上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计课件

1、上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计 试试 验验 设设 计计 药理 祁红上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计医学研究存在问题医学研究存在问题实验原则掌握不当实验原则掌握不当实验设计方面的缺陷实验设计方面的缺陷统计数据处理时存在的问题统计数据处理时存在的问题上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计设计的意义设计的意义无处不在的设计无处不在的设计经济节省人力经济节省人力, ,物力物力, ,时间时间 高效考察多因素高效考察多因素, ,多指标多指标 准确样本准确样本 总体总体 可靠控制误差可靠控制误差, ,排除干扰排除干扰上海交通大学医学院医学实

2、验设计与分析课程级药学班实验设计专业设计专业设计： （专业角度）专业角度）选题选题、建立假说、选、建立假说、选择研究对象、确定观察指标、技术方法。择研究对象、确定观察指标、技术方法。 统计设计统计设计： （统计学角度）统计学角度）确定实验设计方案确定实验设计方案、抽样方法、样本容量、抽样方法、样本容量、统计分析指标及统计分析统计分析指标及统计分析方法方法等。等。 如：研究对象（分组、设置对照、样本量）、如：研究对象（分组、设置对照、样本量）、处理因素、观察指标、数据的质量控制与管理、处理因素、观察指标、数据的质量控制与管理、统计分析。统计分析。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实

3、验设计设计的核心内容设计的核心内容四原则：四原则：随机，对照，重复随机，对照，重复，均衡，均衡三要素：实验因素三要素：实验因素,实验对象实验对象,实验效应实验效应设计类型：设计类型：上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计研究设计的基本要素研究设计的基本要素 （一）处理因素（一）处理因素( treatment factor )( treatment factor )（二）受试对象（二）受试对象( subject )( subject )（三）实验效应（三）实验效应( experimental effect )( experimental effect )降压药降压药高血压病人高

4、血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计剂量换算D2D1 (R2/R1)例：某药在200g大鼠剂量为18mg,求在1.6kg家兔的剂量。 D2=1828.787.04=73.58mice161820220.8610.9311.0001.066rat1601802002206.6076.5627.0407.502rabbit1.41.61.82.026.3328.7831

5、.1333.39上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计（二）受试对象（二）受试对象受试对象的受试对象的选入标准选入标准（eligibility criteria）：纳入）：纳入标准（标准（inclusion criteria）、排除标准（）、排除标准（exclusion criteria） 受试对象的控制受试对象的控制（1）受试对象的一致性（动物）受试对象的一致性（动物种系、年龄、性别、种系、年龄、性别、体重）体重）（2）受试对象影响因素的控制）受试对象影响因素的控制 季节、温度、湿度、生活环境、嗜好、季节、温度、湿度、生活环境、嗜好、 试验辅助试验辅助措施等。注意标本采集及

6、储存。措施等。注意标本采集及储存。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计家兔对体温变化灵敏家兔对体温变化灵敏, , 适用于发热、解热和检适用于发热、解热和检查热原等实验研究查热原等实验研究豚鼠和大鼠对组织胺反应相反豚鼠和大鼠对组织胺反应相反, , 豚鼠对组织胺豚鼠对组织胺反应十分敏感反应十分敏感, , 适用于平喘药和抗组织胺药的适用于平喘药和抗组织胺药的实验研究实验研究, , 大鼠则不宜用大鼠则不宜用家兔的胸腔结构与其它不同家兔的胸腔结构与其它不同, , 胸膜中央有一层胸膜中央有一层很薄的纵膈膜将胸腔分为左右两部很薄的纵膈膜将胸腔分为左右两部, , 互不相动互不相动物无需人工

7、呼吸物无需人工呼吸, , 很适合于开胸和心脏实验很适合于开胸和心脏实验上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计（三）实验效应（三）实验效应指标关联性：反映本质指标关联性：反映本质指标客观化：主观指标和客观指标指标客观化：主观指标和客观指标指标灵敏度（单位？指标灵敏度（单位？指标精确性指标精确性: : 精密度精密度：重复观察时观察值与其：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受均值的接近程度，受随机误差随机误差的影响。的影响。CVCV 准确度准确度: : 观察值与真实值的接观察值与真实值的接近程度，受近程度，受系统误差系统误差的影响。的影响。 准准 确确 度度 和和 精精 密密 度

8、度 都都 好好 准准 确确 度度 差差 、 精精 密密 度度 好好 准准 确确 度度 ？ 、 精精 密密 度度 差差 准准 确确 度度 和和 精精 密密 度度 都都 差差 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计统计研究设计的分类统计研究设计的分类按功能分：按功能分：调查设计调查设计(survey design)实验设计实验设计(experiment design)临床试验设计临床试验设计(clinical trial design)按实施设计方案的手段分：按实施设计方案的手段分：观察性研究设计观察性研究设计未施加干预未施加干预实验性研究设计实验性研究设计对观察对象人为地施加了

9、干对观察对象人为地施加了干预预( (即处理因素即处理因素) )。 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计观察性研究设计观察性研究设计横断面研究设计（反映事物此时此刻的横断面研究设计（反映事物此时此刻的状态）状态）队列研究设计（前瞻性队列研究设计（前瞻性病例对照研究（回顾性病例对照研究（回顾性混合研究设计（前瞻性回顾性混合研究设计（前瞻性回顾性上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计实验性研究设计实验性研究设计 研究者根据研究目的，通过施加干预，研究者根据研究目的，通过施加干预，在在“有利的条件有利的条件”下获得试验结果。下获得试验结果。 从统计学意义上讲，从统

10、计学意义上讲，“有利的条件有利的条件”就就是在科学的实验设计指导下，在排除其是在科学的实验设计指导下，在排除其他非干预措施因素的影响后，推论干预他非干预措施因素的影响后，推论干预因素因素的因果效应。的因果效应。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计分类分类按实验因素：单因素实验设计按实验因素：单因素实验设计 多因素实验设计多因素实验设计实验设计类型实验设计类型：单因素单因素K水平设计水平设计 析因设计析因设计 具有重复测量的设计具有重复测量的设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计单因素单因素K K水平设计水平设计不配对：成组设计不配对：成组设计配对：配对

11、： 自身配对设计（自身配对设计（self-matching) 同源配对设计同源配对设计(homogenetic - 条件相近者配对设计条件相近者配对设计 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计完全随机设计完全随机设计将样本中全部受试对象将样本中全部受试对象随机随机地分配到各个地分配到各个处理处理组组( (包括对照）中包括对照）中, ,分别接受不同的处理分别接受不同的处理; ;对效对效应进行应进行平行平行观察，结果行成组统计分析。观察，结果行成组统计分析。分别从不同总体中随机抽样进行对比观察分别从不同总体中随机抽样进行对比观察, ,后后者亦称成组设计。者亦称成组设计。上海交通大

12、学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计10611061年年本草图经本草图经( (宋宋) )评价人参效果评价人参效果17471747年苏格兰医生年苏格兰医生LindLind进行了治疗坏血病的对照进行了治疗坏血病的对照试验试验19481948年在英国医学研究会领导下开展了世界上第年在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验一个临床随机对照试验(randomized controlled (randomized controlled trial, RCT)trial, RCT)肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。19551955年年TrueloveTru

13、elove进行了胃肠病方面首项进行了胃肠病方面首项RCTRCT，证，证实了肾上腺皮质激素治疗溃疡性结肠炎优于安慰实了肾上腺皮质激素治疗溃疡性结肠炎优于安慰剂剂19691969年年RuffinRuffin的一项双盲的一项双盲RCTRCT证实了胃冰冻疗法证实了胃冰冻疗法对治疗十二指肠溃疡引起的出血是无效的。对治疗十二指肠溃疡引起的出血是无效的。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计优点优点: :最常用，适应面广最常用，适应面广，设计和统计分析比，设计和统计分析比较简单可行，组间样本可不同，耐受缺失较简单可行，组间样本可不同，耐受缺失缺点缺点:1:1）小样本可造成抽样误差）小样本可

14、造成抽样误差 2 2）实验效率低，只能分析一个因素；）实验效率低，只能分析一个因素； 样本量大样本量大 分组方法：实验研究中现将实验动物编号后，分组方法：实验研究中现将实验动物编号后，按随机数字或随机排列表将它们分为两组或多按随机数字或随机排列表将它们分为两组或多组后，施于不同的处理；临床试验中常从不同组后，施于不同的处理；临床试验中常从不同对象中随机抽样，观察比较不同治疗组的反应对象中随机抽样，观察比较不同治疗组的反应或疗效。或疗效。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计注意事项：注意事项：尽量注意各样本间的均衡性，减少抽样尽量注意各样本间的均衡性，减少抽样误差误差样本量相

15、同时效率高样本量相同时效率高上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计配对设计配对设计自身前后配对自身前后配对左右配对左右配对异体配对异体配对上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计配对设计配对设计选择符合纳入标准的若干个个体，并将选择符合纳入标准的若干个个体，并将每一个体在接受处理前、后测得相同定每一个体在接受处理前、后测得相同定量指标的两个数值进行配对量指标的两个数值进行配对将样本中受试对象按某些特征或条件配将样本中受试对象按某些特征或条件配成对子成对子,再将每对中两个受试对象随机分再将每对中两个受试对象随机分配到两个不同处理组中。配到两个不同处理组中。 上海

16、交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计 例：问下列例：问下列4 4名病人药前与药后差别是否显著？名病人药前与药后差别是否显著？ 1234药前药前10.19.85.73.4药后药后10.39.95.753.6上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计按自身配对按自身配对t t算算:t=3.667:t=3.667，DF=3DF=3 t t0.05(3)0.05(3)=3.18,=3.18,P0.05 P30%CV30%) ) t ts s=0.0596 t=0.0596 t0.05(6)0.05(6)=2.46 =2.46 P0.05 P0.05 P Ps s=0.90

17、93=0.9093 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计自身配对设计（自身对照）自身配对设计（自身对照）处理前后来自同一对象，抽样误差小处理前后来自同一对象，抽样误差小要求被试因素施加前后保持一致。一般要求被试因素施加前后保持一致。一般用于急性或短期实验，以免随时间延长用于急性或短期实验，以免随时间延长混入干扰因素混入干扰因素不耐受缺失不耐受缺失上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计抗精神病药物治疗急性期体脂分布特征及抗精神病药物治疗急性期体脂分布特征及其与血脂代谢相关性研究其与血脂代谢相关性研究国家自然科学国家自然科学基金资助项目基金资助项目( (课题号

18、课题号:30170344):30170344)目的目的探讨抗精神病药物治疗急性期体探讨抗精神病药物治疗急性期体脂分布特征及其与血脂代谢的关系。脂分布特征及其与血脂代谢的关系。方法方法对对46 46 例入选患者采用自身配对设计例入选患者采用自身配对设计, ,给予给予单一抗精神病药物单一抗精神病药物(APS) (APS) 治疗治疗10 10 周周, ,检测检测患者治疗前后体重、体重指数患者治疗前后体重、体重指数(BMI) (BMI) 和血和血脂脂上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计左右配对限于浅表部位限于浅表部位适于局部作用因素（扩瞳），通过反射适于局部作用因素（扩瞳），通过反

19、射或血液循环，不宜用或血液循环，不宜用上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计配对设计配对设计优点：减少个体差异优点：减少个体差异 节省样本量节省样本量 较少伦理学问题较少伦理学问题上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计特殊的自身对照交叉设计特殊的自身对照交叉设计 特点特点：同一实验单位在不同实验阶段先：同一实验单位在不同实验阶段先后接受不同的处理后接受不同的处理, ,不同组别的实验单位不同组别的实验单位接受处理的顺序不同。接受处理的顺序不同。 将自身对照与组间比较结合，也有重复将自身对照与组间比较结合，也有重复测量设计的性质。测量设计的性质。上海交通大学医学

20、院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计22交叉二周期交叉对照试验二周期交叉对照试验(Two-period cross-over (Two-period cross-over trial,TPCOT)trial,TPCOT)研究研究A A、B B 两种药物的疗效是否不同？两种药物的疗效是否不同？ 设两种顺序设两种顺序, , 即即AB AB 和和BA , BA , 并将并将2n2n名实验对象名实验对象随机随机分配到两组中分配到两组中,AB ,AB 组先接受组先接受A A 药药, , 而而BA BA 组先接受组先接受B B 药药, , 经过一段经过一段“效应去除时间效应去除时间” ” (washo

21、ut time)(5t(washout time)(5t1/21/2) ) 后后,AB,AB组病人改用组病人改用B B 药药,BA ,BA 组病人改用组病人改用A A 药。药。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计历史五十年代五十年代, , 交叉设计应用在农业试验研究交叉设计应用在农业试验研究近二十年应用临床试验近二十年应用临床试验, ,是用得广而误用最多是用得广而误用最多的设计的设计, , 还称为还称为“Grizzle”Grizzle”设计或设计或“Hills - Hills - Armitage”Armitage”设计设计FDA FDA 在在1992 1992 年颁布了一

22、个指南年颁布了一个指南, , 涉及到涉及到2 2 2 2 交叉设计交叉设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计交叉设计数据的变异来源：交叉设计数据的变异来源：处理效应研究的因素处理效应研究的因素阶段效应阶段效应顺序效应在常用的统计分析中被忽略顺序效应在常用的统计分析中被忽略个体变异个体变异冗余效应冗余效应( nuisance effects):顺序效应顺序效应, ,个体个体变异变异上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计顺序效应顺序效应( (sequence effectsequence effect) ) 反映了残留效应反映了残留效应( (carrycar

23、ry- - over effectover effect) ) 的大小的大小, , 即上一阶段的处理由于效应去即上一阶段的处理由于效应去除时间除时间( (washout timewashout time) ) 不足或其他原因不足或其他原因干扰了下一阶段的处理效果。干扰了下一阶段的处理效果。分为正残留效应（多见）和负残留效应分为正残留效应（多见）和负残留效应两种两种。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计残留效应残留效应, , 第一阶段用药导致耐药性而产生的撤退第一阶段用药导致耐药性而产生的撤退效应效应( (withdrawal effectwithdrawal effect)

24、 )；心理效应心理效应( (psychological carry psychological carry over over effecteffect) )；患者身体状况因用药而改变所导致的遗患者身体状况因用药而改变所导致的遗留效应留效应( (nonuniform carry nonuniform carry - - effect effect ) )上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计交叉设计（交叉设计（cross-over design)cross-over design)特点特点: :分析处理措施间、阶段间以及个体分析处理措施间、阶段间以及个体间的差别间的差别, ,

25、 尤其可将尤其可将个体变异个体变异从处理措从处理措施的比较中排除。平衡了试验顺序对结施的比较中排除。平衡了试验顺序对结果的影响。果的影响。是临床新药试验及生物等效性试验中比是临床新药试验及生物等效性试验中比较两种处理措施较两种处理措施A A 和和B B 效果的常用方法。效果的常用方法。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计与平行对照试验相比：与平行对照试验相比：随机分组避免组间差异随机分组避免组间差异避免人为选择性偏倚避免人为选择性偏倚采用自身对照，使病人间比较改为病人采用自身对照，使病人间比较改为病人内比较，消除个体差异内比较，消除个体差异减少样本量减少样本量符合医学伦理符

26、合医学伦理上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计缺点缺点：冗余效应与处理效应混迭：冗余效应与处理效应混迭(aliasing)(aliasing), , 尤其是残留效应与处理效尤其是残留效应与处理效应的混迭。需足够洗脱期。应的混迭。需足够洗脱期。（阿司匹林虽然半阿司匹林虽然半衰期为衰期为0.5h0.5h，但其对血小板的影响至少，但其对血小板的影响至少1 1周。）周。） 通过合理设计通过合理设计, ,足够间隔时间，遵循双盲足够间隔时间，遵循双盲法消除。法消除。病人依从性病人依从性上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计交叉设计交叉设计条件：条件：病情是稳定，慢性病

27、情是稳定，慢性病人随机分配病人随机分配药物只能改善，不能根治药物只能改善，不能根治上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计国产硝苯地平控释片的药动学和国产硝苯地平控释片的药动学和生物等效性研究生物等效性研究Chin J Hypertension , 2005 ; 13(5):310采用双周期自身交叉设计采用双周期自身交叉设计( Two period( Two period Crossover Design) , Crossover Design) ,将受试者随机分成将受试者随机分成A A、B B 两组两组,A,A组首次口服受试制剂组首次口服受试制剂,B ,B 组首次口服参组首次

28、口服参比制剂。比制剂。1 1 周后交叉服药。周后交叉服药。结论主要药动学参数结论主要药动学参数AUC AUC 、CmaxCmax经统计学处经统计学处理理( (方差分析和双单侧方差分析和双单侧t t 检验检验) ,) ,结果表明两制结果表明两制剂具生物等效性。剂具生物等效性。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计“生物等效生物等效性性”(bioequivalence )(bioequivalence )评价同一药物的不同配方或不同的药物评价同一药物的不同配方或不同的药物产品其效用是否相当产品其效用是否相当, , 仿制药与专利药仿制药与专利药是否相当。均以试验品与参考品作比较是否

29、相当。均以试验品与参考品作比较, , 二者应有相似的剂量形式二者应有相似的剂量形式, , 并且它们在并且它们在生物体内吸收的速率和延缓生物体内吸收的速率和延缓( (吸收率和吸吸收率和吸收度收度) ) 没有显著的差别没有显著的差别. .上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计配伍组设计配伍组设计分别用分别用A,B,C 3 A,B,C 3 种药物治疗种药物治疗30 30 例糖尿例糖尿病患者研究用药后的血糖值是否有差别？病患者研究用药后的血糖值是否有差别？随机抽样；随机抽样

30、；将样本中将样本中30 30 例受试对象按性别相同例受试对象按性别相同, ,年龄、病年龄、病情相近者配成情相近者配成10 10 组；组；用随机排列表将每个配伍组中用随机排列表将每个配伍组中3 3个受试对象随个受试对象随机分配到甲、乙、丙机分配到甲、乙、丙3 3 个处理组中个处理组中, , 分别用甲、分别用甲、乙、丙乙、丙3 3 种药；种药；临床试验。临床试验。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计- -用于配伍的因素通常为影响试验效应的主要非用于配伍的因素通常为影响试验效应的主要非处理因素处理因素, ,如将受试对象按年龄、性别、体重如将受试对象按年龄、性别、体重等因素进行匹配

31、等因素进行匹配, ,其目的是使得各处理组间除其目的是使得各处理组间除欲研究的因素外尽量保持均衡可比欲研究的因素外尽量保持均衡可比, ,从而提高从而提高试验的检验效能。试验的检验效能。特点特点: :区组内的非处理因素基本相近区组内的非处理因素基本相近; ; 区组间非处理因素可相同或不同区组间非处理因素可相同或不同; ; 各区组顺序随机排列各区组顺序随机排列; ; 各观察单位未进行重复测量。各观察单位未进行重复测量。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计氯胺酮、芬太尼、咪唑安定及异丙酚氯胺酮、芬太尼、咪唑安定及异丙酚对对TNF -/ IL - 10 TNF -/ IL - 10

32、平衡的影响平衡的影响 成年健康雄性新西兰大白兔成年健康雄性新西兰大白兔( (由广西医科由广西医科大学实验动物中心提供大学实验动物中心提供) 30 ) 30 只只, ,以体重作以体重作为划分区组的因素以消除体重对麻醉药物为划分区组的因素以消除体重对麻醉药物的影响的影响, ,按配伍组设计分为按配伍组设计分为5 5组组, ,处理因素处理因素分别为氯胺酮、芬太尼、咪唑安定、异丙分别为氯胺酮、芬太尼、咪唑安定、异丙酚和生理盐水。酚和生理盐水。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计拉丁方设计拉丁方设计受试对象：受试对象： 四个药物：四个药物：A B C DA B C D处理因素处理因素,

33、 ,用字母表示用字母表示, ,另外两个是需要另外两个是需要加以控制的因素加以控制的因素, ,分别用行和列表示。分别用行和列表示。观察观察4 4种药物对不同来源动物及不同用药种药物对不同来源动物及不同用药部位的影响部位的影响上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计混杂处理因素与区组因素给药给药 受试对象号受试对象号部位部位 1 A A A A2 B B B B3 C C C C 4 D D D D 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计标准方A B C D C B A D B C D A B A D C C D A B 拉丁方随机化拉丁方随机化 A D C B

34、D A B C D C B AF药次间药次间= 1. 5335 , P 0. 05 ; F受试对象间受试对象间= 0. 6193 , P 0. 05 ;F剂量间剂量间= 7. 1811 ,0. 01 P 4)(4)，由于组合产生的处理，由于组合产生的处理数急剧增加而难以实现。如实验涉及数急剧增加而难以实现。如实验涉及7 7个个实验因素，每个因素需考察实验因素，每个因素需考察3 3个水平，则个水平，则全部组合数为全部组合数为3 37 7=2187=2187上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计析因设计析因设计缺点缺点:需要的实验次数较多需要的实验次数较多 可选用正交设计可选用正

35、交设计析因设计：全面实验析因设计：全面实验正交设计：非正交设计：非全面实验全面实验, ,根据专业知识，分析根据专业知识，分析 主效应和部分重要因素的一阶交互主效应和部分重要因素的一阶交互 作用。大大减少试验次数作用。大大减少试验次数,是一种高是一种高 效、快速的多因素试验方法效、快速的多因素试验方法. .用于药用于药 物配方、工艺优化、生物体培养条件筛选物配方、工艺优化、生物体培养条件筛选. .上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计多因素重复测量设计 重复测量数据（重复测量数据（repeated measurement repeated measurement data)da

36、ta)是指每一实验单位至少接受两次以是指每一实验单位至少接受两次以上的不同处理，或接受相同处理后，至上的不同处理，或接受相同处理后，至少在两个以上不同时间点进行测量并获少在两个以上不同时间点进行测量并获得相应次数的记录数据得相应次数的记录数据上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计与配对设计区别：与配对设计区别：观察出发点不同观察出发点不同由于为同一对象的不同时间点，不具独由于为同一对象的不同时间点，不具独立性。立性。 相邻的两个数据之间的关系十分密切相邻的两个数据之间的关系十分密切, ,相相隔越远的两个数据之间的相关程度越低。隔越远的两个数据之间的相关程度越低。（相关程度不等

37、的现象）（相关程度不等的现象）上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计例：将例：将15 只家兔随机均分成只家兔随机均分成3 组组(处理因处理因素素A) ,即即A1 、A2 、A3 。让全部家兔处于。让全部家兔处于缺氧状态缺氧状态,对接受各种处理的每组家兔中对接受各种处理的每组家兔中的每的每1只只,分别在缺氧前后的不同时间点分别在缺氧前后的不同时间点(时间因素时间因素T , h) 上观测血浆上观测血浆K+ 含量即含量即T1 (缺氧前缺氧前) 、T2 (缺氧缺氧0. 5 h) 、T3(缺氧缺氧1 h) 及及T4 (缺氧缺氧2 h) 。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班

38、实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计常见误用情况常见误用情况重复进行各时间点的重复进行各时间点的t t检验（增加假阳性检验（增加假阳性错误）错误）忽略个体变化忽略个体变化上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计临床研究临床研究平行组对照设计平行组对照设计(parallel group (parallel group design) design) 交叉设计交叉设计(cross-over design) (cross-over design) 成组序贯设计（成组序贯设计（group sequent

39、ial group sequential design)design)析因设计析因设计(factorial(factorial design) 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计平行组设计平行组设计随机对照试验（随机对照试验（Randomized controlled Randomized controlled trial trial ，RCTRCT），随机分配到两个或多个），随机分配到两个或多个组中的一组组中的一组, , 施以不同的处理（药品的施以不同的处理（药品的一个或多个剂量一个或多个剂量, ,一个或多个对照一个或多个对照, ,如安如安慰剂或慰剂或/ / 和阳性对照

40、）和阳性对照）优点：避免时间偏倚，常见简单优点：避免时间偏倚，常见简单缺点：工作量大，效率低。缺点：工作量大，效率低。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计观察期间出现了不良事件观察期间出现了不良事件( (不不良反应良反应) ) 。该试验是继续下去。该试验是继续下去或者立即停止或者立即停止? ? 交叉设计和平行设计难回答交叉设计和平行设计难回答. .上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计传统的标准序贯方法传统的标准序贯方法 不规定样本量，配对随机分配到两个处理不规定样本量，配对随机分配到两个处理组组( (或同一受试者先后接受两种处理或同一受试者先后接受两种处

41、理) ; ) ; 每每得到一对试验结果就进行一次统计分析得到一对试验结果就进行一次统计分析, , 直至以一定的显著性水平得出拒绝或接受直至以一定的显著性水平得出拒绝或接受零假设的结论零假设的结论, , 即可结束试验。即可结束试验。优点：优点：减少减少样本量样本量, , 缩短试验周期；缩短试验周期；尽早停止较差的处理尽早停止较差的处理, ,符合伦理学的要求。符合伦理学的要求。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计传统的标准序贯方法传统的标准序贯方法缺点：缺点：不可行的（无规则的不断监测和分析累不可行的（无规则的不断监测和分析累计数据），不适合多中心计数据），不适合多中心逐对地进

42、入试验，仅适合急性实验（镇逐对地进入试验，仅适合急性实验（镇痛，止咳，麻醉痛，止咳，麻醉) )上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计成组序贯设计（成组序贯设计（1977 ）优点优点: :分段分段, ,期中分析（期中分析（interim interim analysisanalysis） ，可用于长期试验，可用于长期试验不要求配对相配不要求配对相配缺点缺点双盲试验需多次揭盲双盲试验需多次揭盲上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计终止条件：终止条件：试验组的疗效明显优于对照组试验组的疗效明显优于对照组; ;试验组与对照组比较疗效无差异试验组与对照组比较疗效无差异

43、; ; (1)(1)在观察期间出现不良事件在观察期间出现不良事件( (不良反应不良反应) ) 。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计期中分析期中分析定义为定义为: :在一个临床试验正式完成在一个临床试验正式完成之前的任何时间内之前的任何时间内, ,为了比较组间的有效为了比较组间的有效性和性和/ /或安全性而进行的分析。或安全性而进行的分析。期中分析的目的是及早终止试验期中分析的目的是及早终止试验. .特点：在一个需要进行很长时间的临床试特点：在一个需要进行很长时间的临床试验中及时评价安全性和有效性、及时提验中及时评价安全性和有效性、及时提供研究药物的毒性信息等供研究药物的毒

44、性信息等上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计随机对照试验因其设计合理、论证强度高而被随机对照试验因其设计合理、论证强度高而被称为临床科研设计的黄金方案。称为临床科研设计的黄金方案。传统传统RCTRCT设计方案是在不征求受试者意见的情设计方案是在不征求受试者意见的情况下，直接将受试者随机分成试验组和对照组，况下，直接将受试者随机分成试验组和对照组，有悖于医学伦理学。有悖于医学伦理学。由于医生和患者两方面的因素，而使由于医生和患者两方面的因素，而使RCTRCT方案方案被谢绝。被谢绝。 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课

45、程级药学班实验设计Zelen设计设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计设计方法的选择确定拟考察的实验因素的个数、各因素的水平确定拟考察的实验因素的个数、各因素的水平数以及考察因素之间是否有交互作用。数以及考察因素之间是否有交互作用。应考虑必须加以控制的区组因素的个数及其水应考虑必须加以控制的区组因素的个数及其水平数。平数。应结合专业知识，考虑因素在施加时有无特殊应结合专业知识，考虑因素在施加时有无特殊要求要求 实验者在经济、时间等方面的承受能力。实验者在经济、时间等方面的承受能力。 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计完善的设计方案应具备的条件完善的设

46、计方案应具备的条件人力，物力，时间满足设计要求人力，物力，时间满足设计要求四原则，三要素四原则，三要素控制非实验因素控制非实验因素数据处理数据处理上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计统计表绘制和表达错误统计表绘制和表达错误结构不规范结构不规范: : 表格无标题、标目表格无标题、标目,结构混乱结构混乱,线条太多线条太多主谓倒置主谓倒置: : 被研究者被研究者( (主主) )置纵标置纵标( (表左表左););各项指标各项指标( (谓谓) )置横标置横标( (表右表右) )排列逻辑性差排列逻辑性差: : 一般先排绝对数一般先排绝对数,再排相对数或平均数再排相对数或平均数; ;对比

47、关联事项尽量归类和靠近排列。对比关联事项尽量归类和靠近排列。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计 96 96 篇研究生学位论文统计方法误用统计篇研究生学位论文统计方法误用统计 误用类别误用类别 使用次数使用次数 误用数误用数 误用比例误用比例(% ) 描述描述 92 12 13. 0 t 检验检验 50 16 32. 0 方差分析方差分析 40 10 25. 0 X2 检验检验 32 4 12. 5 统计图统计图 28 8 28. 6419 419 篇临床论著篇临床论著(1994-1995):t(1994-1995):

48、t检验误用率检验误用率50%50%上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计t 检验的适用范围与前提条件检验的适用范围与前提条件单因素两水平单因素两水平设计设计( (配对配对; ;成组设计成组设计) )和单和单组设计组设计( (一组数据和一个标准值一组数据和一个标准值) )的定量的定量资料的均值检验。资料的均值检验。服从或近似服从服从或近似服从正态性正态性 ( (配对设计要求配对设计要求资料的差值资料的差值) ;) ;成组设计资料还应满足方成组设计资料还应满足方差齐性差齐性( (各样本的总体方差相等各样本的总体方差相等) )上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计

49、t t检验与方差分析检验与方差分析比较t检验：单因素检验：单因素两两水平设计（包括配对设水平设计（包括配对设计和成组设计）和单组设计（给出一组计和成组设计）和单组设计（给出一组数据和一个标准值的资料）的定量资料数据和一个标准值的资料）的定量资料的均值检验场合；的均值检验场合；方差分析：单因素方差分析：单因素k水平水平设计（设计（k3）和）和多因素设计的定量资料的均值检验场合。多因素设计的定量资料的均值检验场合。 上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计用用t t检验与方差分析处理资料的区别检验与方差分析处理资料的区别比较内容比较内容t t检验检验方差分析（方差分析（q q te

50、sttest）资料利用率资料利用率低：仅用两组低：仅用两组高：全部数据高：全部数据对原设计影响对原设计影响残残, ,割裂整体割裂整体全全, ,呼应原设计呼应原设计犯假阳性概率犯假阳性概率大大, ,1-(1-0.05)n小：小：0.05（=0.05）结论的可靠性结论的可靠性低低, ,统计量统计量DFDF小小高高, ,统计量统计量DFDF大大n: n次 t检验（如n= 6，=0.265）上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计定性资料定性资料每个观察单位上的指标反映某一方面的每个观察单位上的指标反映某一方面的性质性质,并不能用具体的数值表示。又分为并不能用具体的数值表示。又分为名义

51、资料和有序资料。名义资料和有序资料。 列联表有二维列联表和高维列联表。列联表有二维列联表和高维列联表。上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计淋巴上皮淋巴上皮未分化未分化 鳞癌鳞癌其他其他南方南方71716 616161818东北东北8989181822225151分类比的比较分类比的比较治愈治愈未愈未愈替硝唑替硝唑25254 4甲硝唑甲硝唑18181414样本反应率的比较样本反应率的比较上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计controltreated有效有效5 5143143148148无效无效5 5474752521010190190200200P=0.

52、075870.07587卡方值卡方值= 3.151323.15132controltreated有效有效1010135135145145无效无效1010454555552020180180200200P=0.017530.01753卡方值卡方值=5.64265.6426controltreated有效有效50507575125125无效无效505025257575100100100100200200P=0.000260.00026卡方值卡方值= 13.334913.3349上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计controltreated有效有效50506666116116无

53、效无效505034348484100100100100200200P=0.021890.02189卡方值卡方值= 5.254535.25453controltreated有效有效50508080130130无效无效505020207070100100100100200200P=8.7E-068.7E-06卡方值卡方值= 19.732919.7329controltreated有效有效50506464114114无效无效505036368686100100100100200200P=0.045540.04554卡方值卡方值= 3.998363.99836上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级

54、药学班实验设计controltreated有效有效100100110110210210无效无效1001009090190190200200200200400400P=0.316710.31671卡方值卡方值= 1.002511.00251controltreated有效有效50505555105105无效无效505045459595100100100100200200P=0.478950.47895卡方值卡方值= 0.501250.50125上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计controltreated有效有效80809696176176无效无效20204 4242410

55、0100100100200200P=0.00050.0005卡方值卡方值=12.12112.121controltreated有效有效50506666116116无效无效505034348484100100100100200200P=P=0.021570.02157卡方值=卡方值= 5.280275.28027上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计影响卡方大小因素影响卡方大小因素分配比不同分配比不同(分配比相等时效率高分配比相等时效率高)有效率不同有效率不同总数不同总数不同有效率距离有效率距离50远近远近上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计药理实验中的样本

56、量药理实验中的样本量实验动物例数实验动物例数小动物小动物(mouse,rat):计量：每组计量：每组n=10; 3-5剂量组：剂量组：n8； 计数：计数：n=30中等动物中等动物(rabbit,guinea pig):计量：每组计量：每组6大动物（大动物（dog , cat）：计量：每组）：计量：每组5 计数：计数：n 10上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计临床药效：临床药效：公认难治愈疾病（癌，狂犬）公认难治愈疾病（癌，狂犬）510，个例，个例危重：计量：危重：计量：1030 计数：计数：3050一般慢性：计量：一般慢性：计量： 3050 计数：计数：100500上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程级药学班实验设计盲目套用2检验免疫组化法检测免疫组化法检测ERER、PRPR受体。每例肿瘤区内计数受体。每例肿瘤区内计数500500个细胞个细胞ERER、PRPR阳性细胞百分率。阳