抗血小板反应多样性检测中国专家共识解读finalv1

1、抗血小板反应多样性检测中国专家共识解读SACN.CLO.16.01.0229500.16.08主要内容一抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变二反应多样性及基因多态性与临床结局的相关性三抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响四血小板反应多样性检测尚不成熟主要内容一抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变二反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性三抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响四血小板反应多样性检测尚不成熟抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变200020101990发现对阿司匹林应答存在个体间差异，称为“应答者”与“无应答者”阿司匹林，1980s获批用于ACS的一、二级预防氯吡格雷，自1

2、998年始在全球上市，ACS进入双联抗血小板治疗时代新药研发踊跃，被寄予减少或避免“抵抗”的期望，至2007、2009年普拉格雷、替格瑞洛相继出台随着抗血小板治疗的推广，开始探究出现不同治疗反应的相关原因及对临床结局的影响，出现“药物抵抗”等概念CYP酶基因多态性等问题引起热议，并明确了血小板反应多样性(VPR)的定义血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之亦然。抗血小板治疗的反应性差异呈正态分布1. 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.2

3、. Angiolillo DJ,et al.J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49(14):1505-16.135例患者接受阿司匹林(100 mgd)和氯吡格雷(75 mgd)双联抗血小板治疗，光学比浊法测定20 molL ADP诱导的血小板聚集率。结果显示，接受抗血小板药物治疗时，患者对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态(或接近正态)分布ADP：二磷酸腺苷血小板反应多样性示意图(ADP诱导的血小板聚集率检测)1经治疗后，血小板反应性仍较高者(即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足)，血栓事件发生风险可能较高经治疗后，血小板反应性较低者（血小板活性抑制过多），则可

4、能引发高出血风险2 500.16.08.05主要内容一抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变二反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性三抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响四血小板反应多样性检测尚不成熟对于稳定性心绞痛及ACS未行PCI的患者，无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素ARDIE研究HPR不能预测临床缺血事件Reny JL,et al.Circulation. 2012 Jun 26;125(25):3201-10. ADRIE研究是一项观察性研究，共纳入771例稳定的心血管门诊患者，分为单独阿司匹林治疗组(n=223)、单独氯吡格雷治疗组(n=111)、阿司匹林联合氯吡格雷治

5、疗组(n=437)，检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板反应性。随访时间为3年，主要终点为首次发生MACE（主要不良心血管事件）的复合终点。MACE：急性心肌梗死、不稳定心绞痛、再住院、急性肢体动脉缺血、缺血性卒中、TIA、心血管死亡 771例稳定冠心病门诊病人 入选后检测血小板功能（LTA，VASP） 临床随访3年，不干预抗血小板治疗 500.16.08.08TRILOGY-ACS研究未行PCI的ACS患者HPR与临床缺血事件无关联TRILOGY ACS研究于52个国家的966个医疗中心进行，共纳入9326例仅接受药物治疗的ACS患者（均服用阿司匹林），其中27.5%的患者进行了血小板功能

6、测定，分为普拉格雷（n=1286，10mg/日，体重60kg以下者，普拉格雷剂量减少到5mg/日）治疗组与氯吡格雷（ n=1278，75mg/日）治疗组，随访时间30个月，主要研究终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中。Gurbel PA, et al.JAMA. 2012 Nov 7;308(17):1785-94.注：血小板高反应性定义为：P2Y12反应单位(PRU)208或230 500.16.08.09临床研究结果表明，P2Y12受体抑制剂治疗后的HPR是PCI术后血栓事件的危险因素GRAVITAS研究氯吡格雷反应性或与PCI后缺血事件相关研究纳入5,429例患者进行血小板功能检测。PCI后

7、12至24小时内用血小板功能检测进行筛选，其中2,214 例(41%)为高反应性患者，将其随机分配到大剂量或标准剂量氯吡格雷治疗组。另外586例为随机选取的非高反应性患者，给予其标准剂量氯吡格雷治疗。主要疗效终点为6个月心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或支架内血栓的复合终点。 Price MJ,et al.JAMA. 2011 Mar 16;305(11):1097-105.氯吡格雷标准维持剂量75mg/d治疗后，与高反应性患者相比，低反应患者的心血管死亡、非致死性MI或支架内血栓的发生率降低 500.16.08.11ADAPT-DES研究：氯吡格雷治疗相关HPR者支架血栓风险增加 Sto

8、ne GW,et al.Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23. 氯吡格雷治疗相关的血小板高反应性（PRU208）与支架血栓显著正相关，P=0.001ADAPT-DES研究为一项大型、前瞻性的随机对照研究，纳入2008-2010年间接受药物洗脱支架(DES)置入术治疗的8575名患者（48.3%为稳定性冠心病，51.7%为急性冠脉综合征，术后给予阿司匹林和氯吡格雷治疗），测定DES术后的总体血小板反应性及对氯吡咯雷、阿司匹林的反应性。主要研究终点为确定的或可能的支架血栓；其他终点为全因死亡率、心肌梗死以及临床相关出血。支架血栓% 500.16.08.12但是，

9、HPR对支架血栓仅具有中等程度的预测价值，敏感性和特异度均有限Stone GW,et al.Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23. 敏感性特异度阳性预测值阴性预测值准确度支架血栓，确定或可能支架血栓，确定NRI(重新分类指数)：通过分类表方式评价新的预测因子对原有分类表正确分类能力的提高能力IDI指数：在特异度不变的情况下，应用新预测因子灵敏度的平均提高状况 500.16.08.13HPR不应视为血栓事件的诊断标志，应视为血栓事件的危险因素HPR不应视为血栓事件的诊断标志（例如肌钙蛋白水平是心肌梗死诊断指标之一），而应视为血栓事件的危险因素（例如糖尿病是冠心

10、病发生的危险因素） Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15. 500.16.08.14ARCTIC-GENE研究CYP2C19基因型对临床事件诊断价值不高快代谢型n=935（%）慢代谢型n=459（%）治疗反应良好69.1%40.3%治疗反应不佳30.9%59.7%基因型检测结果血小板功能或基因型检测结果ROC 曲线下面积 0.497-0.523表明使用血小板功能检测对缺血事件进行预测的效度较低（即敏感性和特异性较低）ARCTIC-GENE试验共纳入2440例患者，包括1390例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者，分为基因型检

11、测是氯吡格雷快代谢组（n=935)和氯吡格雷慢代谢组（n=459)中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.ROC曲线下面积（AUC）实际的取值范围为0.5-1，一般认为AUC在0.5-0.7之间时诊断价值较低，在0.7-0.9之间诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。 500.16.08.15CYP2C19基因多态性对临床结局的影响存在争议1. Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62.2 Pare G, Mehta SR, et,al. 2010, 363(18): 17041714.3. Mega JL, Simon T,et,al. JA

12、MA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30.支持不支持 TRITON-TIMI38CHARISMA CURE CLARITYACTIVE-A 500.16.08.16主要内容一抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变二反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性三抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响四血小板反应多样性检测尚不成熟血小板反应多样性可能受多种因素影响 Angiolillo DJ,et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.血小板反应多样性临床因素遗传因素细胞因素 500.16.08.18抗血小板治疗反应多样性的发生机制

13、和影响因素 CYP基因，GPIa基因，P2Y12基因，GPIIIa基因多态性 COX-2 mRNA 过度表达，血小板更新加速，CYP3A 代谢活性降低，ADP暴露增加，P2Y12 /P2Y1旁路上调 ，COX-1抑制不充分 依从性差，剂量不足，药物吸收不佳，药物相互作用，ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全，遗传因素和非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991 500.16.08.19阿司匹林和氯吡格雷存在反应多样性德国前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应

14、，而8.8%对教员诱导的血小板聚集有低反应，2.9%对两者都存在低反应性。T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743747.11118.88.82.92.90 02 24 46 68 810101212患者(%) ADP 胶原 胶原/ADP 500.16.08.20替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性208PRU(事后分析的临界值)230PRU(研究设计中的临界值)采用VerifyNow分析法检测46.2%出现血小板低反应出现血小板低反应为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替格瑞洛组(180mg/

15、90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性， PRU=P2Y12反应单位34.6%出现血小板低反应出现血小板低反应Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.采用VerifyNow分析法检测替格瑞洛与普拉格雷在ACS患者中存在起效延迟及个体间差异 500.16.08.21替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时： 高残留血小板反应（PRU值240）的发生率为替格瑞瑞60%，普拉格雷44% RAP

16、ID研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应*高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)240Parodi G, Valenti R. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6. 500.16.08.22主要内容一抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变二反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性三抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响四血小板反应多样性检测

17、尚不成熟血小板功能检测方法多样，但尚无金标准LTAVASPPFA-100VerifyNOWMultiplate检测原理比浊法荧光强度剪切诱导血小板聚集比浊法电阻法检测样本血小板血浆（PRP）全血全血全血全血拮抗剂ADP-5/10/20MADP-20MADP+胶原（C/ADP）ADP-20M（P2Y12）ADP 6，4M（ADP test）测定时间20-25min2-3h8min6min10min自动检测？否否是是部分标准化？否是是是是P2Y12特异性部分完全部分部分部分优势经典金标准，经济P2Y12特异性高模拟血流状态可床旁检测，应用最广对应用氯吡格雷后低HPR率的临床预测价值一般局限性未标准

18、化HPR切点范围大检测需要流式细胞仪对支架血栓的临床预测价值有限对应用氯吡格雷后高HPR率的临床预测价值低不能床旁检测Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15. Supplementary Data. 500.16.08.24检测时间不同，血小板的反应存在显著差异2小时小时“抵抗”“抵抗率”= 63%24120患者(%) 聚集率 () -30(-30, -20(-20, -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 6024小时小时20100“抵抗率”= 31%“抵抗” 聚集率 (

19、) -30(-30, -20(-20, -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 60患者(%)5天天22110 -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 60“抵抗”“抵抗率”= 31% 聚集率 ()患者(%)30天天01428 -30(-30, -20(-20, -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 60“抵抗率”= 15%“抵抗” 聚集率 ()患者(%) 聚集率 () =基线聚集率 (%) 治疗后聚集

20、率(%) ，聚集率 10 定义为“抵抗”Gurbel PA, et al. Circulation.2003;107(23):2908-13. 500.16.08.25POPular研究：5种血小板功能检测方法临床预测价值不高Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. JAMA.2010;303:754-62.AUC=ROC曲线下面积（AUC越接近于1说明诊断效果越好，0.5-0.7时有较低准确性）LTA、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100检测方法总体预测价值不高，各方法的曲线下面积（AUC

21、）为0.50-0.63，敏感和特异性均20885VASP(PRI)50%4731注：LTA：光学比浊法； VASP：血管扩张刺激磷酸蛋白；TEG：血栓弹力图2. Tantry US,et al.J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73.国外共识10中国共识1对预测缺血和出血事件有意义的临界值，旨在通过血小板功能检测结果指导抗血小板药物治疗，使其抗血小板作用保持在治疗窗内考虑到族种、体质量、饮食结构等因素，预测中国人群缺血和出血事件的临界值可能与欧美国家不同，也需更深入研究，以建立适合中国人群的抗血小板治疗剂量和治疗窗。检测方法缺血事件临界值出血

22、事件临界值LTA（20mol/L ADP）4620885VASP(PRI)50%47311 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991. 500.16.08.27指南尚不推荐血小板功能检测为常规项目1. Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012.60(7):645-81.2. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011.58(24):e44-122. 3. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011.32, 29993054. 4. Ferraris VA,et al

23、.Thorac Surg.2011.91(3):944-82.指南推荐内容证据等级证据等级2011 ACC/AHA /SCAI PCI使用氯吡格雷治疗的PCI患者不推荐进行常规血小板功能检测C2012 ACC/AHA UA/NSTEMI对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测b B2011 ESC NSTE-ACS使用氯吡格雷治疗的特殊患者可考虑行血小板功能检测b B2011 STS/SCA检测血小板ADP聚集功能有助于判断停用氯吡格雷后是否可行CABG手术b C对于血小板功能检测，2015年ESC NSTE

24、-ACS指南已没有相关描述 500.16.08.28基因多态性检测基因多态性检测的意义P2Y12抑制剂相关基因多态性检测影响药物吸收ABCB1（肠道）影响药物作用靶点P2Y12（血小板表面）影响药物代谢CYP3A4，CYP3A5， CYP2C19（肝）CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷代谢：超快代谢型：CYP2C19*17的纯合子或杂合子（中国人群中频率极低）快速代谢型：CYP2C19*1的纯合子（野生型）中间代谢型：CYP2C19功能缺失等位基因 (LOF)杂合子，如CYP2C19*1/*2; CYP2C19*1/*3慢代谢型： CYP2C19 LOF纯合子，如CYP2C19*2/*2，*3/*3，或突变杂合子CYP2C19*2/*3 CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷反应多样性已知的遗