crrt时抗生素剂量的调整(1)ppt课件

1、CRRTCRRT抗生素的剂量抗生素的剂量调整调整孙亮孙亮2021-1-102021-1-10； 重症监护病房(ICU)中大约有5的患者需求血液净化治疗。在过去的几十年里，危重患者的血液净化技术得到了快速的开展，延续性肾脏替代治疗(CRRT)曾经成为危重患者主要的血液净化治疗方式。行CRRT的危重患者常合并其他严重疾病或有多个器官功能妨碍，CRRT使得药物药代动力学情况更加复杂，抗生素是其中最常用的一类，这种情况下如何调整抗生素运用剂量值得关注。；文献检索文献检索 中日友好医院图书馆中日友好医院图书馆 中英文检索工具中英文检索工具 关键词：延续性肾脏替代治疗；抗生素；药物剂量；药代关键词：延续性

2、肾脏替代治疗；抗生素；药物剂量；药代 动力学；危重疾病动力学；危重疾病 CRRT CRRT；antibioticsantibiotics；drug dosingdrug dosing； pharmacokineticspharmacokinetics 检索结果：中文相关类文献检索结果：中文相关类文献2 2篇，英文相关类文献篇，英文相关类文献9 9篇篇；重患者中抗生素的药代动力学和重患者中抗生素的药代动力学和药效动力学药效动力学药物有药物有效浓度效浓度吸收吸收药物的药物的剂量剂量清除清除药物的药物的代谢代谢蛋白结蛋白结合率合率(PB)容积分容积分布布(Vd)；细胞外液添加引起药物的Vd增大；由于

3、血pH值、血白蛋白浓度变化，药物的PB发生改动；药物去除因合并肝、肾功能损害及运用不同的体外血液净化治疗遭到影响。因此，安康人群或志愿者的药代动力学参数并不适宜危重因此，安康人群或志愿者的药代动力学参数并不适宜危重患者。患者。危重患者的药代动力学参数危重患者的药代动力学参数青春，任文杰，宋英华，等延续性血液净化治疗急性重症肾功能衰竭中国危重病急救医学，2005，17(9)：571； Uchino等研讨阐明，ICU中约50的急性肾损伤(AKI)是由脓毒症或脓毒性休克引起的，抗生素在脓毒症的治疗中非常重要。2021 中也指出需求在认识到脓毒性休中也指出需求在认识到脓毒性休克的最初克的最初1 h1

4、h内尽能够早地给予抗生素治疗内尽能够早地给予抗生素治疗(1B(1B级级) )，而且每，而且每日应该进展评价来确保疗效、减少药物不良反响以及减少日应该进展评价来确保疗效、减少药物不良反响以及减少病原体耐药病原体耐药ellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et a1 Surviving Sepsis Campaign：international guidelinesfor management of severe sepsis and septic shock：2021Crit Care Med，2021，36(1)：296327；抗生素药效动力学 内酰胺类、糖肽类以及唑烷酮类

5、抗生素是时间依赖性抗生素，这类抗生素大多没有抗菌后抑菌效应，药物的疗效主要取决于给药期间的血浆血药浓度超越最低抑菌浓度(MIC)的时间(TMIC)占给药间期百分比。； 氟喹诺酮类及氨基糖苷类药物属于浓度依赖性抗生素，具有抗菌后抑菌效应，其中氨基糖苷类抗生素疗效主要取决于药物血浆峰浓度(Cmax)和MIC的比值(CmaxMIC)； 氟喹诺酮类药物疗效主要取决于药物血药浓度时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUCMIC)。；AKI对抗生素药代动力学的影响 抗生素在AKI时药代动力学最主要的变化在于肾脏去除药物才干受损，导致经肾脏去除的药物半衰期延伸，药物原型或代谢产物在体内积聚，出现相关不良

6、反响。； 由肝脏代谢或主要由肝胆排泄的大环内酯类、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮类抗生素在AKI时去除所受影响不大，多数并不需求进展药物剂量调整； 经肝肾双通道排泄的内酰胺类药物如苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松等在肾功能严重减退时需求减量； 对于主要经肾脏排泄的抗生素(大部分内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类以及糖肽类)应该根据AKI时肾功能减退程度进展调整。；如何准确评价AKI时肾功能的减退程度？ 目前还没有很好的方法。 肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏滤过功能的金目的，在慢性肾脏病中广泛运用估算GFR的方法并不适用于AKI，血清肌酐和尿量也难以准确反映肾脏滤过功能。Sweetman S，Marti

7、ndale SThe complete drug reference35th edLondon：Pharmaceutical Press，2007；CRRT对抗生素药代动力学的影响 CRRT时抗生素药代动力学的变化主要是由于CRRT对药物的去除清除程度清除程度CRRT的模的模式和剂量式和剂量药物药代动药物药代动力学特点力学特点；CRRT方式分类名称名称简写简写清除溶质原理清除溶质原理连续性静静脉血液滤过CVVH对流连续性静静脉血液透析CVVHD弥散续性静静脉血液透析滤过CVVHDF弥散对流相结合；以对流方式为主的CRRT方式 对流原理是指液体在半透膜两侧的静水压和(或)浸透压梯度作用下跨膜发生

8、超滤的过程中，经过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中的溶质随着液体一同去除。 对流是最常用的CRRT方式。 在超滤过程中，经过对流原理去除溶质的多少可以用挑选系数Sc，即超滤液中某溶质浓度Cuf和血浆中浓度Cp比值来表示 Sc= Cuf /Cp；影响SC的要素药物的特性半透膜的特性药物膜反响等诸多要素影响但最主要的决议要素是药物的PB。； 通常以为Sc和药物游离部分的比例相当的，不过有许多研讨发现危重患者中某些抗生素的Sc和根据PB预测的差别很大，尤其是糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁。 这能够与“浓差极化、“继发性膜构成景象及危重患者病理生理形状发生变化时药物的PB降低等有关。Pea F，Broll

9、o L，Lugano M，et a1Therapeutic drug monitoringguided high teicoplanin dosage regimen required to treat a hypoalbuminemic renal transplant patient undergoing continuous venovenous hemofiltrationTher Drug Monito，2001，23(5)：587588；Uchino等发如今高容量血液滤过(HVHF)时，随着置换液前/后稀释比例的变化，小分子溶质和万古霉素的Sc及去除率都有变化，万古霉素的Sc从单纯

10、6 L/h前稀释方式的0.76减少到单纯后稀释方式的0.57，不过万古霉素的去除率却是在前稀释2 L/h和后稀释4 L/h的方式时最大,因此，在采用前/后稀释同时进展的CVVH时需求留意药物去除的这种差别性。；弥散方式为主的CRRT方式原理：弥散是指溶质经过分子运动从浓度高的一侧经过半透膜到达浓度低的一侧的转运方式。经过弥散方式的药物去除量可用透析液饱和度Sd来表示，与Sc类似，Sd用药物透析流出液中浓度Cd和血浆浓度cp的比值表示 Sd=CdCp ；影响要素溶质相对分子质量大小药物的PB药物的相对分子质量膜的特性(膜的孔径、面积以及厚度等)目前透析膜的孔径远远超越常用抗生素相对分子质量的大小

11、，因此Sd主要与透析液和血液接触时的弥散时间相关。； QdQb比值较低，药物有足够的时间从血液弥散至流过透析器的透析液中，此时Sd主要受药物PB的影响 一些相对分子质量较大的药物(万古霉素等)，并且随着Qd添加，这种差别会变大。 同样，CVVHD时药物去除(CLHD)可用Sd和Qd乘积表示 CLHD =SdQdKDREL相对溶质转运系数；对流弥散结合的CRRT方式 CVVHDF治疗方式中对溶质的去除包括了对流及弥散两个过程，由于对流弥散相互影响，这种方式下，计算药物的去除变得更加复杂。CVVHDF中药物去除(CLHDF)可用弥散(CLHD)和对流(CLHF)对溶质去除之和表示 CLHDF=CL

12、HD+ CLHF=QdSdKdreIQufSc 但是这种计算方法经常过高估计了药物的去除数量。Ratanarat R，Brendolan A，Ricci Z，et a1Pulse highvolume hemofiltration in critically ill patients：a new approach for patients with septic shockSemin Dial，2006，19(1)：6974；抗生素药代动力学特点的影响 药物的相对分子质量： 实际上，相对分子质量小的药物血液净化时容易经过半透膜被去除 虽然对流或弥散方式去除药物与药物相对分子质量的大小有关，但现

13、有CRRT中大多是运用高通量透析器或血滤器(可经过相对分子质量1000050 000的分子)进展， 绝大部分抗生素药物相对分子质量都不超越2 000(如万古霉素为l 448)，而且透析液或置换液流速相对较慢，药物分子有足够时间进展跨膜转运。 因此抗生素相对分子质量大小对于其在CRRT时的去除影响不大。；药物溶解性 亲水性的抗生素： 如一内酰胺类、糖肽类以及氨基糖苷类不易以被动方式经过有核细胞的细胞膜，这类药物Vd较局限在血浆及其他一些细胞外液中，主要以药物原型从肾脏排出。； 亲脂性的抗生素： 主要包括大环内酯类、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹诺酮类以及新一类唑烷酮，这类药物可以自在经过细胞膜

14、，Vd较大，可以进入细胞内液，通常经过多种代谢途径从体内排出。； CRRT对大多数亲水性抗生素的去除比较明显，而对通常是以非肾脏途径排泄的亲脂性抗生素的去除影响较小。不过也有一些例外，如亲水性抗生素头孢曲松及苯甲异唑青霉素主要从胆道排泄，所以CRRT对其去除影响不大；而左氧氟沙星及环丙沙星主要经过肾脏排泄，CRRT对其去除影响就比较明显。；药物的VD 是指假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时药物所分布的空间。Vd很大(Vd2 L/kg)的抗生素亲脂性抗生素被CRRT去除的较少，通常并不需求由于CRRT时药物被去除而追加剂量；而对于Vd比较小(Vd0.6L/kg)的亲水性抗生素，大多数需求在C

15、RRT后追加补充剂量。；药物的PB由于CRRT时透析器或滤器孔径截点普通不超越50 000，只需不与蛋白结合的药物游离部分都能被CRRT去除。药物的PB越高，CRRT去除越少。药物的PB受很多要素影响：如体液pH值、血白蛋白浓度、高胆红素血症、游离脂肪酸等安康志愿者及慢性肾功能衰竭人群的药物PB并不适宜危重AKI患者。；药物和半透膜的相互作用 药物和半透膜的作用方式主要包括GibbsDonnan效应以及膜对药物的吸附作用。 GibbsDonnan效应主要由于在膜的血室面构成白蛋白为主的带有负电荷的层面，对于多价阳离子药物等经过具有明显的影响。不少研讨发现半透膜对于药物具有吸附作用，吸附作用的大

16、小和膜的特性以及膜运用的时间有关。 关于膜对药物的吸附作用，其临床实践意义还不明确，在药物剂量调整时很少加以思索。Tian Q，Gomersall CD，Wong A，et a1Effect of drug concentration on adsorption of levofloxacin by polyacrylonitrile hemofiltersInt J Antimicrob Agents，2006。28(2)：147150；CRRT时抗生素剂量的调整战略和原那么 为了快速到达有效的治疗血药浓度，抗生素需求给予负荷剂量，药物负荷剂量仅仅和药物的Vd有关，所以无论能否进展CRRT，

17、抗生素的负荷剂量不用调整。 CRRT对于抗生素的去除能否具有临床意义，取决于CRRT时 药物的体外去除(CLEC)占药物总体去除(CLTO)的比例(FrEc) FREc=CLEcCLTO；举例 同属氟喹诺酮类的左氧氟沙星和莫西沙星(拜复乐)在CRRT时具有不同的剂量调整要求。左氧氟沙星的相对分子质量为37038，PB为2438，约80以原型从尿中排出。莫西沙星的血浆为54，体内代谢中经过肝脏代谢后以原型、硫化物(M1)和葡萄糖醛酸盐(M2)的方式经过肾脏和胆汁粪便排出。莫西沙星在CRRT时仍给予400 mg/d；而运用左氧氟沙星时在给予500 mg/d的负荷剂量后，维持剂量需求调整为约250m

18、g/dHansen E，Bucher M，Jakob W，et a1Pharmaeokinetics of levofloxaein during continuous venovenous hemofihrationIntensive Care Med。2001，27(2)：371375；确定药物剂量有无调整的必要性之后，如何进展药物维持剂量及给药方案调整？实际上，药物的维持剂量需求根据剩余肾功能程度以及CRRT对药物的去除进展调整。；常见对药物维持剂量进展调整的方法 方法一：消费厂商只是要求GFR或内生肌酐去除率(CCr)某一范围内进展相应调整。 早期CRRT的CCr大多在0.17-0.4

19、2ml/s左右，目前CRRT的CCr可到达0.42-0.84ml/s。因此，可以按照剩余肾功能和CRRT的CCr之和来查询厂商的阐明进展剂量调整。；留意留意 有些药物在肾脏去除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很大时，这种方法能够会出现显著的过高或过低调整剂量。；举例 在肾功能CCr 0.33-0.50mls时，氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很高，而CCr同样为CCr 0.33-0.50mls的CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时的氟康唑去除率明显添加，每日需求剂量在800-1000 mgYagasaki K，Gando S，Matsuda N，et a1Pharmac

20、okinetics and the most suitable dosing regimen of fluconazole in critically ill patients receiving continuous hemodiafihrationIntensive Care Med，2003，29(10)：18441848；方法二 根据现有的有关药物CRRT时剂量研讨的结果来调整。 必需根据患者的特点、疾病形状、药物特性以及CRRT本身综合评价，为每位患者制定个体化的治疗方案，而且任何公式推算或指点建议都不能替代临床方面的评价。； 另外，可以根据一些公式计算方法来调整。这需求仔细查询相应抗生素的某些药代动力学参数，然后运用公式来计算需求的调整剂量。这些繁杂的公式很少用于