能团后再切断变换或添加官能团后再切断o多取代芳香化合物多取代芳香化合物29碳碳- -杂键杂键 支链处支链处OOOHOHOOHOHOHOOHOHCOHHCHOCNOHHO30 稠环化合物的稠合处切断稠环化合物的稠合处切断OH3COHOOOO31变换或添加官能团后再切断变换或添加官能团后再切断H3COH3COOOH3COOOOOCOOC2H5OCOOC2H5OOC2H5OOCOO

18、C2H5C2H5OOCCOOC2H5OCOOC2H5C2H5OOCCOOC2H5OC2H5COOC2H5C2H5OOCCOOC2H5COOC2H533策略策略o碳碳- -杂键杂键 C-N C-O 易折键易折键 C-S o支链多处支链多处o稠环化合物的稠合处稠环化合物的稠合处o变换或添加官能团后再切断变换或添加官能团后再切断o多取代芳香化合物多取代芳香化合物34多取代芳香化合物多取代芳香化合物1.定位规则定位规则2.易除去官能团占位：易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO2SO3HNO2NH2CH3BrBrClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NCl

19、ClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHabb+a+2-35抗霉菌药益康唑抗霉菌药益康唑CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重 氮化Sichuan University37抗霉菌药益康唑合成路线：抗霉菌药益康唑合成路线：CHCH2ClClClHOC CH2ClClClONaBH4HNNCH3OHCHCH2NClClNHOClCH2ClCH3ONaClCH2OCHCH2NClClNSichuan Universi

20、ty38路线设计的主要方法路线设计的主要方法n一、追溯求源法（追溯求源法（倒推法）倒推法）n二、类型反应法二、类型反应法n三、三、分子对称法分子对称法n四、模拟类推法四、模拟类推法39二.类型反应法 有机化学反应与有机合成方法有机化学反应与有机合成方法 一一. .基本骨架基本骨架:C-C:C-C键的形成键的形成n 1.1.碳链增长碳链增长n 2.2.缩短碳链缩短碳链n 3.3.构成环架构成环架n二二. . 功能基（官能团）的运用功能基（官能团）的运用n三三. . 立体化学立体化学40(一一) 碳骨架的形成碳骨架的形成 1.通过羰基的亲核加成实现通过羰基的亲核加成实现(1)与金属化合物的加成与金

21、属化合物的加成:ORMgXCRORLiBrZnCH2COORClOR2CdROR2CuLiR2CuLiR-CCNa41 (2) (3) (4)OCCNOHHCNOCCHRPh3PCH2R42(5) 酯缩合酯缩合CH2-COOC2H5RCH2-COOC2H5RCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COC2H5OOC2H5HCOOC2H5COOC2H5COOC2H5EtONaOCOOC2H543 2.酰化和烃基化酰化和烃基化（1) 活泼亚甲基的酰化和烃基化活泼亚甲基的酰化和烃基化44（2）Friedel-Crafts 反应453.共轭加成：464.双烯加成：双烯加成：Y= 吸电子基475.伯卤

22、烃的亲核取代伯卤烃的亲核取代48（二）功能基的运用（二）功能基的运用 1.功能基的引入：功能基的引入： （1) 碳卤键的形成碳卤键的形成49Sichuan University50 (2) C-O键的形成键的形成 （3）C-S键的形成键的形成 （4）C-N键的形成键的形成Sichuan University51n2. 功能基的消除功能基的消除n3. 功能基的转换功能基的转换n4. 功能基的保护功能基的保护COOCH3OOHOHHCOOCH3OOLiAlH4CH2OHOOHH2OCH2OHO52克霉唑克霉唑 (Clotrimazode)的合成的合成o 三苯甲咪唑，外用53ClC6H5C6H5Cl

23、ClCOOCH2CH3ClCCl3ClCH3ClClC6H5ClClC6H5OClCOOHClC6H5C6H5OH54ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br, Mg, 乙 醚SOCl2邻 氯 苯 甲 酸乙 酯2-5线 路1Grignard 反 应 GrignardGrignard试剂需严格的无水操作，试剂需严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，原辅材料和溶剂质量要求严格，溶剂乙醚易燃、易爆溶剂乙醚易燃、易爆, ,控制卤代烃的加料速度。控制卤代烃的加料速度。55ClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6, AlCl3ClC6H5C6H5Cl2

24、-5 线路线路2 2氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。56 路线路线3 3原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6, AlCl3C6H6, AlCl3PCl5邻 氯 苯 甲 酸2-557布洛芬合成路线布洛芬合成路线o5 5类类2727条条n异丁基苯（异丁基苯（7 7）n异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮）异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮） （1111）n异丁基苯丙酮（异丁基苯丙酮（3 3）n对溴代异丁基苯（对溴代异丁基苯（4 4）n异丁基苯甲醛异丁

25、基苯甲醛n异丁基甲苯异丁基甲苯58OHOOBrO59路线设计的主要方法路线设计的主要方法o一、一、追溯求源法（追溯求源法（倒推法）倒推法）o二、类型反应法二、类型反应法o三、三、分子对称法分子对称法o四、模拟类推法四、模拟类推法60三三. 分子对称法分子对称法o简化反应简化反应o减少原料减少原料o缩短路线缩短路线61抗麻风病药克风敏抗麻风病药克风敏NNClNHNClCH(CH3)2克 风 敏NNClNHNHCl62NHNH2ClNHClNH2NNClNHNHClNNClNHNCH(CH3)2Cl+FeCl3, EtOHNH2CH(CH3)2120140N-对 氯 苯 基苯 二胺 63肌肉松弛药

26、肌安松肌肉松弛药肌安松CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O, FeCH3I,CH3OH肌安 松3，4二苯已烷双对三甲基季铵二碘 抗肿瘤药姜黄素抗肿瘤药姜黄素OHHOOMeMeOOHHOOOOMeMeOOHHOOOOMeMeOHOHO65OOOOOOBOO CH3OOHCHOOHOHOMeMeO+B2O3+BO2-(BuO)2B73%66四四. .模拟类推法模拟类推法o联想联想n杜鹃素-二氢黄酮n黄连素巴马汀n环丙沙星诺氟沙星o类比类比o相关反应的了解NOOOO+NOOOO+模拟类似化合物的合成模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。方法也称文献归纳法。67CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O 布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点：共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸位芳香基取代丙酸黄连素黄连素（Berberine)的合成路