药物化学中枢神经系统药物

1、 Central Nervous System Drugs 睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害失眠怎么办？失眠怎么办？作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。 小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡1、巴比妥类（、巴比妥类（20世纪初）世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（、苯并二氮杂卓类（20世纪世纪60年代）年代） 3、新型镇静催眠药（、新型镇静催眠药（

2、20世纪世纪90年代）年代）基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学命名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮分类：分类：（一）基本结构通式：巴比妥酸的（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物双取代衍生物巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5，5-双取代双取代（二）理化性质：（二）理化性质：弱弱酸性溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠 或或 碳酸钠溶液碳酸钠溶液NNOOOHHRR通过成通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂盐增加水溶性

3、，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触钠盐水溶液避免与空气接触2、水解性：、水解性： 酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易其钠盐水溶液放置易水解放出氨气水解放出氨气.n水解速度与温度、水解速度与温度、pH有关有关 :n10%溶液于溶液于35贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22% n如于如于1贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化npH,水解水解3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物

4、与吡啶-硫酸铜硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O- + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNNnb.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，淀， 溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH4nc.银盐反应：遇硝酸银试液银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀，生成银盐沉淀HNNHO

5、OORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO3（三）构效关系：（三）构效关系： 作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。取代基的代谢难易有关。RCOOHlgpKapHRCOO 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式产生作用离子形式产生作用)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解离率NHOOOR1HHN135 NNHOOONHO

6、OOHNP = C0/Cw（五）命名：（五）命名： 化学命名：化学命名：以以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体）嘧啶三酮为母体NN通用名：通用名：-barbital，-巴比妥、巴比妥、-比妥比妥根据作用时间长短根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：（四）分类：加氢加氢（六）合成方法：（六）合成方法：NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br（七）临床应用：（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静、催眠、抗癫痫、抗焦

7、虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围缺点：成瘾性、耐受性、安全范围使用受限使用受限基本概念：基本概念：根据药物化学结构对生物活性的影响程度，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为或根据作用方式，宏观上将药物分为和和药物。药物。结构特异性药物生物活性与化学结构密切结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。关。发展：发展：20世纪世纪

8、60年代发展的一类药物，疗效好，安全年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药有些也用作抗癫痫药基本结构基本结构发展及常用药物发展及常用药物化学命名化学命名构效关系构效关系代表药物：地西泮代表药物：地西泮1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓卓卓N氮杂卓氮杂卓N苯并氮杂卓苯并氮杂卓NN苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。年首先于用于临床。结构简化后得到结构简化后得到地西泮（安定）。地西泮（安定）。（二）发展及常用药物（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的代谢产物地西泮的

9、取代基改变产物地西泮的取代基改变产物NNClNHCH3O 在在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamOR1NONR4R3R2 在苯二氮卓环在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:NNNNClR2R1留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概

10、持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款母环：母环：1 1，4 4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓（三）化学命名（三）化学命名地西泮化学名：标示氢标示氢 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用用标氢标氢的方式加以命名，用斜体大写的的方式加以命名，用斜体大写的H标明。标明。什么是什么是“标示氢标示氢”？（？（3个要点）个要点）标氢标氢的命名，

11、的命名，1）用来区别不同的异构体；）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。）给出主要功能基的位置。54321NN1,2-二氢二氢-3H-2,3-二氢二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓1,3-二氢二氢-2H-NNOCH3Cl12345678954321NNNN1234554321NNNN123453H- or 1H-1,4-BenzodiazepineNNNHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑（四）苯二氮卓类药物的构效关（四）苯二氮卓类药物的构效关系系1、均含有、均含有1,3-二氢二氢-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮的母核，酮的母核，结构中结构

12、中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位位N上引入长链烃基可延长作用；上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电位引入吸电子基团（如子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，）能增强生理活性，5位苯环的位苯环的2位引入位引入吸电子基团（如吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。）可使活性增强。3、在、在1,2 位或位或4,5位并入杂环，例如：在位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或位并入三唑环或咪唑环，在咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，

13、由于提高了药物对受体位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 NNOCl12457（五）地西泮（五）地西泮1、性质：遇酸、性质：遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解受热易被水解 -水解性水解性可逆性水解可逆性水解2、药物代谢n在肝脏进行 n去甲基（NHCH3）nC-3的羟基化 n1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性n羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出HNNOClOH三、新型镇静催眠药三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦、阿吡坦3、佐匹克隆、佐匹克隆NNON136癫痫的分类癫痫的分类作用：中

14、枢抑制作用作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型抗癫痫药的结构类型典型药物典型药物大发作、大发作、小发作小发作精神运动性发作精神运动性发作局限性发作局限性发作1、环内酰脲类、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类、苯并二氮杂卓类3、其他类、其他类苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平卤加比卤加比巴比妥类巴比妥类氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类乙内酰胺类垩唑酮类垩唑酮类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类环内酰脲类环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f

15、唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲双酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3一、苯妥英钠一、苯妥英钠 sodium phenytoin一）化学名：一）化学名：5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐NHNOONa15NHNOONa15二）理化性质二）理化性质 1、苯妥英的弱酸性、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不

16、能与空气长时间接触钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。但不溶于氨试液中。n主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢 n主要代谢产物无活性的主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）羟苯）-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲n约约20%以原形由尿排出以原形由尿排出n具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点n治疗

17、指数低治疗指数低NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物 l治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药l但对小发作无效。但对小发作无效。四）作用四）作用二、卡马西平二、卡马西平 carbamazepine一）结构特点一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构具有尿素的结构 NONH2NONH2化学命名化学命名母环各边按顺序标以母环各边按顺序标以a,b,c。2）稠和环各原子按顺序标以）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。3）稠和环并稠和环数字）稠和环并稠和环数字-母环字母母环母环字母母环

18、母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。的数字从大到小。NNON136咪唑咪唑1，2-a并吡啶并吡啶三）理化性质三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，吸收，药效，药效。干燥保存。干燥保存。四）代谢四）代谢在肝脏广泛代谢，

19、代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药诱导肝药酶，联合用药NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OHNONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平OxcarbozepineNHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3二、卤加比二、卤加比 halogabideOHFNClNH2O一一) 化学命名化学命名4-（4-氯苯基）（氯苯基）（5-

20、氟氟-2-羟基苯基）甲叉基羟基苯基）甲叉基 氨基氨基 丁酰胺丁酰胺二）结构特点：二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。 OHFNClNH2O活性部分载体部分药物载体体内水解药物载体前药：前药：前体药物（简称前药前体药物（简称前药)是一类体外活性是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。挥药理作用的化合物。H2NOHOOHFNCl

21、NH2OOHFNClOHOpGAH2NNH2OH2NOHOGABAGABAmideOHFClOSL 79-182NHNOONaNONH2Psychotherapeutic Drugs抗躁狂症抗焦虑药 antipsychotics抗精神病药抗精神病药具有不同程度的镇静作用具有不同程度的镇静作用 l同时具有药物选择性对抗和治疗作用同时具有药物选择性对抗和治疗作用l不产生成瘾性不产生成瘾性 药物作用特点药物作用特点n精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内过多有关过多有关HOHONH2n 本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮皮质通路的质通路的DADA

22、受体，减低受体，减低DADA功能功能 脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质黑质-纹状体系统：该通路所含有的纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的占全脑含量的70%以上，以上，是锥体外系是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑中脑-边缘系统：边缘系统： 调控情绪和感情表达活动调控情绪和感情表达活动 中脑中脑-皮层系统：皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节结节-漏斗系统：漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节调控垂体激素的分泌和

23、体温调节 延髄化学感受区：延髄化学感受区： 调控呕吐反应调控呕吐反应 中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑型）是由于中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统皮层系统的的D2受体功能亢进所致。受体功能亢进所致。 精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或碍、反

24、复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细

25、胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和型和II型精神分型精神分裂症的标准或同时符合的患者。裂症的标准或同时符合的患者。 , 吩噻嗪类吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类丁酰苯类 4, 二苯氮卓类二苯氮卓类5, 其它类其它类经典的：锥体外系副反应经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻非经典的：锥体外系副反应较轻氯丙嗪氯丙嗪 、氯氮平、氯氮平氯丙嗪氯丙嗪结构及命名结构及命名理化性质理化性质体内代谢体内代谢优势构象优势构象

26、结构修饰及改造结构修饰及改造. HClNS ClN2510还原性：吩噻嗪母环，易被氧化还原性：吩噻嗪母环，易被氧化, ,变色，变质变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂注射剂的抗氧化：用抗氧剂 2 2、光化毒反应、光化毒反应日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白质- e+ e2+NSClRhv 如何避免光化毒反应？如何避免光化毒反应？ 鉴别反应：鉴别反应： NSOHNSOHOH+NS ClN256110.OHNO2NO2O2NNSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSC

27、lHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化NS ClN. HCl四）优势构象：顺式四）优势构象：顺式ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象引起引起 分子分子 不对称性不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征n侧链倾斜于侧链倾斜于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核 n失去氯失去氯 无抗精神病作用无抗精神病作用NSCH2CH2CH2R1R2药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Caffeine 茶碱茶碱 柯柯豆碱柯柯豆碱n松弛平滑肌及利尿作用松弛平滑肌及利尿作用n茶碱茶碱 柯柯豆碱柯柯豆碱 Caffeine CaffeineNNNNOOHNNNNOOHNNNNOO. H2O用途用途nCaffeine Caffeine 中枢兴奋药中枢兴奋药n