第七章 实验流行病学研究

1、第七章第七章 实验流行病学研究实验流行病学研究（experimental epidemiology） 第一节第一节 概述概述 1、发展简史、发展简史 Topley1917年提出。早期主要在动物群中开展，即年提出。早期主要在动物群中开展，即 “实验动物群传染病流行模型的研究实验动物群传染病流行模型的研究”。但动物群与人群有着本质的区别：但动物群与人群有着本质的区别： 生物学特性不同：易感性、致病条件不同；生物学特性不同：易感性、致病条件不同； 人类疾病的流行规律还要受到社会因素的影响。人类疾病的流行规律还要受到社会因素的影响。 动物群实验条件与人所处的生活条件有本质差异；动物群实验条件与人所处的

2、生活条件有本质差异； 动物群研究结果不能反映人群中疾病的流行规律。动物群研究结果不能反映人群中疾病的流行规律。 如小鼠妊娠次数愈多，乳腺癌的发生愈多愈早，而如小鼠妊娠次数愈多，乳腺癌的发生愈多愈早，而 在人在人类却正好相反。类却正好相反。 因此，人们逐渐放弃了用动物作研究对象，转而直因此，人们逐渐放弃了用动物作研究对象，转而直接在接在人群中人群中进行实验性研究。进行实验性研究。Goldberger 关于糙皮病的研究关于糙皮病的研究6岁岁 无无 牛奶牛奶. 蛋蛋 612岁岁 发病高发病高 玉米玉米 1315岁岁 发病底发病底 肉肉.奶奶提出假设提出假设营养缺乏有关营养缺乏有关11名囚犯吃玉米名囚

3、犯吃玉米 6人发病人发病 22名孤儿名孤儿 肉肉.蛋蛋.奶奶 无人发病无人发病Goldberger的结论：的结论： 糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因素（如卫生状况）干预。素（如卫生状况）干预。 根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。流行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。 该实验研究中可能是该实验研究中可能是鲜肉鲜肉和和牛奶牛奶起了保护作用，即起了保护作用，即它们提供了糙皮病预防因子。它们提供了糙皮病预防因子。 2、“实验流行病学研究实验

4、流行病学研究”的含义的含义 实验实验流行病学是指研究者根据研究目的，流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将按照预先确定的研究方案将研究对象研究对象随机分配随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的比较和分析两组或多组人群的结局结局，从而判断，从而判断干预措施干预措施的效果。的效果。结构模式图：结构模式图：研究对象研究对象随机分配随机分配实验组实验组对照组对照组追踪一段追踪一段时间时间比较结局比较结局差异差异干预措施干预措施

5、对照措施对照措施 3、特点、特点 必须施加某种由研究者人为控制的干预措施必须施加某种由研究者人为控制的干预措施 区别于观察性研究最重要特点。区别于观察性研究最重要特点。“干预措施干预措施”相相当当 于队列研究中的暴露，但它是由研究者于队列研究中的暴露，但它是由研究者“安排安排”给实给实验验 对象的，而队列研究的暴露是研究对象的自然状态。对象的，而队列研究的暴露是研究对象的自然状态。 设有较严格的对照组设有较严格的对照组 具有较高的可比性具有较高的可比性 研究方向是前瞻性的，由因素到结局的研究方向是前瞻性的，由因素到结局的 检验效能最强检验效能最强 4、实验性研究的分类、实验性研究的分类 分分

6、类类研究现场研究现场研究对象研究对象分配单位分配单位研究目的研究目的临床试验临床试验 clinical trial医医 院院病人病人个体个体疗效评价疗效评价现场试验现场试验 field trial社区社区正常人正常人高危个体高危个体个体个体预防效果评价预防效果评价病因研究病因研究社区干预试验社区干预试验community trial社区社区正常人正常人高危个体高危个体群体群体预防效果评价预防效果评价病因研究病因研究结局结局-结局结局-结局结局+结局结局+第二节第二节 临床试验临床试验一、一、 临床试验的设计与实施临床试验的设计与实施（一）临床试验设计中的三个基本要素（一）临床试验设计中的三个基

7、本要素 研究对象研究对象 干预措施干预措施 效应指标效应指标 1、研究对象（受试对象）、研究对象（受试对象） 选择研究对象需要考虑的基本原则：选择研究对象需要考虑的基本原则： （1）必须有明确的）必须有明确的诊断和纳入或排除标准诊断和纳入或排除标准 诊断标准：诊断标准：最好采用国际或国内统一诊断标准。最好采用国际或国内统一诊断标准。 纳入或纳入或排除标准：排除标准：为便于工作开展或排除某些非研为便于工作开展或排除某些非研究因素的干扰，规定病情轻重、病程长短、有无合并症究因素的干扰，规定病情轻重、病程长短、有无合并症等。等。 （2）尽可能选择症状或体征明显的研究对象）尽可能选择症状或体征明显的研

8、究对象 如抗心律不齐药物疗效评价时，最好选择近期频繁如抗心律不齐药物疗效评价时，最好选择近期频繁发作者。发作者。 （3）应注意研究对象的）应注意研究对象的依从性依从性 （4）受试者应能从实验中受益）受试者应能从实验中受益（安全性）（安全性） （5）应获得受试者的知情同意）应获得受试者的知情同意（伦理问题伦理问题） 2、干预措施、干预措施 也称研究因素或处理因素，是根据研究目也称研究因素或处理因素，是根据研究目的所确定的需要研究的某项措施或因素。的所确定的需要研究的某项措施或因素。 临床试验设计中，确定处理因素时应明确临床试验设计中，确定处理因素时应明确以下几方面：以下几方面： （1）处理因素的

9、数量处理因素的数量 一般一次研究只观察一一般一次研究只观察一个处理因素，使其作用明确、突出且简单、易实施。个处理因素，使其作用明确、突出且简单、易实施。在需要和条件可能的情况下亦可同时观察几种因素，在需要和条件可能的情况下亦可同时观察几种因素，这样可节约对照组，还可进行组间的互相比较。这样可节约对照组，还可进行组间的互相比较。（2）处理因素的性质和强度处理因素的性质和强度 如在药物疗效考核如在药物疗效考核中应订出药物的剂量、给药方法、疗程等。中应订出药物的剂量、给药方法、疗程等。（3）处理因素的标准化处理因素的标准化 在对处理因素的使用在对处理因素的使用作出细致具体的规定的同时，还需使处理因素

10、在整作出细致具体的规定的同时，还需使处理因素在整个研究过程中始终如一，保持不变，如药品的生产个研究过程中始终如一，保持不变，如药品的生产厂家、批号等必须一致，如观察的是某新的手术方厂家、批号等必须一致，如观察的是某新的手术方法，则试验中所有手术的程序、熟练程度也应保持法，则试验中所有手术的程序、熟练程度也应保持一致。一致。 3、效应指标（结局的确定和测量）、效应指标（结局的确定和测量） 即根据研究目的所选定的反映处理因素效应即根据研究目的所选定的反映处理因素效应的观察或测量指标。选择时应注意的问题：的观察或测量指标。选择时应注意的问题： （1）与处理因素有特异）与处理因素有特异相关性相关性 如

11、抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。 （2）尽量选用）尽量选用客观性客观性强的硬指标强的硬指标 如易于量化的硬指标，而少用凭主观感觉而来的如易于量化的硬指标，而少用凭主观感觉而来的软指标。软指标。 指标指标 分类变量分类变量（1）评价）评价治疗措施治疗措施疗效的主要指标疗效的主要指标连续变量连续变量 如：血压、血糖、生活质量和生存时间如：血压、血糖、生活质量和生存时间%100治疗的总例数治疗有效例数有效率%100治疗人数治愈人数治愈率（二）临床试验设计的基本原则（二）临床试验设计的基本原则 设置对照组设置对照组（set up control group ） 随机分

12、组随机分组 （randomized in groups） 盲法观察盲法观察 （blind observation）l 重复原则重复原则 （样本量）（样本量） -RCT(随机对照试验随机对照试验) 1、设置对照组、设置对照组（set up control group ）（1）目的）目的 （意义）（意义） 消除非研究因素的干扰，鉴定研究消除非研究因素的干扰，鉴定研究因素的效应因素的效应。 临床试验常见的干扰因素：临床试验常见的干扰因素： 1） 疾病的自愈性；疾病的自愈性； 2） 潜在未知的混杂因素的干扰；潜在未知的混杂因素的干扰； （2）设置对照的方法：）设置对照的方法： 标准对照（标准对照（st

13、andard control） 空白对照（空白对照（blank control） 安慰剂对照（安慰剂对照（placebo control） 自身对照（自身对照（self control） 交叉对照交叉对照 （intersection control） 1）标准对照）标准对照 （standard control）或称阳性对照或称阳性对照 以目前临床公认的治疗某病最有效、最规范以目前临床公认的治疗某病最有效、最规范的治疗方法施加给对照。的治疗方法施加给对照。 效果稳定，能保证对照组成员受到合理治疗。是效果稳定，能保证对照组成员受到合理治疗。是最规范、最常用最规范、最常用的一种对照方法。的一种对照方

14、法。2）空白对照）空白对照 （blank control） 对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结果进行观察、记录结果。 对照组成员在试验阶段未得到任何治疗，可造成对照组成员在试验阶段未得到任何治疗，可造成不良后果不良后果, ,应用时要特别谨慎应用时要特别谨慎. .可用于病情轻、稳定，可用于病情轻、稳定，即使不给任何治疗也不会导致病情恶化的疾病如近即使不给任何治疗也不会导致病情恶化的疾病如近视。视。3）安慰剂对照（）安慰剂对照（placebo control）或称阴性对照或称阴性对照 给对照组成员施加的是一种没有药理活性，给对照组成员施加的

15、是一种没有药理活性，但其色、形、味均与试验的新药相同的制剂。实但其色、形、味均与试验的新药相同的制剂。实质上也是一种空白对照。质上也是一种空白对照。 目的是为消除主观因素的影响。目的是为消除主观因素的影响。4）自身对照（）自身对照（self control） 受试者要接受前后两个阶段、两种不同的处受试者要接受前后两个阶段、两种不同的处理措施，然后对其效果进行比较理措施，然后对其效果进行比较。 合格的合格的 对照措施对照措施 + 洗脱期洗脱期 研究因素研究因素 + 研究对象研究对象 （第一阶段）（第一阶段） （wash-out） （第二阶段）第二阶段） 可比性好、节约样本量，但可比性好、节约样本

16、量，但 难以做到双盲。难以做到双盲。5）交叉对照（）交叉对照（intersection control） 是一种特殊的自身前后对照试验。是一种特殊的自身前后对照试验。 对照措施对照措施 + 研究因素研究因素 + 第一组第一组 洗脱洗脱 合格的合格的 （第一阶段）（第一阶段） （第二阶段）（第二阶段） 随机随机研究对象研究对象 研究因素研究因素 + 对照措施对照措施 + 第二组第二组 洗脱洗脱 （第一阶段）（第一阶段） （第二阶段）（第二阶段） 除自身对照优点外，因有同期对照结果更可靠。除自身对照优点外，因有同期对照结果更可靠。2、随机分组、随机分组（randomized in groups）（

17、1）原则）原则 所有研究对象有相同的机会被分所有研究对象有相同的机会被分 配到试验的各组。配到试验的各组。（2）目的）目的 保证组间的均衡性、可比性。保证组间的均衡性、可比性。（3）方法）方法 简单随机分组简单随机分组 区组随机分组区组随机分组 分层随机分组分层随机分组 简单随机分组简单随机分组用抽签、投币、随机数字表、计算机用抽签、投币、随机数字表、计算机（器）等方法将研究对象随机地分配到（器）等方法将研究对象随机地分配到试验各组。试验各组。例如：例如：将将1010名研究对象随机分配到甲（实验名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编组）、乙（对照组）两组，先将研究对

18、象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：个位数字后，排列如下： 研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲 乙乙乙乙甲甲甲甲 乙乙甲甲乙乙乙乙 甲甲 区组随机分组区组随机分组 按特征（如年龄、性别、病情）相近的一组受按特征（如年龄、性别、病情）相近的一组受试对象作为一个区组，再将每个区组内的研究试对象作为一个区组，再将每个区组内的研究对象进行进入随机化分组。对象进行进入随机化分组。分层随机分组分

19、层随机分组 先根据可能影响研究结果的混杂因素（年龄、先根据可能影响研究结果的混杂因素（年龄、性别、病程等）将研究对象分为若干层，再在性别、病程等）将研究对象分为若干层，再在各层中用简单随机的方法分出试验组与对照组，各层中用简单随机的方法分出试验组与对照组，然后把各层的试验组与对照组分别和在一块形然后把各层的试验组与对照组分别和在一块形成试验组与对照组。优点是能较好地控制混杂，成试验组与对照组。优点是能较好地控制混杂，保证组间的均衡性保证组间的均衡性。举例如下图：举例如下图： 3、盲法观察（、盲法观察（blind observation） （1）概念）概念 在实验实施过程中，有目的地在实验实施过

20、程中，有目的地使研究者和研究对象的一方或双方不知道实验设使研究者和研究对象的一方或双方不知道实验设计内容和分组情况，即让其处于计内容和分组情况，即让其处于“盲盲”的状态。的状态。 （2）意义）意义 消除主观心理因素对实验结果的影响消除主观心理因素对实验结果的影响 如所谓的如所谓的“霍桑效应霍桑效应”。 减少失访和不依从减少失访和不依从 病人知道服用的是安慰剂则可能拒绝合作。病人知道服用的是安慰剂则可能拒绝合作。（3）方法）方法 单盲法单盲法 （single blind）研究者知道设计及分组情况，只是研究对象不知道。研究者知道设计及分组情况，只是研究对象不知道。可减少研究对象对研究结果带来的影响

21、，但不能避免可减少研究对象对研究结果带来的影响，但不能避免 由研究者所带来的偏倚。由研究者所带来的偏倚。 双盲法（双盲法（double blind）研究对象和研究执行者都不知道实验设计及分组情况，研究对象和研究执行者都不知道实验设计及分组情况， 只有研究设计者知道。只有研究设计者知道。可避免受试双方主观因素的干扰。可避免受试双方主观因素的干扰。 三盲法（三盲法（triple blind）不但研究对象和研究执行者不知道分组情况，而且负不但研究对象和研究执行者不知道分组情况，而且负 责资料收集和分析的人员也不了解分组情况。责资料收集和分析的人员也不了解分组情况。 设计、实施都较难，应用较少。设计、

22、实施都较难，应用较少。 （三）临床试验的分期（三）临床试验的分期 1、期临床试验期临床试验试验人数试验人数 约约10103030人。人。试验目的试验目的 为临床药理学和人体安全性评价，以观察人体对为临床药理学和人体安全性评价，以观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副作用，为制定给药方案提供依据。作用，为制定给药方案提供依据。 2、期临床试验期临床试验试验人数试验人数 约约100100300300人。人。试验目的试验目的 初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。推荐临床用药剂量。 3、期临床试验期临床试验试验人数试验人数 约约1000100030003000人。人。试验目的试验目的 进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，并收集安全