《流行病学》6实验流行病-临床

1、.1实验流行病学实验流行病学Experiment Epidemiology公共卫生系公共卫生系谭姣谭姣.6第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究(experimental study)将来自将来自同一总体的研究人群同一总体的研究人群随机分为随机分为实验组实验组和和对照对照组组，研究者对实验组人群施加某种，研究者对实验组人群施加某种干预措施干预措施后，随访并后，随访并比较两组人群的发病比较两组人群的发病(死亡死亡)情况或健康状况有无差别及情况或健康状况有无差别及差别大小，从而差别大小，从而判断干预措施效果判断干预措施效果的一种前瞻性、实验的一种前瞻性、实验性研究方法。性研究方法。.随访观察

2、结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组结局结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本病例总体结局+结局重复原则随机原则对照原则盲法原则.6第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究主要特点主要特点对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机.6第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究为什么要设立对照为什么要设立对照?因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则设立对照设立对照.6第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究随访结局指标随

3、访结局指标前因后果前因后果对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究.6第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究p药物治疗或效果观察药物治疗或效果观察p研究者施加研究者施加对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究.p来自总体的随机抽样人群来自总体的随机抽样人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组6第六章第六章实验流行病学研究实验流行病学研究对照对照前瞻前瞻干

4、预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究.6第六章第六章实验流行病学分类实验流行病学分类按研究场所划分按研究场所划分现场试验现场试验个体试验（个体试验（individual trial)社区试验（社区试验（community trial)临床试验临床试验按所具备设计的基本特征划分按所具备设计的基本特征划分真实验真实验随机对照试验随机对照试验(RCT)类实验.6第六章第六章实验流行病学分类实验流行病学分类个体试验个体试验社区试验社区试验临床试验临床试验现场试验现场试验(field trial)是以尚未患

5、病的人群是以尚未患病的人群作为研究对象，接受处理或某种预防措施作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。现场试的基本单位是个人而不是亚人群。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。果评价。.6第六章第六章实验流行病学分类实验流行病学分类现场试验现场试验社区试验社区试验临床试验临床试验个体试验个体试验(individual trial) 接受处理或某接受处理或某种种 预防措施的基本单位是个人，预防措施的基本单位是个人，是健康的是健康的个体个体。用来评价疾病预防措施效果用来评价疾病预防措施效果.6第六章第六章实验流行病学分类实验

6、流行病学分类现场试验现场试验个体试验个体试验临床试验临床试验社区干预试验社区干预试验(community intervention trial)l以社区或某一地理区域为单位来划分实以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，并按实验组的群体给予干验组和对照组，并按实验组的群体给予干预措施。如果参与的社区比较多，也需进预措施。如果参与的社区比较多，也需进行随机分组行随机分组。.6第六章第六章实验流行病学分类实验流行病学分类现场试验现场试验个体试验个体试验社区试验社区试验临床试验临床试验( (clinical trial)clinical trial)：主要目的是评价某主要目的是评价某一药物或

7、某一治疗方法的治疗效果一药物或某一治疗方法的治疗效果。首先从首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，一组为实验组，另一组为对象组。实对象，一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。的效果。.资料的收集资料的收集数据分析数据分析研究设计研究设计结果解释

8、结果解释临床实验研究设计临床实验研究设计.研究设计研究设计明确研究目的明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法 目的要明确目的要明确（验证病因或考核验证病因或考核效果效果），），目标要具体目标要具体（降低病死降低病死率或提高治愈率率或提高治愈率）。）。.研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群预期发病率较高的人群预期发病率较高的人群干预对其无害的人群干预对其无害的人群能将实验坚持到底的人群能将实验坚持到底的人群依从性好的人群依从性好的人群排除排除(exclus

9、ions)对干预措施禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者及不符合入选标准者。.病例的选择病例的选择v门诊病例：门诊病例： 轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。 依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控制。制。v住院病例：住院病例： 依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试验代表性较好。作试验代表性较好。 多中心协作的困难较多。多中心协作的困难较多。.研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场确定实验现场设立对照确

10、定样本大小随机化分组应用盲法相对稳定、足够的数量相对稳定、足够的数量较高、稳定的发病率较高、稳定的发病率疫苗：近期未发生该病流行疫苗：近期未发生该病流行较好的医疗卫生条件较好的医疗卫生条件领导重视、群众配合领导重视、群众配合.研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小确定样本大小随机化分组应用盲法，样本量，样本量 (1 - ) ，样本量，样本量 研究人群中研究事件的发生率或均数；研究人群中研究事件的发生率或均数；单侧检验单侧检验 或双侧检验或双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量.研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小确定样本

11、大小随机化分组应用盲法N=Z2P(1-P)+ZP1(1-P1)+P2(1-P2)2P1-P2()2非连续变量样本大小的计算非连续变量样本大小的计算 连续变量样本大小的计算连续变量样本大小的计算 N=2Z+Z()2s2d2：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差 .研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组随机化分组应用盲法简单随机分组简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组分层随机分组（stratified randomization）整群随机分组整群随机分组(cluster randomization) 实验分组的

12、原则是能保证实验组和对照组具有可比性。所谓两组具有可比性是指：两组的基本条件可比，如性别，年龄，民族，职业，病情轻重，病例程长短等；两组对所研究疾病的易感性可比；两组发生或感染研究疾病的机会相等；两组对某药物或治疗方法的敏感性相同。.简单随机分组简单随机分组EpiCalc 2000.分层随机分组分层随机分组总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组.整群随机分组整群随机分组 以家庭、学校、医院、村庄或居民区以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组等为单位随机分组 要保证组间

13、可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好).研究设计研究设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法有效对照（标准疗法对照）有效对照（标准疗法对照）安慰剂对照安慰剂对照自身对照自身对照 交叉对照交叉对照不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应霍桑效应(Hawthorne effect)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响.明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法应用盲法研究设计研究设计单盲单盲 双盲双盲三盲三盲盲法盲法 (blinding)减少研究对象

14、和研究者主观因素的影响(信息偏倚).单盲单盲(single blind).双盲双盲(double blind).三盲三盲(triple blind).三盲研究三盲研究.即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进行化验对药物进行化验我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜.数据分析数据分析资料整理表资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标.数据分析数据分析频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率复发率预防措施预防措施抗体阳性率抗体阳性率发病率发病率感染率感染率

15、资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标计量指标计量指标治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度.评价疗效的主要指标：评价疗效的主要指标：（1 1）有效率：）有效率： 有效率有效率= =（治疗有效例数（治疗有效例数/ /治疗总例数治疗总例数) )100%100%（2 2）治愈率）治愈率： 治愈率治愈率= =（治愈人数（治愈人数/ /治疗人数）治疗人数）100%100%（3 3）生存率）生存率： n n年生存率年生存率= =（n n年存活病例数年存活病例数/ /随访满随访满n n年的病例数）年的病例数）100%100%（4 4）其它指标：

16、）其它指标： 复发率、病死率、不良事件发生率、病程长短、复发率、病死率、不良事件发生率、病程长短、病情轻重等。病情轻重等。.数据分析数据分析资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标组间差异的统计学检验组间差异的统计学检验.数据分析数据分析保护率保护率效果指数效果指数资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标效应指标. 评价预防措施效果主要指标 保护率保护率 （protective rate，PR）PR50%有意义有意义 效果指数效果指数(index of effectiveness, IE) IE=2有意义有意义%100)()()(-=率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或

17、死亡对照组发病保护率率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()(=.偏倚问题偏倚问题偏倚偏倚 (bias) 使实验流行病学研究的结果系统的偏离使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。真相，即低估或高估某干预措施的效果。. 1.1.干扰干扰( (cointervention) ) ： 是指实验组额外地接受了同实验措施类似的其它是指实验组额外地接受了同实验措施类似的其它 药物或治疗措施，夸大两组的疗效差异。药物或治疗措施，夸大两组的疗效差异。2.2.沾染沾染（contamination）： 对照组的患者额外地接受了实验组的药物或措施，对照组的患者额外地接受了实

18、验组的药物或措施，缩小了两组的疗效差异（假阴性）。缩小了两组的疗效差异（假阴性）。控制方法：控制方法：盲法；提高患者的盲法；提高患者的依从性依从性。.偏倚问题偏倚问题选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚研究初期研究初期严格、正确地执行随机化分配及盲严格、正确地执行随机化分配及盲法法(隐瞒分组情况隐瞒分组情况)，可以最大限度，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择地减少实验流行病学研究中的选择偏倚偏倚实验流行病学研究中涉及的选择偏实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的倚主要来自于随机分配后的“退出退出” (withdrawal)不合格不合格(ineligibility)不依从不依

19、从(noncompliance)失访失访(loss to follow-up).偏倚问题偏倚问题选择偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚确定偏倚确定偏倚(ascertainment bias)施加干预的人施加干预的人被干预的人被干预的人判断结局的人判断结局的人分析数据的人分析数据的人(安慰剂)+.选择偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚随机化偏倚问题偏倚问题.研究中的伦理学问题研究中的伦理学问题研究对象人研究对象人研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据公平选择研究对象公平选择研究对象获得社区的知情同意获得社区的知情同意(informed consent)对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题.流行病学实验研究与队列研究的异同流行病学实验研究与队列研究的异同相同点：相同点： q流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研究，流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。都可以用来验证病因假设。q两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因