2007讲义稿综合

1、慢性心力衰竭时交感神经活性的改变及其治疗心力衰竭时,由于心脏不能输送足够的氧以满足机体需要,通过感受器兴奋交感神经系统,使血中儿茶酚胺增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统也被激活兴奋, 从而使静脉回流量、心房率、心肌收缩力和体循环阻力增加, 以维持重要器官及冠脉循环的血流量。有试验表明, 心力衰竭的严重状态与血浆中去甲肾上腺素水平呈正相关,所以心力衰竭时机体交感神经活性是增加的。一、交感神经功能的临床研究方法1尿和血浆去甲肾上腺素浓度目前所接受的观点是在心力衰竭时交感神经系统活性增加。在许多研究中发现，与正常人相比，心力衰竭患者尿中排泄的和循环血浆中的去甲肾上腺素浓度增高。测定血浆中去甲肾上腺素

2、的浓度是间接测定交感神经系统活性的方法，这一浓度代表了去甲肾上腺素从神经-效应器释放的量减去丛血浆中被清除的量。2去甲肾上腺素流入量采用静脉注入小剂量核素标记的去甲肾上腺素来直接测定组织对这一神经递质的清除率，以此来计算神经-效应器连接部的“净流入量”（血浆去甲肾上腺素减去清除量）。这一实验结果更精确地反映在心力衰竭中去甲肾上腺素的清除率却有下降，流入量也确有增加，其结果是血浆去甲肾上腺素浓度增高。从不同的动脉和区域性静脉所采集的血标本计算得到的去甲肾上腺素流入率能反映区域性交感神经的功能。3微神经电图对人类直接评定心脏交感神经系统的活性是困难的，然而测定周围神经的电活动已经显示心力衰竭与支配

3、骨骼肌的交感神经活动增加有关。交感神经向骨骼肌和皮肤发放冲动的频率可以由微神经电图测定。微神经电图的测定是将微电极插入腓神经或正中神经，测定节后传出神经发放冲动的频率。心力衰竭患者与同龄的正常人相比，不仅单位时间内神经冲动发放的次数增加，而且与心率的增加同步，后者提示与心力衰竭有关的心动过速，原因是交感神经活性增强。4心率和血压变异在夜间，交感神经活性降低，迷走神经活性增加，是血压和心率明显下降。心率和血压在昼夜之间的变化称为心率变异和血压变异。在心力衰竭中发现心率和血压变异异常，再次证实自主神经对心脏和周围循环调节功能的异常。在临床上应用心率变异性较血压变异性更为常用，是评定各类心脏疾病中自

4、主神经活性的可信指标。许多研究已经证实，在不同病因和不同程度的心力衰竭患者中，低频变异性增加、高频变异性降低提示交感神经活动增加、迷走神经活性降低。二、心力衰竭时交感神经活性增加的发生机理1压力性反射压力性反射敏感性的下降将导致交感神经活性的增加。Higgins等证实试验中右心衰竭的狗, 其颈动脉窦压力性反射是被抑制的。Ferguson 等在临床观察了一定数量的心力衰竭病人, 证实了其压力性反射是低下的, 而交感神经活性均是增加的。由此可见, 在心力衰竭状态下, 如果抑制了压力性反射, 交感神经活性是增加的。但压力性反射敏感性受到抑制后, 交感神经活性增高的原因尚不清楚。2心肺反射许多试验观察

5、表明, 从心肺发出的反射能自然地引起交感神经活性的变化。Greenberg等观察高输出量心衰患者, 其动脉牵张感受器的释放被抑制,心房顺应性下降。Kinugawa等在其研究中发现,狗在发生明显心衰之前, 心肺反射功能的削弱已经发生。同时还证明, 在心脏扩大及交感神经功能增加之前,心肺反射功能的削弱已经出现。所以学者认为心肺反射异常可作为神经逆转活性提高的反映。这也是心衰时交感神经活性增高的重要机理。3血管受体近年来,许多学者更多的注意研究来自于血管的受体,大量的试验观察证实所有的机械反射与化学反射之间均由血管受体连接,并且在心衰状态中血管受体是交感神经活性发生改变的一个很重要的中介体。在心衰的

6、病人中,交感神经活性增高，从而血浆中儿茶酚胺浓度亦高，通过心脏受体发挥正性肌力作用。但过高的浓度以及过长时间的刺激均可减少心脏受体的数量，以下观察可证实: 在心脏移植手术中, 取出衰竭的心脏, 发现其受体数量比正常心脏的减少50%。生物化学分析亦发现,心衰状态时, 细胞膜上影响B受体发挥作用的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白减少。以上资料表明, 心力衰竭时交感神经活性的增加, 是通过下调心脏肾上腺素能受体, 以及刺激外周肾上腺素能受体而引起的。4体液因素人体内的许多体液因素如:肾素-血管紧张素-醛固酮系统、5-羟色胺、心房利钠肽、血管加压素、抗利尿激素、内皮素、去甲肾上腺素等, 在机体发生心衰的过程中,通

7、过不同的分泌、代谢途径, 影响交感神经活性的改变。有试验证实, 醛固酮有增加泵活性的作用, 尤其在心衰状态下此作用更明显, 主要是通过调节交感神经的输出, 即增加交感神经活性而发挥其作用。心衰时血管加压素被激活, 血管加压素的分泌使交感神经系统更加兴奋。Sole 等经过试验后认为脑5-羟色胺在心衰中起着调节交感神经活性的作用, 它可使机体交感神经活性增加; 同时还证实血管紧张素能增加交感神经的输出及其末梢去甲肾上腺素的释放。由此可知, 体液因素在心衰状态中对交感神经活性起增进作用。5内皮素内皮素是由血管内皮细胞释放的一种含有21个氨基酸的血管活性肽, 是目前所知最强力的血管收缩因子。由于循环血

8、液中内皮素含量很低, 所以生理情况下内皮素对血管活性及交感神经张力的调节无实际意义。但在病理情况下, 内皮素的合成、释放均发生改变, 从而在临床上发挥其生理效应。心衰时, 血浆内皮素含量增高, 因内皮素可使心房利钠因子浓度升高, 尚可激活肾素血管紧张素醛固酮系统, 使血管紧张素产生增加,并可增强血管对其它缩血管物质(如去甲肾上腺素、血清素等) 的反应性, 所以血浆内皮素浓度与交感神经活性呈正相关。Hiroe等观察扩张型心肌病病人,亦证实其血浆内皮素水平随心衰严重程度而升高。三、心力衰竭不同阶段的交感神经功能改变许多研究已经证实，交感神经的活性与心力衰竭程度有关，在轻度或无症状心力衰竭患者中，交

9、感神经活性已经增加。1轻度心力衰竭中的交感神经活性 关于交感神经的活性，较大样本资料来自SOLVD试验，在轻度心力衰竭的早期（NYHA心功能分类-级），甚至在心功能级、无需治疗的患者中，血浆去甲肾上腺素的浓度已经轻度增高，这一增高量已达显著性。SAVE试验也得到相似的结论，SAVE试验的病例来源是心肌梗塞后左心室功能不全、但大多数是无症状的患者。在心功能级、心功能受损轻于上述两项试验的病例中，微神经电图所测得的交感神经活性已经显著高于年龄配对的对照组，而此时血浆去甲肾上腺素浓度、肾素活性和血浆血管紧张素尚无显著增加。近年的研究表明，在轻度心力衰竭的早期仅有选择性心脏交感神经活性增加，心脏的去甲

10、肾上腺素流入率是正常的4-5倍；而支配骨骼肌（用微神经电图测定）和肾脏（用肾脏去甲肾上腺素流入率测定）的交感神经活性正常，即心力衰竭时交感神经的激活具有器官特异性，心脏交感神经最早被激活。综上所述，交感神经活性增加是心力衰竭的早期现象，而肾素-血管紧张素系统的活性增加是随后发生的现象。2严重心力衰竭中的交感神经功能用核素标记的去甲肾上腺素作为示踪剂，测定器官的去甲肾上腺素动力学，可以显示支配心脏的交感神经活性。在严重心力衰竭中，心脏交感神经活性增加最为显著，去甲肾上腺流入率在未经治疗的患者中是正常人的50倍，大约等于正常人极量运动时的流入率。心脏去甲肾上腺素流入率的增加部分是由于交感神经发放冲

11、动的频率增加。在严重心力衰竭时，由微神经电图测德交感神经活性显著增加。四、交感神经功能紊乱对慢性心衰的影响在严重的心力衰竭时, 交感神经活性增加虽可作为代偿机制而有益于心衰的初期状态, 但如果持续下去会产生许多不利后果, 如使组织灌注减少等。交感神经活性越高则儿茶酚胺浓度越高, 可导致心肌功能进行性恶化, 患者死亡率也越高, 形成心衰进行性加重与交感神经活性增高相互影响的恶性循环。室性心律失常的发生率与交感神经活性及儿茶酚胺的浓度亦成正相关。由此可见, 心衰状态中交感神经活性的增加可使机体产生一系列有害的病理、生理过程, 充分认识这一点, 在心衰的治疗过程中积极降低交感神经活性是非常重要的。五

12、、慢性心衰时交感神经功能紊乱的纠正方法(一) 药物干预-神经内分泌拮抗剂的临床应用价值1. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI用于CHF是CHF 治疗史上的一大贡献。自1987 年首次报道应用ACEI 制剂依那普利明显降低CHF 患者死亡率以来,至今已有近40个选用ACEI治疗CHF的临床试验,入选患者均为收缩性CHF，EF35%40%，均同时并用利尿剂。结果表明,ACEI对轻、中、重度患者都有效,可使其死亡危险下降24 %。其主要作用机制为: 抑制血管紧张素(AT)转变为血管紧张素(AT) ,抑制醛固酮的产生,减轻心脏负荷和醛固酮的心肌毒性；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS

13、）的组织分泌,防止心室重构；抑制交感神经系统（SNS）活性,减轻儿茶酚胺（CA）的心肌毒性；减少缓激肽的降解,具有额外的血管扩张、排钠利尿、改善内皮细胞功能的作用。不同类型制剂的作用相似。建议对所有收缩性CHF ,包括无症状者均予应用。注意事项：用药过程中注意血压、血钾、肾功能变化； 小剂量开始，逐步加至最大耐受量，与-受体阻滞剂（-RB ）并用时可选用中小剂量；与利尿剂同时应用；无限期应用； 过敏、双侧肾动脉狭窄、严重肾功能衰竭者禁用。2. 血管紧张素受体拮抗剂( ARB) AT有AT1和AT2两种受体亚型，AT的大部分作用是统过AT1介导的，故目前临床上可供选用的ARB均为AT1受体拮抗剂

14、。从理论上讲，ARB即可阻断ACE途径产生的AT，又可阻断其它途径如糜酶途径产生的AT,其阻断效应与ACEI 比较,可能更为完全。但到目前为止,已经完成的6个ARB 治疗CHF 的临床试验并未得出一致的结论。ELITE研究显示,氯沙坦组死亡率较卡托普利组降46% ,RESOLVD研究结果示依那普利组预后优于cardesartan 组。但包括ELITE在内的多数研究结果表明，ARB与ACEI治疗效果相似，但ARB耐受效果更佳。故目前主张，对ACEI耐受情况良好或未用过ACEI者,不首选ARB，仅在不能耐受或有禁忌症的情况下选用。其确切疗效尚需更大规模的临床试验进一步验证。3. 受体阻滞剂在20世

15、纪70年代中期便有学者发现受体阻滞剂(-RB) 有助于改善扩张型心肌病所致CHF患者的心脏功能和临床症状，但直到近年-RB在CHF治疗中的作用和地位才得以肯定。到目前为止,已有25个试验对超过15000名CHF患者进行了观察,其中不乏较大规模的多中心随机双盲临床试验,如MERIT-HF、CIBIS-和COPERNICUS等。这些实验入选对象以心功能NYHA级、EF35 %45%为主,分别选用美多洛尔、比索洛尔及卡维地洛治疗,平均随访时间1016个月。结果均证实,在常规治疗基础上加用-RB 安全有效，可使CHF患者的死亡率下降34 %35%。但治疗初期心功能常有明显抑制，左室射血分数更加降低,这

16、种短期内血流动力学作用与-RB之药理学效应有关，而其长期血流动力学作用则被视为生物学效应的结果，其可能机制为：上调1受体,恢复心肌对CA的反应；降低SNS活性，减少CA对心肌的直接毒性；减慢心率,降低心肌耗氧量,改善心肌的收缩功能；稳定心律,减少恶性心律失常发生；抑制RAAS的活性,协同预防心室重构；某些-RB尚有抗氧化作用。使用范围及注意事项:在患者可以耐受又无禁忌症的情况下,所有病情稳定的心功能NYHA、级CHF 患者均应给予。病情稳定，无肺部罗音、腹水及显著水肿的心功能级患者，也可在密切观察下应用。糖尿病患者和无哮喘病史的慢性阻塞性肺病患者并非禁忌,这些患者同样可从中获益。注意事项: 在

17、应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及利尿剂基础上使用，此时ACEI 选用中小剂量可能更为恰当；患者无明显水钠潴留,未应用cAMP依赖性正性肌力药物；小剂量开始,逐步加量,至最大耐受量后长期服用；避免突然撤停。4. 醛固酮拮抗剂业已证实,心肌细胞拥有醛固酮(ALD)受体，ALD有独立于AT之外或相加于AT的对心脏结构和功能的不良作用。ALD不仅可引起低钾、低镁,增加心律失常机会,还可减弱副交感神经活动、增强交感神经活动,促进心肌纤维化和心室重塑,从而加重心衰。虽然ACEI治疗初期血浆ALD水平降低，但随用药时间延长，312个月后又可逐渐回升，此即为醛固酮逃逸现象。其发生可能与非ACE依赖性A

18、T产生、肾上腺皮质对AT敏感性增加等因素有关。ALD拮抗剂为解决这一问题创造了条件。RALES 试验发现,心功能、级的CHF患者，在给予ACEI、袢利尿剂的前提下，加用ALD拮抗剂螺内酯可明显提高患者生活质量,并降低总死亡危险30 %。治疗作用可能通过利尿效应: 抗纤维化，防止心室重构； 抗心律失常效应；改善内皮功能,维持冠脉血流等实现。目前主张在应用ACEI、利尿剂的基础上将螺内酯用于心功能级的CHF患者。若病情允许,与-RB合用有望进一步改善预后。用药过程中需注意血钾变化,避免发生高血钾症。5. 其它初步观察发现，ET受体拮抗剂bosentan有助于改善CHF患者症状, 降低其死亡率,TN

19、F-阻断剂etanercept也对CHF 治疗有益,但均需进一步的试验和总结。(二) 综合心理咨询在心力衰竭治疗中的作用目前，治疗CHF的措施已经取得一些进展，如ACEI、-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等药物的应用；经皮球囊冠状动脉成形术（PTCA）,冠状动脉搭桥术，埋藏式除颤器，瓣膜成形术和换瓣术等的采用。但这些仍远远不够，有的资料显示，出院后2周内CHF的再住院率为10%19%，而3个月内的再入院率高达50%。追究其原因，主要包括治疗措施使用不当，以及患者对治疗方案的理解和依从性差有关。现代医学模式已经从单纯生物模式转变为生物、心理、社会医学模式。行为、心理、社会因素对CHF的发生、发展和转归

20、都有明显的影响。调查发现，大多数CHF患者缺乏防治疾病的有关知识，不能够正确的认识疾病。这将直接影响患者对治疗方案的理解和治疗的依从性，是治疗疾病的态度不够积极、主动，不能有效的适应内外环境的变化，服药顺从性差，出现不当的减、停药现象，不能坚持合理的行为、生活方式，活动量不足或过渡活动等。凡此种种原因均可诱发和/或加重心衰，严重影响病情的稳定性。如何有效的处理这一问题，综合心理咨询就是一种行之有效的方法。综合心理咨询是指：患者入院后，通过各种途径，及时予以健康教育、心理咨询、心理治疗，使患者全面、系统地了解CHF的病因、病理生理基础，以及CHF的发生、发展与转归的影响因素，诸如长期药物治疗，日

21、常生活方式，行为习惯，饮食，精神心理因素，情绪，预后，康复运动等对CHF的影响。并就有关问题及时让患者得到科学的解释和劝告，懂得如何去做，怎样做会更好等。密切医患关系，减轻、疏缓患者的心理压力和恐惧感；调动与发挥患者主观能动性，使患者建立一种积极、主动的防治疾病的基本态度；坚持良好的精神心理状态和良好的行为、生活方式。同时，争取家庭成员、社会力量给予患者关心、帮助。建立长期随访制度，要求患者出院后每月到专科门诊随访，互通信息，作必要的检查，接受用药指导，继续健康教育及心理咨询。国外报道，综合心理咨询方法能够明显提高患者防治疾病的积极性和服药的顺从性，减少住院的次数和住院的时间，达到稳定病情的作

22、用。进一步临床研究表明，综合心理咨询方法与患者的生活环境、文化水平、经济条件、家庭状况等因素有关。生活环境差、文化水平低、经济拮据、家庭关心不够的患者，治疗效治疗效果相对差些。因此，综合心理咨询的方法与方式要因人而异、因地制宜，已达到患者积极、主动配合治疗为最终目的。六分钟步行法在评估慢性心衰患者心功能的应用一、六分钟步行法的简介1前言6分钟步行实验(6 minutes walk test, 6MWT )是一种1968 年起源于美国并在国外得到较深入研究及广泛应用的次极量运动实验。初期, 6MWT主要应用于慢性肺疾患病人运动耐量的测定，近年来也应用于评估慢性心力衰竭(CHF) 病人的心脏功能。

23、中华心血管病杂志心血管药物临床试验评价方法建议中关于抗心力衰竭药物评定方法及一些大型国际多中心临床试验中已提到应用6MWT评价心功能。然而，国内对于6MWT的临床应用尚不普遍。2一般情况1968年Cooper通过对115名，平均年龄22岁的美国男性军人,用极量平板运动试验测定最大氧耗量(MVO2)，与12分钟跑的距离相比较,发现12分钟跑的距离与MVO2高度相关，(r=0.897)，由此提出12分钟跑是一种简单、准确的心肺功能检测方法。1976年McGavin等，对慢性支气管炎病人进行肺功能测定及12分钟步行试验，研究表明12分钟步行的距离与每分通气量相关，提出12分钟步行试验可以代替12分钟

24、跑，作为一种简单可行的测定慢性肺疾患病人运动耐量的检查手段。1982年Butland等通过对病情稳定的呼吸系统慢性疾病的病人进行2、6、12分钟步行试验，研究表明，时间较短的步行试验即可达到评估目的,并可大量节省医生及病人的精力及时间，因此提出6MWT应用于呼吸系统疾病时可达到12MWT同样的效果。1985年Guyatt等对18例慢性心力衰竭(CHF)病人和25例慢性肺疾患病人进行，6MWT及踏车运动试验，研究表明对于CHF病人，6MWT结果稳定、重复性好，该研究重要的是建立了6MWT评估CHF心功能方法。随后于1986年Linpkin等对26例平均年龄58岁(3668岁)，美国纽约心脏病学会

25、(NYHA)分级、级的病人及10例年龄范围相同的健康人用极量平板运动试验测定MVO2及6MWT作对照研究，发现健康人和心衰病人的6MWT走距有显著性差异，MVO2与6MWT的走距呈曲线关系。即MVO2较低者(<12ml·kg/min)，6MWT的走距变化范围较大(144540m,均390m)；MVO2较高者(>12ml·kg/min)，6MWT的走距变化范围较小(630720m，平均672m)。说明6MWT对于CHF患者是一项简便可重复性的客观评价心脏功能的方法，特别是对严重CHF病人诊断价值较大。此后不仅将6MWT应用于慢性肺疾患病人运动耐量的测定，也应用于评

26、估CHF病人心脏功能。3一般意义6MWT的运动量与日常生活活动相似，被认为是一种简单、无创、价廉、安全，容易被患者接受且能很好反映患者日常活动的临床检测实验，与反映心功能的其他指标相关性良好。二、方法1具体方法要求受试者在安静及空气流通的长2030米的走廊上来回行走。试验前先让受试者熟悉测试方法和环境，并告诉尽可能快的行走，必要时可自行调整速度(慢下来或稍作停歇)，最后测量6分钟行走的距离。在试验过程中，若出现明显症状，如头晕、心绞痛、气短等，应立即停止试验。试验过程中可不鼓励，试验中医生坐在长廊一端，不干扰受试者，到6分钟时，喊“停”，测量走距。试验过程中也可给予鼓励，即试验者每隔30秒给受

27、试者一些鼓励性的短语，如“你走得很好”或“继续好好走”，最后喊“停”，测量走距。试验表明，受鼓励的病人走距较不鼓励的病人高6%。患者对周围环境、试验的熟悉程度、试验时的情绪及试验与进食的时间间隔等因素均会影响6MWT的结果，故试验方法一定要标准化。国外目前应用鼓励法较多，为排除以上因素影响，6MW一般需重复进行多次，初始第12次试验较后几次试验走距约低10%，这多与以上因素有关。目前常用的重复试验方案是：在初始试验时进行2次适应性6MWT，以便受试者熟悉试验过程(2次试验间隔应1小时)；在适应性试验之后至少再进行2次，共4次。若4次走距的差异在10%以内,则以4次走距的均值作为6MWT的结果；

28、若差异大于10%,则需增加1次试验，取其均值。步行距离为150425m患者，6MWT走距与MVO2相关性好。2判断标准文献报导，健康人与心脏功能不全的病人，两者6MWT结果有显著性差异。健康人的走距比CHF(NYHA、级)病人远得多(555.2±±117.1m，p<0.001)，且NYHA分级越高，6MWT走距越短。NYHA心功能级病人6MWT的走距差别范围较大，与健康人或部分NYHA级CHF病人有重叠现象。三、适应征和禁忌征1禁忌症：近期急性心肌梗死；运动试验有严重心肌缺血及恶性心律失常；阻塞性心脏瓣膜病；关节、精神、神经等疾病不适合试验的病人。2适应症：CHF病人

29、：(1)尤适用于中、重度心衰患者(NYHA、级)；(2)年老体质较弱肥胖的患者；(3)安装永久起搏器的患者。四、6MWT在CHF中的应用价值1评价心力衰竭的严重程度和预后目前临床上，一般传统使用纽约心功能（NYHA）分级评定心力衰竭患者的心功能，1994年修订时增加了客观评价标准，但主要内容仍然的是根据患者的日常活动受限程度分级。由于医师的判断受个人经验等因素影响，存在着很大的主观性；患者主观的自觉症状，在左心室射血分数相同的情况下，因情绪、精神波动、个体敏感性等影响，也有较大的差异。NYHA级和级两者容易区分，而级和级却难以区分。因此NYHA心功能分级的客观性、重复性、敏感性均存在一定缺陷。

30、虽然心肺运动试验所测得的运动峰耗氧量已经广泛作为一种评价心力衰竭的严重程度和判断预后的最可靠客观指标，但方法繁琐，设备昂贵，需要专职人员操作，其运动量远大于患者日常活动，具有一定的危险性，许多患者提前终止试验，缺乏准确性，尤其不适合老年患者。许多研究表明，6MWT的步行距离与运动峰耗氧量密切相关，而且可预测及提供与运动峰耗氧量相似的预后信息，认为可代替运动峰耗氧量作为一种简便易行的运动耐量试验。 6MWT的适应性主要是由于接近于患者日常活动，容易被接受，对于病情更具说服力，而且对心力衰竭的发生率和死亡率有很好的预测价值。因此，6MWT作为评估心力衰竭严重程度的一种方法而日益受到重视。Cahal

31、in等发现6MWT既能耐受又能区别心力衰竭的严重程度，可提供短期的预后信息，尤其适应于严重心功能不全患者和老年体弱肥胖者的心功能评价，对轻度心功能不全者不敏感。 Peeters 等 比较了对照组、NYHA级、NYHA级老年患者的6MWT结果，各组步行的平均距离变化明显（P<0.05），且NYHA分级越高，6MWT的步行距离越短，认为6MWT可用于评估心力衰竭的严重程度，机体的剩余运动能力。一些研究发现，6MWT可预测早期心力衰竭患者的发病率和死亡率。Bitter等对833例心力衰竭患者（NYHA级、级，左心室射血分数0.45），进行6MWT后随访242±82天发现，步行距离37

32、5m的患者，其死亡率及再住院率明显升高，步行距离300m的患者预后则更差，从而指出6MWT是心力衰竭患者远期死亡率和住院率的强大和独立的预测因素，评估价值超过了左心室射血分数和NYHA分级等传统的预测指标。Zugck等发现6MWT为扩张型心肌病心力衰竭提供的预后信息完全和运动峰耗氧量一致，在多因素生存分析中，步行距离的预测能力是独立于心力衰竭一系列用于危险分层的参数，如左心室射血分数、心输出量和血浆去甲肾上腺素水平，认为6MWT的预后预测能力至少和运动峰耗氧量或NYHA分级相同。Shah等对440例晚期心力衰竭患者（NYHAb级、级,左心室射血分数0.25）随访52周发现，6MWT是对晚期心力

33、衰竭患者病情危险度分层的一种简便、无创性的方法，认为6MWT步行距离是预测晚期心力衰竭患者死亡和住院的独立而有用的指标。Roul等研究则认为，只有那些步行距离小于300m的患者才有较高的预测价值，而步行距离300m患者预测预后的价值较差。陈协兴等发现心力衰竭患者的6MWT的步行距离较健康人显著下降，血清脑利钠肽水平显著升高；患者NYHA分级高者，其6MWT的步行距离较短而脑利钠肽水平水平较高，6MWT的步行距离与脑利钠肽水平水平呈负相关关系，认为6MWT和脑利钠肽水平水平测定均可作为评价心力衰竭患者心功能程度的安全、简便、易行的指标。而脑利钠肽已被证实可作为心力衰竭血浆标记物，是判断心力衰竭患

34、者病情、预后和进行危险度分层的客观指标。6MWT能够提供心力衰竭患者独立的预后信息，最近已被写入欧洲和美国心力衰竭诊断和治疗指南中。2评价心力衰竭的治疗效果近年来，慢性心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，不仅要能缓解患者的症状，改善一些临床和实验室指标，而且要能降低病死率和病残率，提高生活质量和运动耐量，治疗模式由原来的药物机械辅助循环心脏移植模式发展到现在的药物运动治疗机械辅助循环心脏移植模式。6MWT以其客观反映患者实际日常活动耐力，已成为一种值得推荐的评价心力衰竭治疗效果的指标。MOCHA研究是1996年欧洲进行的一项多中心、安慰剂对照试验评价第三代受体阻滞剂Carvedilol对心力衰

35、竭的疗效及安全性研究，此研究入选了355例轻、中、重心力衰竭患者，用6MWT和活动平板试验作为评价指标，结果发现Carvedilol可提高心力衰竭患者的左心室射血分数，降低死亡率及再住院率，且呈剂量依赖性。但6MWT和活动平板两项次极量运动试验的结果在治疗前后都无明显的改变，说明Carvedilol至少没有使患者运动耐量下降的副作用。Gualeni等采用6MWT评价两组不同治疗方法对心力衰竭患者运动耐量的影响，一组给予常规药物剂量治疗（利尿剂地高辛血管转换酶抑制剂），有效标准为症状改善，另一组采用药物的最大耐受量，直到出现低血压和组织低灌注的表现，疗程34周，结果发现，前一组治疗后6MWT步行

36、距离无明显变化(395±87)m VS (391±95)m，P>0.05，而后一组治疗后6MWT步行距离则有显著差异(395±66)m VS (491±66)m，P<0.001，认为最大药物耐受量治疗心力衰竭能明显改善患者运动耐量。3用于对心力衰竭患者康复治疗慢性心力衰竭时患者的骨骼肌在功能、结构及代谢方面均存在异常，包括骨骼肌细胞凋亡所致的质量减少、有氧代谢减少而无氧代谢增多所致的细胞内酸中毒以及纤维蛋白类型的变化等，并成为影响充血性心力衰竭运动耐量及生命质量的重要因素，骨骼肌的结构与生化特性异常是心力衰竭时运动耐量下降的主要原因。Meye

37、r等发现，对严重老年心力衰竭患者，通过短期（3周）、适度的运动训练，能增加6MWT的步行距离，并且步行距离的增加与运动峰耗氧量的增加密切相关；而限制活动却使6MWT的步行距离明显下降。研究发现，运动训练可以提高患者骨骼肌的氧化代谢能力，改善骨骼肌组织学和生物学性状，提高骨骼肌的功能和耐受性，改善外周血液循环的内皮功能，降低交感神经兴奋性，这些变化都可以减轻患者的疲劳和呼吸困难等症状，提高运动耐量。Piepoli等通过6MWT发现骨骼肌锻炼可以增加慢性心力衰竭的运动能力，前后步行距离有显著性差异，说明适度的骨骼肌锻炼对于慢性心力衰竭患者是有益的。4评价器械装置对心力衰竭患者的疗效PATH-CHF

38、研究是观察安装永久起搏器治疗心力衰竭疗效的多中心研究在欧洲7个心脏中心3年内接受起搏器治疗的53例心力衰竭患者，应用6MWT及其它手段进行评价起搏治疗心力衰竭的近期、远期疗效。Foray等安装左心室辅助装置对心力衰竭疗效的研究，也将6MWT作为评价疗效的指标之一。综上所述，6MWT可用来评价心力衰竭患者的心功能严重程度、治疗效果和预后，它不需要特殊的设备，方法简单、易行、重复性及安全性均好，试验中患者主要活动是行走，同日常活动极为相似，容易被患者接受，特别是年老体弱患者；试验对于中、重度心力衰竭患者测试结果客观稳定，因此，值得推广应用6MWT。心肺运动试验在心力衰竭危险度分级中的应用尽管慢性心

39、力衰竭（CHF）的治疗取得了重要进展，但其死亡率仍然很高，对诊治这些病人的临床医生而言仍是一大重要的挑战。心脏移植已发展成为治疗重症心衰病人的一项重要手段，但由于心脏供体仍然严重短缺，使得这一治疗手段还只限于少数的终末期病人。如此高的死亡率和心脏供体供需差距的日益扩大亟需一些可靠的评估CHF预后的指标。为了能把有限的心脏供体给最需要的病人，人们一直努力通过临床的、血液动力学的和运动试验的资料来对严重CHF病人进行危险度分级。美国心脏协会(AHA)和美国心脏病学院(ACC)的一致意见1,2以及最近巴夫斯达会议的立场声明3促成产生了一个移植病人选择标准的指南（表1）。近几年来，运动能力一直被认为是

40、评估CHF病人危险度的重要内容。最近10年，至少有50项研究表明最大摄氧量（峰值VO2）是个重要的提示CHF预后的一元或多元变量。一些规模较大的研究列在表2中4-12。从表2及其类似的研究中可以得出一些重要的结论：首先，对CHF病人进行的每项研究均表明最大摄氧量是一个重要的预后因子。虽然之前的研究心衰严重程度差别很大，使用不同的结果来评估危险度，对最大摄氧量设定了不同的界值，包含或剔除了一些其他的临床的、运动试验的和血液动力学的变异，但最大摄氧量确实是评价CHF危险性的较为可靠的指标。有些研究表明，直接测量最大摄氧量来预测1-2年死亡率优于临床的、血液动力学的和其他运动试验的资料4,8,12,

41、13。有调查报道，最大摄氧量14ml/kg/min的病人与接受移植的病人似乎具有相似的预后（1年存活率约90）。这一结果提示这些病人可以延迟移植而仍是安全的。这一界值被认为是CHF的一个重要的预后指标，在上述的指南中将低于该值的列为移植的相对适应症。需要指出的问题包括：1）在对CHF进行危险度评估时，相对于临床的、血液动力学的和其他的资料，心肺运动试验（CPET）的地位如何？2）在选择病人进入移植队列时，最大摄氧量的界值应该取多少？3）最大摄氧量应该是个固定值还是要根据年龄、体重进行修正？4）用其他的通气换气反应的指标（如VE/VCO2曲线、气体交换阈值、摄氧量恢复率）来预测危险性是否可行？在

42、本章，这些问题将在危险度分层和CHF病人的决策等内容中进行讨论。 表1 Bethesda会议关于移植的选择标准 明确的移植适应症 1. 最大摄氧量10ml/kg/min伴无氧代谢者； 2. 严重缺血伴日常活动受限而不愿进行旁路手术或放置支架者； 3. 反复发作的有症状的室性心律失常对所有常规治疗形式无效者。 心脏移植的可能适应症 1. 最大摄氧量14ml/kg/min且日常活动明显受限者； 2. 反复发作的不稳定性缺血而不愿进行旁路手术或放置支架者； 3. 非体重监测依从性差、灵活使用利尿剂和限盐等原因导致的体液平衡或肾功能不稳定者。 移植的依据不足 1. 射血分数； 2. 有心功能3-4级的

43、心衰史者； 3. 既往室性心律失常者； 4. 最大摄氧量15ml/kg/min而无其他指征者。 表2 部分利用通气气体交换试验评估CHF预后的研究总结作者(ref)研究类型年份样本数平均年龄(岁)平均随访时间(月)年死亡率()结果Mancini,et al4前瞻性199112250±1111±9最大摄氧量14ml/kg/min患者第1年死亡率6，14ml/kg/min者53。Stevenson et al8前瞻性199526552±131232最大摄氧量10ml/kg/min对于心功能级的患者预示着死亡或需紧急移植。Cohn et al7前瞻性1993V-Heft

44、=642;V-Heft=80459.5±8608最大摄氧量是非常重要的进行生存预测的一元或多元变量。Saxon et al6回顾性199352850±1212±1424通过一元变量和多元变量分析表明，最大摄氧量11ml/kg/min是心衰死亡但非短期内死亡的独立预后因子。作者(ref)研究类型年份样本数平均年龄(岁)平均随访时间(月)年死亡率()结果Chomsky et al11前瞻性199618551.4±1010±617通过一元变量和多元变量分析表明，最大摄氧量（以10ml/kg/min为界）是个独立的预后因子。Aaronson,Macin

45、i9前瞻性199527252±1224±1833±3最大摄氧量14ml/kg/min预示着生存，最大摄氧量是个较年龄预测摄氧量百分比更佳的预后因子。Osada et al5前瞻性199850050±1025±1715最大摄氧量14ml/kg/min是预示死亡的一元和多元变量；最大摄氧量14ml/kg/min病人，最大运动收缩压120mmHg、预测最大摄氧量百分比50预示着死亡。Opasich et al10前瞻性199865352±917±1324按最大摄氧量10、10-18和18分层，结果分别是高危、中危和低危。Myers

46、 et al12回顾性199864448±1147±285.3较临床的、血液动力学的和运动试验的变量而言，最大摄氧量是更佳的预后指标。运动耐受量和移植受体的选择由于心脏供体的极度缺乏，因此需要认真筛选移植受体，以确保这种稀缺资源的合理利用。就此而言，与候选者1-2年生存相关的因素是关键。从历史来看，虽然有许多与CHF危险性相关的临床指标（表3），但预示非移植病人短期内出现较差预后的主要因素是射血分数15、复杂的心室异跳、交感神经系统的兴奋和运动能力受损。而且移植的选择标准世界各地差异很大，各移植中心间的认可程度也不一样。另外，随着近年来CHF治疗的进展，有一点似乎变得明朗了

47、，那就是许多病人一旦到达了心衰的终末期，该病可以通过强烈的药物治疗加以控制。虽然对每个病人进行临床分期并不精确，但对于许多应用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或ACE-阻滞剂、利尿剂、受体阻滞剂并且密切监测体重、电解质和肾功能等状态的病人而言，推迟移植是安全的。但也还有些病人尽管进行了严密的药物治疗，病情却仍在恶化。目前已出现了多学科综合治疗心衰的疗法，用于心衰病人的合理化治疗和监测，并已显示出能够提高存活率14。大多数的心脏移植中心已发展成为“心衰治疗”和移植的机构。 运动耐受量在CHF的评估及治疗决策中日益重要有许多原因。运动耐受量可以简单地通过所能达到的运动量或运动时间来表示，早在20世

48、纪70年代初，它就是评价心血管病人预后的重要指标。气体交换技术现在更为普及，一方面是由于电脑化和自动化程度的提高，另一方面则是它用于评估心血管和肺部疾病结果令人满意。近年来，许多研究表明CHF中存在通气和换气异常，这使得它应用于CHF的理由更为充分。目前心肺运动试验（CPET）已经作为CHF病人的一项常规检查，而且现有的移植指南也将其作为移植适应症的组成部分1-3。过去10年间CPET在CHF病人中的广泛应用为我们提供了许多评价最大摄氧量在评估预后中的价值的机会。表3 CHF危险性相关的主要的临床指标射血分数降低 肺楔压升高最大摄氧量降低 儿茶酚胺水平升高搏功指数降低 心输出量降低运动能力降低

49、 纽约心脏协会功能分级6分钟步行表现下降 心衰病因（冠脉疾病）血钠升高 血肌酐升高复杂的心室异跳表现 运动时收缩压不升高心率变异范围缩小 心脏疾病的病程男性最大摄氧量和血液动力学的关系随危险度的不同而改变将运动能力的改变与临床的、血液动力学的资料相结合来预测存活情况是最准确的7,8,11,17-19。从历史来看，左室功能的下降是病人前往心衰诊治场所就医的主要原因，而且许多研究表明射血分数是生存预测的一元或多元变量7,18,20,21。 但仅射血分数本身并不能精确反映左室功能情况。有趣的是，当射血分数在一个很低的范围时（如25，这是被认为需要进行移植最为相关范围），它就失去了预测意义22。相反地

50、，另有资料表明射血分数一旦低于20，死亡率明显增加7。更令人困惑的是，射血分数和最大摄氧量并无明显相关性23。Wilson等人24最近观察到仅有50的最大摄氧量下降（平均值13.3±2.7ml/kg/min）的心脏移植候选者在运动时出现轻度到中度的血液动力学异常，表现为心输出量和肺楔压的相对正常的增加。在VHeFT研究中，射血分数和最大摄氧量的关系微妙：当最大摄氧量相对较高的情况下（最大摄氧量14.5ml/kg/min时，所测值两倍于预计值），射血分数的高低对预后更为重要。这些人群中，右心导管是经常做的检查，可以更直接地评估心血管功能和进行危险度分层。静息心输出量下降和肺血管压力增高

51、表明有较高的危险度11,17,25,26。但有些病人，虽然心输出量和左室充盈压均正常，仍可以出现明显的症状。有时心衰病人自身感觉的运动耐受水平和运动中通过测量得到的循环、通气或代谢异常的客观资料并不完全一致24,27。另外，这些血液动力学的变异在评价预后中并不是一直有用的4,8,12,28。不过，在有些研究中，最大摄氧量和血液动力学反应共同运用表现出协同效应。Haywood等人17观察到以静息心输出量与最大摄氧量联合评估病人列入心脏移植名单后的几年内能够生存或防止恶化至“第一状态”（最需要进行移植的状态）的可能性，其特异性可以达到100。这些观察者根据Cox比例风险模型设计出表格，以根据给定的

52、心输出量和最大摄氧量预测出生存的统计学概率。Osada等人5和Stanford研究组12观察到联合最大摄氧量和运动时的血压情况可以提高评估病人心衰及预测其危险性时的准确性。收缩压不能超过120-130mmHg的病人有较高的危险性。危险度分层时最佳的最大摄氧量界值若用一个最大摄氧量界值来区分高危和低危病人仍不失临床意义，那它对临床医生必定会很有吸引力，因为它能简化评估CHF危险性的许多复杂的过程。过去10年出版的死亡率研究通常是将一组病例根据高于和低于最大摄氧量中位值分为两组。在选择移植病例时通常是选择最大摄氧量14ml/kg/min的病人，而现有的指南也将其列为移植的相对适应症1,3。但在对C

53、HF病人进行危险度分层时也提出了许多其他的最大摄氧量界值；对不同的群体进行的不同的研究反映的CHF严重程度是不同的。下面是对一些重要研究的简单概述。在一个为其他研究提供平台的里程碑式的研究中，Mancini等人4对三组因移植而求诊的病人随访了2年。一组是最大摄氧量14ml/kg/min而接受心脏移植的病人；一组是最大摄氧量14ml/kg/min无需进行移植的病人；还有一组是最大摄氧量14ml/kg/min但因为心脏以外的原因未行移植的病人。运动能力正常的病人（14ml/kg/min）其1年和2年生存率分别达到了94和84，与接受移植的病人基本相当。而运动能力差（14ml/kg/min）但未接受

54、移植的病人结果与之相反，1年和2年生存率分别只有47和32。一元和多元分析表明，最大摄氧量是是最好的生存预后因子。在论证最大摄氧量是评估病人是否适合移植时必须考虑的因素时，这项研究被广泛引用。而且，该研究提出了一个概念：14ml/kg/min这一数值，是区分患者能否生存的具有临床应用价值的界值。Osada等人5报道了500例病人平均观察25个月的随访结果。最大摄氧量14ml/kg/min的病人的3年生存率为93，最大摄氧量在10ml/kg/min和14ml/kg/min之间的为68。最大摄氧量14ml/kg/min但50同年龄、性别预测值的病人的3年生存率与最大摄氧量14ml/kg/min的病

55、人相当（93vs.91）。运动能力受限的病人若运动时的最大收缩压低于120mmHg则预后很差，3年生存率为55；而那些最大摄氧量14ml/kg/min但运动时最大收缩压120mmHg的病人的3年生存率则有83。Roul等人29前瞻性地研究了75例病人的临床、放射性核素、右心导管检查的资料，并随访1年。并根据最大摄氧量和14ml/kg/min将队列分成两组。运动能力正常的病人具有较低的左室充盈压、较低的外周阻力、较低的血肌酐和尿素氮水平和较长的运动时程。在1年的随访中，最大摄氧量14ml/kg/min组有9例病人死亡，而14ml/kg/min组未出现死亡病例。在运动能力受限组有7次主要事件病人需

56、要住院治疗，而正常组仅有3次。Kao等人30对178例病人进行了生存率研究，并进行运动测试以作为基准评估。最大摄氧量12ml/kg/min的病人与17ml/kg/min的相比，具有较高的死亡率。但是，如果将最大摄氧量在中间范围（12到17ml/kg/min）的病人进行分层比较，则各层之间的生存情况并无差异。因此这些研究者指出，对于运动能力谱两端的病人，最大摄氧量的不同可以预测其是否能存活，但在大多数病人所在的中间范围，最大摄氧量的预后意义有限。上文所提及的Stanford的数据是644个心衰病人的随访结果，提供了一个很好的评价14ml/kg/min和其他界值的预后意义的机会12。随访3年后，最

57、大摄氧量14ml/kg/min的病人生存率为82，而14ml/kg/min者为60。有趣的是，用10到17ml/kg/min的任一数值作为界值，生存者和非生存者的差异是相似的（大约20）（图1）。当界值降低时生存曲线下调，当界值升高时，生存曲线上调，但在区分生存者和非生存者方面，一个阈值并不较另一个有优势。最大摄氧量以外的评估危险度的心肺指标虽然最大摄氧量可以表明心肺功能受限，但在评估CHF严重程度和预后时，还有其他的心肺反应也是很重要的。这些反应在一定程度上与运动时的通气反应、心肺系统对某个运动率的适应能力或运动后的恢复能力有关。尤其是近年来对乳酸酸中毒时通气失代偿情况下的VE/VCO2曲线和CHF病人从各危险层恢复时的摄氧量（VO2）动力学特别感兴趣。气体交换阈预示着运动乳酸酸中毒的发生，是个重要的反映心肺功能的极限下指标，它已有很长的历史，但仅用于极少数预测CHF危险度的多元变量模型。对气体交换阈的研究表明，该点处的摄氧量很能反映预后。在Stanford的随访中，气体交换阈处的摄氧量是个预测CHF病人死亡的重要的一元变量，但在多元变量分析中，最大摄氧量是个更好的预后因子1