化学化工浅谈缬沙坦的生产方法

1、目录目录I浅谈缴沙坦的生产方法II摘要IIAbstractIII1引言11.1 高血压疾病的概况11.2 关于高血压药物研制和开发的意义11.3 高血压药物研制现状21.3.1 血管紧张素II受体拮抗剂21.3.2 AT1受体拮抗剂21.3.3 AT2受体拮抗剂31.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂41.3.5 AII受体拮抗剂的前景介绍42抗高血压药物缴沙坦的合成方法42.1 抗高血压药物缴沙坦42.1.1 缴沙坦的简介42.1.2 缴沙坦的药理分析52.2 缴沙坦的合成方法52.2.1 先d后a路线合成法62.2.2 先a后d路线合成法82.2.3 先c后ad路线合成法102.3 缴沙

2、坦的生产112.3.1 原料的检验112.3.2 各物质的合成152.3.3 缴沙坦的合成162.3.4 结论16参考文献18致谢19浅谈缴沙坦的生产方法摘要本文详细介绍了缴沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成方法的利弊，并分析了缴沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。关键词：缴沙坦；合成；工艺流程AbstractAllkindsofsyntheticmethodsofvalsartanweredescribed,andadvantagesanddisadvantagesofthesesyntheticmethodswereanalyzed.Thepresentadvanceinresearc

3、handdevelopingtendencyofsyntheticmethodofvalsartanwasreviewed.Keywords:Valsartan；synthesis;craftflowiii1引言1.1 高血压疾病的概况高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织（WHO建议，成年血压（收缩压/舒张压）超过140/90mmH9高血压诊断标准。高血压根据致病因子可分为原发性和继发性两种。90%Z上的高血压病因不明，为原发性高血压，一般认为它是由遗传和环境的综合作用引起的。如长期精神紧张、情绪波动大、父母高血压病史、缺少运动、摄入过多食盐、烟酒过度等，导致神经系统和内分泌失调

4、，使大脑皮层和皮下血管舒张作用发生紊乱，引起全身小动脉阻力增加，或血液循环容量增加，久而久之形成了高血压。部分病人的高血压史肾脏或内分泌疾病的症状之一，为继发性高血压。高血压史最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。1.2 关于高血压药物研制和开发的意义药物是人类在与疾病作斗争的长期实践中形成和发展起来的，用来预防和诊断疾病，或调节机体生理功能的物质。一般可分为预防药、治疗药和保健药。目前临床应用的药物大部分是化学药物，而在化学药物中，合成药物占很大比重，合成药物就是由化工原料合成，具有药理活性的物质。它也是一种精

5、细化工产品，在品种上更新快、竞争力强，新品种开发潜力大。在技术经济上，药物的研究与开发是一个高投入、高产出、高风险、高效益的高新技术产业。鉴于药物的研究开发与生产有着保障人民身体健康和促进国民经济发展的双重意义，所以发展医药工业是精细化学品一个重要领域。在国际上，医药工业被誉为“朝阳产业”，这是人类防病治病和保健室不以经济衰退与否而改变的根本需要。心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，已成为当今世界人口的第一大死因。锯世界卫生组织报告，全世界心血管疾病死亡率在1990年占总死亡率的29%列第二位，1994年全世界死亡人数为5220万，其中1530死于心血管疾病，而在1999年全球死于心血管疾

6、病人数为1697万人，占世界总死因的30.3%,在发达国家更是高达4407%在其余地区所占比伊J也达28.5位大，2000年公布的世界卫生报告报道说，有一千七百万人死于心血管疾病，约占全球总死因的33.3%这些死亡的人群有80%g生在低、中等收入的国家，到2020年死于心血管疾病的人数将增加50%高达两千五百万，预计一千九百万发生在发展中国家。悉尼大学的流行病专家MacMahony授指出，2020年心肌梗死与脑卒中将从目前死因的第五与第六位上升第一位和第四位。尽管近年来美国、某些欧洲国家的心血管死亡率在下降，但欧洲、俄罗斯、中国、印度等国家与地区的心血管死亡率增长迅速。众所周知，老年人是心脑血

7、管病的主要发病群体。统计表明。2004年，中国六十岁以上的人口达到三亿。人口老龄化的来临，是这个年龄段的人口总数有了很大的增长。心脑血管疾病患者群相应也有一定的上开。人口老龄化推进心脑血管市场的繁衍。与此同时把，现代社会来自工作、社会、生活等方面的压力，加上生活不规则、饮食不科学，加上缺乏锻炼的等。促使心脑血管疾病在三十到四十岁的中年青人的发病率也不断上升，发病率的年龄也不断扩大。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者六亿人，高血压患病率为10%欧美一些发达国家为20%中国高血压患病率为12%现高血压患者数超过一亿人，且每年以三百万的速度增长。据Data

8、moMtor公司的最新报告显示：2001年，世界心血管药物市场增长了10%销售金额接近五百亿美元，占世界药品销售额比例已由二十世纪八十年代的15%t升至现在的20%fc右，以绝对优势占世界药品销售排行榜首。而抗高血压药物继续显示良好的增长，在2001年期间全世界的销售额增加了8.9%,超过了叁佰壹拾亿元。随着社会的发展，人们生活不断提高，人口老龄化速度的加快以及先进技术的应用和新药不断上市治疗心血管疾病药物的销售额还将呈继续增长的态势。抗高血压药物多数品种产量小，但更新速度快。国外在抗高血压药物方面已经发现一些疗效好的新型药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂的等，正在代替那

9、些疗效较差的神经节阻断齐传统降血压药、单纯的冠状动脉扩张剂等老产品。而我国生产的抗高血压药，从结构上对比，老产品多，新产品少，并且多为中药或传统药物，缺乏水平较高的新型产品。1.3 高血压药物研制现状1.3.1 血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压药物作用于一血管紧张素一醛固酮系统的一条途径是阻断最终产生增压作用的活性物质一八肽类血管紧张素II(AII)的生物合成。据此原理，ACEW制剂广泛应用于高血压病的治疗，但由于它同时引起激肽的水平增高、干咳等副作用，常可导致病人不得不中断治疗。另一条更有效、更富特异性的途径是在受体上拮抗血管紧张素IIo现知AII受体有两种亚型，及AT1和AT2人的心脏、血

10、管、肾上腺皮质和肾脏中AT1受体占绝对优势，AT1受体与血管收缩、心肌收缩、垂体激素分泌、醛固酮分泌和肾小管的水钠重吸收功能有关。AT2受体的功能至今尚未弄清，可能与肾小管的重吸收功能、饮水行为的调节以及组织修复有关，可能还参与脑血流的自动调节，介导内皮细胞合成一氧化氮等。1.3.2 AT1受体拮抗剂此系列的代表药物是洛沙坦(losartanpotassium,商品名Cozzr,DUP-753它是第一个上市的AII受体拮抗剂型抗高血压药，该药为DupontMerck公司产品。于1994年在瑞典首次上市，之后陆续在英国、丹麦、意大利、美国上市。目前，非肽类AT1受体拮抗剂以其与AII受体亲和力强

11、、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。自1994年DuPont司发现Losartan以来，世界各大制药公司都参与了AH受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肤类AR受体拮抗剂，其中己上市的药物有8个，它们分别是洛沙坦(Losartan)、缴沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、伊贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊普沙坦(Eprosartan)和它索沙坦(Tasosartan)。表1-1八种上市的An受体拮抗剂药物名称商品名首次上市年月研制公

12、司洛沙坦(Losartan)科素亚(CaZzor)1994年11月美国Merek公司、duPon公司缴沙坦(Valsartan)代文(divan)1996年5月瑞士Novartis公司坎地沙坦(Candesartan)阿米雅斯(Ataeand)1998年7月瑞典Astra公司、日本takeda公司伊贝沙坦(Irbesartan)阿瓦晋(AvaPro)1997年9月法国Sanofi公司奥美沙坦(Olmesartan)班尼卡(Beniear)2002年5月日本sankyo、美国ForestLaboratories公司普米沙坦(Telmisartan)弥卡(Mieardis)1998年l月德国Boe

13、hringerIngelherm公司伊普沙坦(Eprosartan)泰瓦坦(Teveten)1997年7月美国SmithKineBeecham公司它索沙坦(Tasosartan)维迪阿(Verdia)1998年l月美国HomeProduets公司1.3.3 AT2受体拮抗剂有关此类化合物的研究较少。华纳-兰博公司发现了一些4,5,6,7-四氢咪唾并4,5-c叱噬-6-竣酸(菠菜素)的衍生物是专一性的AT2受体拮抗剂。目前AT2受体功能不十分清楚，关于AT2受体在血管疾病方面的作用仍存在着两种不同的论点：一部分研究者认为AT2受体在血压调节方面具有与AT1受体相反的作用，另外，AT2受体还可降低

14、起搏细胞对AII的敏感性，所以激活AT2受体有利于心血保护；而另一部分研究表明，AT2受体参与了心脏局部缺血再灌注的损伤过程。AT2受体也可导致血管肥大和改型，还可能参与了肌上皮细胞增殖的抑制作用，由此认为抑制AT2受体有利于治疗心肌梗塞和心肌肥大。但目前AT2受体拮抗剂尚无临床应用价值，仅作为鉴别受体和探讨AT2受体功能的工具1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂非选择性的或双重的AT1/AT2受体拮抗剂在很大程度上模仿AC即制剂的作用，但没有激肽释放作用。当AT1受体被阻断引起血相中AII水平大幅度提高时，双重拮抗剂将会保护AT2受体免受“过多”刺激，这也是双重拮抗环剂潜在的一个优点。1

15、.3.5 AII受体拮抗剂的前景介绍以洛沙坦（losartan剂缴沙坦（valsartan）为代表的AII受体拮抗剂的临床应用开辟了高血压治疗的一个新途径，它们以其对AT1受体的高选择性，仅作用于AR受体而对其他受体不产生作用的高特异性以及无激动剂的作用的显著特点，以及口服有效、作用时间长、无副作用等优点被广泛看好，在上市后的短短数年间，即成为抗高血压药物的主打产品。Datamonito认为在2003年到2007年间，血管紧张素H受体拮抗剂将在抗高血压药物市场中占据优势，血管紧张素II受体拮抗剂药物将会在2007年产生90亿美元的销售额，与之相比ACEI抑制剂和钙通道阻滞剂两个种类药物只有大约

16、105亿元的销售额，这是因为血管紧张素R受体拮抗剂目前是可采用的最有价值的药物，并是其专利保护期完全地超过下一个十年的抗高血压药物。综合分析目前国内抗高血压物及沙坦类的科技特性和市场动态，可得出如下结论：我国高血压药物市场潜力巨大，由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加，降压药有较大的市场需求。沙坦类具有优良的降压效果，无干咳等副作用，患者的依从性好，而且已有几年的临床使用基础，在医院、医生中有一定的知名度，对其持肯定态度。国际市场对沙坦类的销售前景普遍看好。从1994年到现在，己经先后上市8个沙坦单方和3个复方产品，说明了开发这些新药的制药公司已确知目前市售抗高血压

17、药物的缺陷，并鉴于大多ACE1和钙拮抗剂药物专利保护期即将失效，所以原生产高血压药物的主要厂家正致力于沙坦类药物的研究开发和推广，现已形成热潮。价格方面，有分析家认为洛沙坦虽然比老药贵，但如考虑到改变治疗的花费、副作用的花费，额外看病的花费，以及沙坦类新药使病人依从性加强，血压更好控制，则治疗获益会大于花费，随着氯沙坦钾片剂进入我国劳动和社会保障部2000年6月宣布的5国家基本医疗保险药品目录6,阻碍因素也相应减弱。另外,法国赛诺非出品的伊贝沙坦定位在3元左右若能在中国成功上市，将会全面带动沙坦类药物价格的降低。我国上海、北京等大城市近两年才开始使用两种沙坦类药物，杭州默沙东的卢沙坦钾（科素亚

18、）、北京诺华制药和CIBA的缴沙坦，品种不多，今年以来医院用量迅猛上升。2抗高血压药物缴沙坦的合成方法2.1 抗高血压药物缴沙坦2.1.1 缴沙坦的简介缴沙坦（valsartan此学名为（S）-N-戊酰基-N-4-（2-四唾基）苯基苯甲基缴氨酸，是一种血管紧张素H(angiotensinn)AT1受体拮抗剂，它是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药。由于其副作用小，作用机制独特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前两类药物而成为本世纪抗高血压药方面的首选药物。缴沙坦是诺华公司处方药物中领跑产品，近几年来销售市场节节上升，年平均增长率为49%,在主要的抗高血

19、压药品中，代文也是增长最快的产品,1997年在英、美、瑞士、阿根廷等国临床使用后，1998年由北京诺华公司进口分装的/代文0己在国内上市，尔后在日本上市。2000年全球性销售额为7.2乙亿美元,2001年同比增长53%,销售额已达11.13亿美元,由全球排序第64位进入到39位,2003年上升到24.25亿美元。2004年缴沙坦及其复方片剂的联合销售总额为30.93亿美元，同比增长28%,位列全球畅销药物的第13位，2005年联合销售额达到36.76亿美元，比2004年增长了19%。Datamoniio:预测，到2007年代文的发展趋势将超过科索亚，在全球的销售额将达39.61亿美元。2005

20、年缴沙坦占整个抗高血压药物市场的2.77%,排在血管紧张素H受体拮抗剂类药物的第二位。2.1.2 缴沙坦的药理分析缴沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体亚型，产生所有已知的效应。AT2受体亚型与心血管效应无关。缴沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缴沙坦与AT1受体的亲和力比AT受体强20000倍。ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II,并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂-缴沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。比较缴沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实缴沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂

21、组(7.9%)(P<0.05)O在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缴沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有19.5%,19.0%,68.5%患者出现咳嗽(P<0.05)。缴沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。2.2 缎沙坦的合成方法缴沙坦的分子结构图如下图2-1所示，其结构主要由四个砌块构成，即缴氨酸(A)、正戊酰基(B)、联苯结构(C)和四晚环(D),根据逆合成分析，可以在图2所示的a、b、c、d四处进行切断。按照不同的切断顺序可以将文献报道的所有合成路线分成三类(由于砌块B的引入对路线的影响不是很大，故切断b不作为

22、分类依据广先在d处切断，再在a处切断，即先将联苯结构引入缴氨酸，最后进行四氮唾化反应；先在a处切断，再在d处切断，即先将四晚环引入联苯结构，再将联苯结构与缴氨酸联结；先在c处切断，再分别进行a和d两处的切断，即先构建有四氮唾环取代的苯环片段和缴氨酸取代的苯环片段，最后将两个片段进行联结。下面就缴沙坦的合成方法的研究进展进行了综述，并讨论各个路线的优缺点。同时详细介绍在实习期间，工厂生产缴沙坦的工艺流程。图2-1缅沙坦的分子结构2.2.1 先d后a路线合成法该合成路线是最先报道合成缴沙坦的方法，其特征是将四氮晚的引入放在了反应白最后一步。Arlesheim等报道的缴沙坦的合成方法如图2-2所示，

23、以2'-鼠基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缴氨酸苇酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唾，去保护得缴沙坦，即采用了d-b-a的切断。该方法的缺点主要是：需要采用三烷基叠氮化锡与氟基在120140C下反应生成四氮唾，三烷基叠氮化锡毒性很大；采用催化加氢的方法脱去甲基保护基，需要加氢设备。针对该路线的缺陷，研究人员进行了相应的改进。王晓东等对四氮唾合成方法进行了改进，以叠氮化钠为原料，三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，此法虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，但叠氮化钠的危险性依然较大。Bandi等冏对脱去甲基的方法进行了改进，采用碱性下水解，避免了催化加氢，但产

24、品的收率较低，光学纯度未见报道。图2-2Arlesheim的弱沙坦的合成路线2007年Goossen等14对该路线中关键中间体2'-鼠基-4-甲酰基联苯的合成进行深入研究，提出了一种钳催化的2-氟基苯甲酸与取代澳苯的偶联反应，以71%的收率得到2'-鼠基-4-甲酰基联苯，如图2-3所示。图2-3Goossen的弱沙坦的合成路线2009年Ghosh等冏报道了一种合成2'-匐基-4-甲酰基联苯的新方法，反应式如图2-4所示。该方法以2-甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨基-2-甲基丙醇反应得到相应的嗯陛咻化合物，再与缩醛保护的4-澳苯甲醛进行偶联，得到2'-鼠基-4-甲酰

25、基联苯的等当中间体，最后与L-缴氨酸苇酯的盐酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应生，成四氮唾，去保护得到缴沙坦。DCMji内或0'''版THF,bR、|Y1NHCLS5%路线。以缴氨酸盐酸盐和4-澳苯甲醛为原料，经历化、还原和酰基化反应，再制备成硼酸酯，与2-（2-澳代苯基）-4,4-二甲基-4,5-二氢嗯口坐经Suzuki反应，得到2'-匐基-4-甲酰基联苯的等当中间体，去掉匐基的保护，成四氮唾，最后去掉竣基上的保护，得到产品缴沙坦。综上所述，先d后a的合成路线存在以下问题：在倒数第二步需要应用剧毒的三正丁基叠氮化锡，也就很难避免在最终产品中含有痕量的金属锡6;碱

26、性条件下的水解反应会造成缴沙坦的外消旋化，最高可达到15%,缴沙坦的收率和纯度均较低。2.2.2 先a后d路线合成法针对先d后a合成路线存在的问题，研究人员开发了先a后d的反应路线，即采用含四晚环（一般需保护）的联苯片段为原料，并把联苯结构与缴氨酸的联结放在最后一步。Donatienne等口报道以四氮晚被保护过的2'-四氮唾基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缎氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化加氢或金属氢化物还原，所得仲胺与正戊酰氯在水存在下进行酰化反应，最后得到缴沙坦，反应式如图2-5所示。该方法的缺点为：2'-四氮唾基-4-甲酰基联苯（或四氮睡被保护的2'-四氮唾

27、基-4-甲酰基联苯）需要另行制备，原料成本高；需要采用催化加氢或金属氢化物还原席夫碱；正戊酰化反应中，水的存在一方面可提高缴沙坦的光学活性，但同时也导致正戊酰氯的部分水解，所得副产物正戊酸影响产品缴沙坦的纯化。图2-5Donatienne的弱沙坦的合成路线Ivica等网报道的缴沙坦的合成方法，同样以四氮唾环被保护的2'-四氮唾基-4-甲酰基联苯为原料，与竣基被酯化保护的L-缴氨酸缩合制备仲胺，经正戊酰化反应，再分步脱去四氮晚的保护。剂和竣基保护剂，得到缴沙坦，反应式如图2-6所示。该方法的缺点是：分步脱去四氮晚的保护基和竣基保护剂，在酸性条件下脱去四氮晚的保护基，在碱性条件下脱去竣基的

28、保护基，操作繁琐；在碱性条件下，缴沙坦易发生消旋反应，导致粗产物的光学纯度降低，影响合成缴沙坦的总收率，在该专利中，脱保护的收率为50%图2-6Ivica2009年邹江等9结合Ivica的缅沙坦的合成路线等做的研究工作对该路线进行了工艺优化，以四晚环被三苯甲基保护的2'-四氮唾基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缴氨酸甲酯盐酸盐反应制备N-2'-（2-N-三苯甲基-四氮口坐-5-基）-（1,1'-二苯基）-4-基-甲基-L-缴氨酸甲酯。在反应过程中加入缚酸剂制备上述仲胺的游离碱，不经纯化直接投入下一步反应。在脱保护反应中调整了反应的次序，先脱三苯甲基保护得到N-2'

29、-（1H-四氮口坐-5-基）-（1,1'-二苯基）-4-基-甲基-L-缴氨酸甲酯，再酰化。最后采用稀氢氧化钾（质量分数6%）低温（2530C）下进行水解，产品中缴沙坦对映异构体的含量0.2%,反应式如图2-7所示。图2-7邹江的缅沙坦的合成路线2009年Kumar等划针对该路线中N-2'-（2-N-三苯甲基-四氮口坐-5-基）-（1,1'-二苯基）-4-基-甲基-L-缴氨酸甲酯是油状物，存在提纯困难问题，研究了该中间体的纯化方法，采用加入草酸生成其草酸盐的方法，可以得到纯度98.14%（HPLC）,熔程172176C的固体。2.2.3 先c后ad路线合成法该合成路线是分

30、别合成四氮晚取代的苯环片段和缴氨酸取代的苯环片段，再借助金属催化的交叉偶联反应得到联苯结构。2006年Zhang等11报道了一种应用Suzuki反应的全新的缴沙坦合成方法。首先分别以2-澳苯甲月青为原料制备5-（2'-澳代苯基）-2-三苯甲基-2H-四晚和以2-（4'-澳甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环为原料制备相应的缴氨酸甲酯衍生物，然后在Pd（PPh3）4的催化下两个片段偶联，最后碱性条件下水解除去保护基得到产品缴沙坦。该合成路线的优点在于极大地降低了原料成本、减少了易爆物质的使用，并且显著地提高了反应的总收率。2008年Zhang等12报道了一种

31、类似于上述路线的合成方法，按照相同的切断思路，改变了偶联反应中的澳代芳姓和硼酸组分。反应式见图2-8所示。图2-8zhang的缅沙坦的合成路线2010年Ghosh等13报道了一条类似的合成路线，但采用Negishi图2-9Ghosh的缅沙坦的合成路线2.3 缴沙坦的生产2.3.1 原料的检验主要实验试剂表2-1主要实验试剂试剂名称分子式规格生产1家碳酸钾K2CO分析纯国药集团化学试剂有限公司缴沙坦胫化物盐酸盐G0H2NO2,HCl自制二甲苯GH10分析纯国药集团化学试剂有限公司戊酰氯分析纯GH9C0分析纯国药集团化学试剂有限公司硫酸氢钠NaHSO自制二氧化硅Si02分析纯国药集团化学试剂有限公

32、司氧化锌ZnO分析纯国药集团化学试剂有限公司二氧化钛Ti02分析纯国药集团化学试剂有限公司氧化错ZrO2分析纯国药集团化学试剂有限公司三氧化二铁Fe2O3分析纯国药集团化学试剂有限公司叠氮化钠NaN分析纯阿法埃莎乙酸乙酯CHCOOC2H5分析纯国药集团化学试剂有限公司硫酸钠NaaSO分析纯国药集团化学试剂有限公司N,N-二甲基甲酰胺GHNO分析纯国药集团化学试剂有限公司N,N-二甲基乙酰胺C4H9NO分析纯国药集团化学试剂有限公司N,N-二甲C2H6SO分析纯国药集团化学试剂有限公司基业碉GHs分析纯国药集团化学试剂有限公司氢氧化钾KOH分析纯国药集团化学试剂有限公司盐酸HCl分国药集团化学试

33、剂有限公析纯司仪器及设备表2-2仪器及设备仪器名称生产厂家MP4002电子天平上海精密仪器仪表有限公司BD-TN200紫夕卜灯苏州柏兆科学仪器有限公司JJ-1精密增力电动搅拌器金坛市江南仪器厂马弗炉天津市科学器材设备厂DLSB-3006低温冷却液循环泉杭州大卫科教仪器有限公司R-202旋转蒸发仪上海申胜生物技术有限公司SHB-IIIA循环水式多用真空泉河南太康科教器材厂DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱上海精密实验设备有限公司1100Series图效液相色谱仪安捷伦科技有限公司WRS-2微机熔点仪上海精密科学仪器有限公司Avance核磁共振仪瑞士Bruker公司缴沙坦合成工艺流程本文以缴沙

34、坦烧化物盐酸盐为原料，对实习期间缴沙坦合成工艺路线进行了一系列的工艺改进和研究，现将其工艺流程图描述如下图2-12:缴沙坦工艺流程图图2-12缴沙坦合成工艺流程图缴沙坦酰化物的合成向30L玻璃反应釜内依次加入水9.6kg和碳酸钾3.0kg,搅拌溶解完全后，加入缴沙坦烧酰化物盐酸盐2.7kg,搅拌60min,加入二甲苯15.0kg,然后冷却反应液至-50c之间，滴加戊酰氯1.2kg和二甲苯6.0kg的混合溶液，控制反应液温度在0c左右，滴加完毕后，在10c反应，TLC（正己烷：乙酸乙酯=5:1）监测反应终点，反应完全后，分液，有机相用饱和食盐水5kg洗涤1次，用水5kg洗涤一次，然后用无水硫酸钠

35、5kg干燥1h；过滤，用1.0kg二甲苯洗涤滤饼，合并滤液，直接用于下一步反应。缴沙坦的合成粗品：向50L的玻璃反应釜内（装有上步反应产物约24L）加入NaHSO4/Zn融化齐【J302.5g和叠氮钠900g,加热升温至回流反应，TLC（正己烷：乙酸乙酯=2:1）监测反应终点；反应完全后冷却反应液至室温，反应液依次用20kg饱和食盐水洗涤2次，有机相转入50L的玻璃反应釜中，加入4mol/LKOH溶液6.8kg室温搅拌反应，TLC监测反应终点（展开剂为正己烷：乙酸乙酯=1:2）;反应完全后，静置分层，分出水相，用5.0kg二甲苯洗涤1次，然后用4mol/LHCl调节pH值约为12,然后用30k

36、g乙酸乙酯萃取反应液2次，合并有机相，有机相用10kg的饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠5kg干燥1h,过滤，用1.0kg乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液并减压浓缩至一半体积，冷却反应液至10c以下搅拌析晶25h。过滤，用冷乙酸乙酯1.0kg洗涤滤饼，50c干燥8h,得粗品2.9kg,收率88.4%（以缴沙坦烧化物盐酸盐计）。精制：在30L的玻璃反应釜中加入乙酸乙酯15kg,加入缴沙坦粗品2.9kg,搅拌缓慢升温至50c时完全溶解，加活性炭200g,加热至回流搅拌1h,趁热过滤，滤液转入到50L的玻璃反应釜中，冷却至5c左右搅拌结晶10h,过滤至干；滤饼再投入到10kg正己烷中，室温搅拌3h,然后冷却

37、至5c左右过滤至干，40c真空干燥12h,得产品2.5kg,收率92.3%。2.3.2 各物质的合成4'-澳甲基-2-氟基联苯的合成研究澳甲基联苯化合物，特别是4'-澳甲基-2-氟基联苯是制备沙坦类降压药重要中间体，是最佳的联苯引入基团。通常是通过4'-甲基-2-氟基联苯进行澳化反应得到的，常用的澳化试剂有澳素、澳素/氧化剂、澳代丁二酰亚胺、二滨海因等。目前文献公开报道的合成4'-澳甲基-2-氟基联苯的方法主要有：光化学法15,4'-甲基-2-氟基联苯和澳化试剂在光照下直接反应得到产物，该方法能够进行操作的关键是反应过程中能够保证持续获得有效光能，但是此

38、法很难应用于连续稳定的大规模生产中；热化学法16,4'-甲基-2-氟基联苯和澳化试剂在足够热源条件下反应，但是此法会生成大量二澳杂质，反应完成后还需通过经过分离和纯化等得到目标产物，且母液和蒸储残渣中的产品不宜回收利用；在自由基引发剂存在下，4'-甲基-2-氟基联苯和作为澳化试剂的便宜的澳素进行反应制备的方法，但是该方法会生成等当量的副产物澳化氢，且澳化氢会抑制正方向反应的进行，需补充一定量的自由基引发剂来促使完成该反应，另澳素中一半的澳原子对该反应未作贡献，这在经济上也是不利的；止匕外，还需对产物进一步纯化。针对上述方法中存在的问题，开发一种工艺简单、操作便利、收率高、成本低

39、、污染小的4'-澳甲基-2-氟基联苯合成方法具有重要的现实意义。实习期间工厂以廉价的邻氯苯月青为原料，在过渡金属催化下与对氯甲苯的格式试剂经偶联反应得到2-鼠基-4'-甲基联苯，其再在自由基引发剂、氧化剂共存下经澳化反应制得2-鼠基-4'-澳甲基联苯。合成路线如下图2-11所示图2-114'-澳甲基-2-氟基联苯的合成路线缴氨酸甲酯盐酸盐的合成研究（S）-3-2'-鼠基联苯-4-基甲基缴氨酸甲酯盐酸盐简称缴沙坦烧化物盐酸盐，是合成缴沙坦的重要关键中间体，关于其合成方法主要有以下两种：采用邻氟基苯甲酸和4-澳苯苯甲醛二甲基缩醛为原料，在碱性条件以及二价钳和

40、二价铜催化剂存在下偶联17,再与L-缎氨酸甲酯盐酸盐进行还原胺化反应制得；本法反应步骤少，容易操作，安全性高，反应收率较高，污染少，但需用到昂贵的贵金属催化剂。通过Kumada反应（有机镁试剂）、suzuki反应（有机硼试剂）18、Negishi反应（有机锌试剂）19或Hiyama反应（有机硅试剂）制得4'-甲基-2-氟基联苯，经澳化反应得到4'-澳甲基-2-氟基联苯，再在碱性条件下与L-缴氨酸甲酯盐酸盐进行缩合反应制得，但4'-澳甲基-2-氟基联苯与L-缴氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下也会发生L-缴氨酸甲酯伯胺上的两个氢均被取代的副反应；该方法路线步骤较短，原料成本相对低

41、，是实际可行的工艺路线。该工厂是以自制的L-缴氨酸甲酯盐酸盐和2-氟基-4'-澳甲基联苯为原料经缩合反应制得（S）-3-2'-鼠基联苯-4-基甲基缴氨酸甲酯盐酸盐。缴沙坦合成研究在缚酸剂条件下，以自制的缴沙坦关键中间体（S）-3-2'-鼠基联苯-4-基甲基缴氨酸甲酯盐酸盐与戊酰氯进行N-酰化反应，采用固体酸催化剂进行四氮晚反应制得缴沙坦甲酯，再在碱性条件下进行水解反应，得到缴沙坦粗品，经重结晶，得到高光学纯度的缴沙坦。2.3.3 缴沙坦的合成本文以实习为背景，介绍实习期间缴沙坦的合成方法。工厂主要以缴沙坦酰化物、叠氮化钠为原料，固体酸为催化剂，在有机溶剂中反应，反应液经

42、后处理与重结晶制得高纯度缴沙坦甲酯，再用氢氧化钾溶液水解得缴沙坦，反应具有操作简便，易纯化，收率高，更适于工业化生产等优点。合成路线如下图2-10所示：图2-10缅沙坦的合成路线2.3.4 结论实习期间生产本章以缴沙坦烧化物盐酸盐为原料，以戊酰氯为酰化试剂，以K2CO3为缚酸剂，制得缴沙坦酰化物，采用自制的固体酸催化剂催化合成了四氮唾化合物（S）-N-戊酰基-N-2'-（1H-5-四氮唾-基）1,1'-联二苯-4-基甲基-缴氨酸甲酯（缴沙坦甲酯），其在碱性条件下进行水解反应，得到缴沙坦粗品，经重结晶得到高品质的缴沙坦成品。主要得到如下结论：1）开发了固体酸催化合成（S）-N-戊

43、酰基-N-2'-（1H-5-四氮唾-基）1,1'-联二苯-4-基甲基-缴氨酸甲酯的新方法，并确定了最佳合成工艺：以NaHSO4/ZnO催化剂（NaHSO的量为20wt%）,固体酸催化齐I、叠氮化钠与缴沙坦酰化物投料的摩尔比0.2:1.8:1,二甲苯为溶剂，回流反应42h,四唾化反应收率为79.5%。2）四唾化反应所使用的固体酸催化剂具有制备简单、不污染环境、活性高等优点；该四氮晚的合成工艺简单安全，易于操作，收率高，环境友好，适宜工业化生产。3）还需对缴沙坦工业化工作进行尝试与深入研究，不断完善工艺与设备。止匕外，在药物的合成设计中，考虑到目标产物是一个供人使用的药物，同时目的

44、是作为技术储备投入工业化生产，因此在设计合成路线时应注意以下几点：1）原料与试剂：原料与试剂是正常工作的基础，在设计工艺路线时，应考虑合成的原料和试剂，包括他们的利用率，价格和来源，并尽量立足国内。2）反应步数和总收率：合成路线的长短直接关系到合成路线的价值,对合成路线中反应步数和总收率的计算是它的最直接方法。所以，要使用短的、各步产率高的合成路线。3）中间体的分离和稳定性：选择中间体常常是合成工艺成败的关键。一个理想的中间体应稳定且易于初纯化。这个问题结合到本实验这种中间体多，处理时间长就尤为重要。另外，应尽量避免出现对空气、水敏感或纯化过程难、纯化损失大的中间体。4）设备要求：有的合成反应

45、需要在低温、高温、高压、高真空或严重腐蚀的情况下进行，这就需要特殊材质、设备，于是在考虑合成路线时应考虑设备来源、加工与投资的问题。5）安全性：在合成中，常常能遇到易燃、易爆和有毒的反应试剂、溶剂为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，因选择安全易行的合成方法。6）三废问题和节能：目前，环境保护、环境治理己成为工业生产中刻不容缓的工作。对于那些污染严重的合成方法应坚决摒弃，同时设计的合成路线应能够做到操作简便、节约能源、社会效益好。参考文献1张斌编译，当前抗高血压药物治疗及治疗模式J,国外医药一合成药、生化药、制剂分册，1997,18(3),149152.2ArlesheimPB,Riehen

46、FO.ACYLCOMPOUNDSP.US:5399578A.3BandiPR,KuraPR.ANovelprocessforpreparationofvalsartanP.WO:2004111018A1.4GhoshS,KumarAS,SoundararajanR,etal.ImprovedSynthesisofValsartanviaNucleophilicAromaticSubstitutiononAryloxazolineJ.SyntheticCommunications,2009,39(21)：3880-3887.5GhoshS,KumarAS,MehtaGN.Convenientsy

47、nthesisofValsartanviaaSuzukireactionJ.JournalofChemicalResearch,2010(4)：191-193.6WittenbergerSJ,DonnerBG.DialkyltinOxideMediatedAdditionofTrimethylsilylAzidetoNitriles(I).ANovelPreparationof5-SubstitutedTetrazoles(II)J.JOrgChem,1993,58:4139-4141.7DonatienneD,HansH.ProcessforthemanufactureofvalsartanP.WO2004026847A1.8IvicaD,Processforproductionof(s)-N-2-(1H-tetrazole-5yl)1,1'-biphenyl-4-ylmethyl-L-ValineP.WO2005