新药临床研究史爱欣

1、会计学1新药临床研究史爱欣新药临床研究史爱欣pIND与临床前研究与临床前研究-申请作为临床研究用新药（Investigational New Drug,IND）-临床前研究的任务是系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。pNDA与临床研究与临床研究-新药申请（New Drug Application, NDA）-临床研究阶段的候选药物1.临床研究必须经CFDA批准后实施，并严格执行药物临床试验质量管理规范（GCP）的规定。2.在临床前研究的基础上，严密试验设计，按设立对照、随机分组和盲法观察的原则进行试验。3.考察药物对人体的疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续进行相

2、应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能以新药的形式上市试用。-引自CFDA药品审评中心-2013年药品审评报告新药临床试验申请（IND）：注册分类1、2和国际多中心临床试验申请验证性临床：注册分类3、4的临床试验申请新药生产上市申请（NDA）：完成临床试验后的生产上市申请仿制及改剂型申请（ANDA）：注册分类5、6的生物等效性申请和生产上市申请。国际多中心临床试验申请还是国内IND申请，比例最大的均为肿瘤治疗领域药物p新药申请（New Drug Application, NDA） 未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新

3、药申请的程序申报。p仿制药申请 生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请； 但是生物制品按照新药申请的程序申报。p进口药品申请：境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。p补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。p再注册申请：是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。I期临床试验期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学为制定II期给药方案提供依据一般为健康受试者 治疗作用初步评价阶段采用多种形式，包括随机盲法对照临床

4、试验。初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为III期研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 治疗作用确证阶段扩大的临床试验多中心、足够样本量、随机盲法对照试验进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请的审查提供充分的依据期临床试验 治疗作用确证阶段 新药上市后 考察广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应， 评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。p新药临床研究 指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为： 临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioeq

5、uivalent test)。 项目分期新药类别123456临床试验I20-30例药代+100对随机对照临床试验生物等效性或100对随机对照临床试验生物等效性或免临床II100例III300例IV2000例1、2类:临床试验应当符合统计学要求和最小病例数要求适用于：申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理。 创新药物研究包含新药发现研究和新药开发研究两大部分化学、药学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究体系III期新药临床试验大样本随机临床试验发起者药厂医疗科研人员目的新药注册，评估临床疗效及不良反应为解决医学领域某些尚待解决的问

6、题进行的临床研究。评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响药品未上市新药多为已上市药品样本数数百例-上千例数千例-数万例疗程数周-数年数月-数年主要指标临床症状、体征、生理参数死亡、重要临床事件法规要求法定过程不是法定过程审批部门CFDA有关科研部门经费来源药厂国内外医学基金等lGCP是一个在设计人类受试者的临床研究中，把已建立的伦理和科学质量标准整合到研究的设计、实施、记录和报告中的过程（WHO Handbook for GCP 2005）lGCP是针对人体研究所指定的，有关研究的设计、实施、记录和报告等方面的科学质量及伦理学方面的国际标准（ICH GCP 1996）lGCP是临床试

7、验全过程的标准规定l 方案设计；组织实施；监查、稽查；记录、分析总结和报告。l为保证药物临床过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。人用药物注册技术要求国际协调会International Conference of Harmonization(ICH)美、日、欧盟共同制定的临床研究准则适用于澳大利亚、加拿大、北欧国家和WHO目的：一方的新药通过后，可进入其他两方市场，避免重复试验与实查。CFDAWHOICH适用范围中国全球欧共体、日本、美国目的遵循中华人民共和国药品管理法、参照国际公认原则，指导中国临床试验。承认各地区文化、法律、经验和资源差异的基础上，力求制定全球可实施的规定

8、。用于欧共体、日本、美国注册的需要。描述了注册法规部门的责任否是否研究者如何遵循GCP简单简单详细l 三个GCP都遵循GCP的基本原则。l 他们的区别主要在覆盖的区域、详细的程度及书写的形式。l CFDA、WHO和ICH的名词解释区别很小，且会随着新版本而消除。比较1938 年 美国食品、药物和化妆品法 n 1937 年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇，名为抗链球菌奇药（ strep elixir ）的药物，美国有 100 多人死亡。 纳粹实验的特征 实施前未获得参加者的同意 导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡对参加者未带来任何益处缺乏足够的科学依据在一名集中营囚犯身上诱导低温在一名集中营囚犯

9、身上诱导低温 减压实验，杀死了一名囚犯减压实验，杀死了一名囚犯 一名波兰证人在法庭展示了气性坏一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验给腿部留下的伤疤疽实验给腿部留下的伤疤纳粹医生 Karl Brandt 被判处死刑反应停反应停 （沙利度胺）在（沙利度胺）在1954年年WHO做为催眠药物注册做为催眠药物注册由于在妊娠期服用导致的由于在妊娠期服用导致的先天畸形先天畸形 1950 1960 年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患先年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患先天发育异常；天发育异常； 他们的母亲在妊娠时服用了沙利度胺（反应停）；他们的母亲在妊娠时服用了沙利度胺（反应停

10、）； 在在 300 个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用；个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用； Frances Kelsey（弗朗西丝（弗朗西丝 凯尔西）凯尔西） 美国国会，美国国会， 1962年颁布年颁布 Kefarver-Harris 修正案，对新药的批准制订了更修正案，对新药的批准制订了更严格的安全与疗效方面的要求。严格的安全与疗效方面的要求。 反应停的悲剧反应停的悲剧 1993年年1978年年1977年年1964年年国际生物医学研究伦理指导原则 Belmont 报告报告美国 FDA 颁布了联邦管理法典世界医学协会赫尔辛基宣言国际协调会议 GCP 生效 1996年年

11、1990年年ICH、GCP的开创的开创国际管理法规对临床研究的影响过去 50 年中，在伦理上和科学上提高了临床研究的质量减少了科学研究中的不当行为；统一相关法规，促进临床研究全球化进程；促进新药开发，延长人类寿命并提高了生活质量。6名“试药人”接受药物注射后90分钟内出现严重过敏反应，脑袋异常肿胀，并且带着奇怪的紫色和黄色，免疫系统失去控制。输注药物1216小时内病情加重，出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血。安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反应。英国药物和保健品管理局（MHRA）-2007.2人体的记忆T细胞（实验动物体内不存在）可能是造成该I期临床试验悲剧的原因。给药后志愿者体内细胞因

12、子水平显著上升，导致淋巴细胞全部被激活，攻击体内各个系统和器官，导致出现多器官功能衰竭。从动物实验到临床试验，路在何方?EMEA识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险-2007年9月颁布伦理性科学性药政管理部门会否决该试验。药政管理部门会否决该试验。申办者药物临床试验机构办公室相关科室 主要研究者及团队 制订试验方案、知情同意书等文件研究者统计人员申办者 伦理委员会批准 临床试验协议临床试验启动及准备试验数据管理临床试验总结报告药物临床试验机构办公室CFDA申办者档案室监查员伦理委员会临床试验过程实施管理MonitorSponsorECIRBl人员时间设备l充足受试者l研究者手册l制定方

13、案、知情同意书l伦理委员会批准l双方签订协议l启动会-培训l获得合格的知情同意书l严格遵循方案l记录真实准确完整l不良事件处理记录l接受监查稽查及视查l中止试验阐明理由数据统计分析完成总结报告归档研究者研究者职责职责责任研究者手册研究者手册获得获得CFDACFDA批件批件伦理委员会批件伦理委员会批件试验方案、试验方案、ICFICF试验药物试验药物责任任命合格的监查员，并为研究者所接受。建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门报告，同时向涉及同一药物的临床试

14、验的其他研究者通报。定义：申办者发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 Independent Ethics Committee，IEC Institutional Review Board，IRB研究的科学设计与实施知情同意知情同意是人体生物医学研究的主要伦理要求之一风险与受益GCP：第4条：力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害第5条：应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害招募受试者（隐私与保护）尊重隐私的原则自愿参加的原则审查内容审查内容受试者的医疗和保护涉及弱势群体的研究n涉及儿童与未成年人的研究n涉及精神障碍人

15、群的研究特殊疾病人群，或特定地区人群/族群的考虑独立性：组成与工作不应受任何参与试验者的影响。至少5人，医药相关人员、非专业人员、法律专家、外单位人员、男女均有 伦理委员会的意见n 同意n 作必要的修正后同意n 作必要的修正后重审n 不同意n 终止或暂停已批准的试验试验目的试验过程试验受益及补偿足够的时间文字通俗易懂个人资料保密签字日期发生与试验相关的损害让受试者充分了解预期可能的受益和风险，可能分配至不同组别紧急情况下，无法获取本人以及合法代表人知情同意，试验药物有望挽救生命，可以考虑作为受试者，但需要在试验方案中清楚说明，事先取得伦理委员会的同意。知情同意书更新后需经伦理委员会批准，重新取

16、得受试者同意。招募广告：张贴、网络、微博、微信. 需经批准候选化候选化合物合物IDEA100-300100-300患者研究患者研究(II(II期期) )健康志愿者研究健康志愿者研究I I期临床期临床临床数据分析临床数据分析研发小组和计划研发小组和计划大量候选药物的合成大量候选药物的合成化合物的合成化合物的合成筛选筛选早期安全研究早期安全研究开发剂型开发剂型安全研究的延伸安全研究的延伸3000-10000患者患者期研究期研究新药新药发现发现探索性研究探索性研究确证性研究确证性研究Department of Clinical Pharmacology Beijing Hospital-引自CFDA

17、药品审评中心-2013年药品审评报告新药临床试验申请（IND）：注册分类1、2和国际多中心临床试验申请验证性临床：注册分类3、4的临床试验申请新药生产上市申请（NDA）：完成临床试验后的生产上市申请仿制及改剂型申请（ANDA）：注册分类5、6的生物等效性申请和生产上市申请。国际多中心临床试验申请还是国内IND申请，比例最大的均为肿瘤治疗领域药物lGCP是一个在设计人类受试者的临床研究中，把已建立的伦理和科学质量标准整合到研究的设计、实施、记录和报告中的过程（WHO Handbook for GCP 2005）lGCP是针对人体研究所指定的，有关研究的设计、实施、记录和报告等方面的科学质量及伦理学方面的国际标准（ICH GCP