最新磺脲类药物选择和适用人群探讨精品课件讲课教案

1、磺脲类药物选择和适用人群探讨内容提要T2DM的胰岛 细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据6美国哥伦比亚大学医学院糖尿病研究中心主任Accili教授在细胞（Cell）杂志上发表了一篇名为“Pancreatic Cell Dedifferentiation as a Mechanism of Diabetic Cell Failure”的文章，提出并阐明：细胞并没有死亡，而是去分化成一个更原始、未分化的细胞类型。Accili教授也因为在这方面做出的突出贡献，于2014年获得了第46届EASD Claude Bernard大奖。胰岛细胞去分化(dedi

2、fferentiation) 是导致细胞总量减少和功能下降的一个重要机制细胞去分化学说Talchai C, Xuan S, Accili D, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.Poster: Beta-Cell Dedifferentiation Plays a Central Role in Beta-Cell Failure in a Model of Wolfram Syndrome, Islet Biology - Apoptosis, June 13, 2016 12:00 PM 7细胞去分化的诱导1. Talchai C, Xuan S, Lin

3、 H V, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.2. 刘婵, 郑晓雅, 等. 中国生物化学与分子生物学报, 2016, 32(1):74-79.3. Puri S, Akiyama H, Hebrok M. Genes & Development, 2013, 27(23):2563-75.细胞去分化：是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础多产次1高血糖1，2：高糖可诱导胰岛细胞去分化，其机制可能是通过Fox O1介导缺 氧3： 缺氧条件使成熟的细胞去分化，失去生产胰岛素的能力老龄化1诱导条件8对照组糖尿病组Syn，突触素

4、(一种神经内分泌标志物)；Gcg，胰高血糖素(胰岛细胞分泌)；Ssn，生长抑素(胰岛细胞分泌)；Pp，胰多肽(胰岛PP细胞分泌)；islet，胰岛；dediff，去分化胰岛细胞Syn+/islet%Ins+/Syn+%(,PP)+/Syn+% 4h-/Syn+%dediff细胞数量*：P0.0012型糖尿病患者细胞去分化增加Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY,et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015.对15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐献者的胰岛进行分析，显示与非糖尿病胰岛相比，

5、糖尿病胰岛的细胞去分化更显著（31.9 vs. 8.7%；P0.001）2型糖尿病患者的胰岛中，不含胰岛素分泌颗粒的细胞增加4倍去分化分数：Syn+/hormone-细胞（ Synaptophysin-positive/hormone-negative cells）与Syn+（Synaptophysin-positive）细胞的比值2型糖尿病患者的胰岛素分泌与去分化分数显著相关（r=0.55，P0.05）细胞去分化情况下胰岛素分泌减少Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY,et al. Journal of Clinical Endocrinology & M

6、etabolism, 2015.*P 10 yr5-7 yr8-10 yr10 yr2-4 yrDiabet Med 1998;15(4):290-296 -cell 功能与2型糖尿病病程（Belfast Study）胰岛功能与2型糖尿病进展UKPDS 研究磺脲类药物/二甲双胍UKPDS研究6年随访结果表明，磺脲类药物未加速患者细胞功能衰竭使用磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，细胞功能都会随病程进展呈进行性衰竭但使用磺脲类药物治疗的患者保留的细胞功能显著更多UKPDS Study 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258. UKPDS研究6年随访时不同治疗组患者的细胞功能0

7、123456（年）n = 511 细胞功能(% )0255075100n = 376 （年）饮食磺脲二甲双胍 细胞功能(% )0255075100肥胖病人0123456n = 110 n = 159 P50%细胞功能尚存20%细胞功能尚存20%-50%病程1-5年，相比正常受试者，平均细胞量的百分比为76%病程6-15年，相比正常受试者，平均细胞量的百分比为65%病程15年，相比正常受试者，平均细胞量的百分比为46%小 结随着2型糖尿病病程的延长，胰岛细胞数量逐渐减少，胰岛细胞功能也随着血糖的控制变差逐渐减退大型临床研究证实：磺脲类药物并未加速患者细胞功能衰竭T2DM患者的细胞量的减少速度低于

8、功能的减退，因此在不同病程的糖尿病患者，细胞的功能仍然是可以被充分利用的内容提要T2DM的胰岛 细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据8年0年* 格列齐特普通片160根据患者血糖水平及病程及早优化格列齐特缓释片剂量，高效达标5年基线HbA1c平均病程ADVANCE37.5%70%患者服用120mg达标率为81%翁建平研究19.5%60-120mg* 达标率为83.5%8.4%50%患者服用90-120mgHbA1c终点7.2%GUIDE21. Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 175360.2. Schemthan

9、er G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-423 .The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.早期强化，延缓疾病进展早期强化治疗后Homa-值显著改善治疗前后比较各组 P 均小于 0.05翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60早期强化治疗有效改善AIR翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60新诊断患者优化剂量，格列齐特降糖疗效与胰岛素相当HbA1c变化：三组均较基线显著降低

10、(P0.05)，组间无差异(P0.05)HbA1c(%)CSIIMDIOHA组*基线治疗后*单用格列齐特160-320mg/d，或单用二甲双胍1000-2000mg/d，或两者联合治疗翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60格列齐特普通片160-320mg/日相当于缓释片60120mg/日三种干预方式对血糖的控制一致FPG*PPG*：与治疗前比较P0.05翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60入组68例新诊断糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素联合OADs 和CSII 组甘精胰岛素联合口服降糖药（格列齐特+二甲双胍

11、）与CSII对2型糖尿病患者的HbA1c的控制无显著差异CSII甘精胰岛素+口服降糖药CSII甘精胰岛素+口服降糖药HbA1c(%)HbA1c变化(%)之前之后-0.940.50-0.800.35曾龙驿，2016 ADA poster新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础胰岛素强化治疗同胰岛素泵降糖疗效相似甘精胰岛素联合口服降糖药（格列齐特+二甲双胍）与CSII治疗相比，患者的血糖波动性指标无显著差异MAGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）24h-MBG（mmol/L）CSII甘精胰岛素+口服降糖药3.401.403.161.381.410.531.210.537.490.967.

12、021.03新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础胰岛素强化治疗同胰岛素泵血糖波动无差异曾龙驿，2016 ADA poster 单药或联合其他口服降糖药EASYDia研究平均病程2-5年，治疗6个月后均显著降低HbA1cFirst组: 平均病程2.3年; ADD组和SWICH组：平均病程5.4年90%的患者使用格列齐特缓释片60-120mg(1-2片)Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6. HbA1c自基线的降幅(%)(n=2023)(n=3136)(n=1834)基线HbA1c8.9%8.8%8.8%*与

13、基线相比，p0.018.8%Xrise研究平均病程4年，81.9%患者血糖达标V Mohan,et al.Journal of The Association of Physicians of India. 2015;63:26-9.77.5%的患者使用60-120mgGuide研究平均病程5年，格列齐特缓释片显著降低HbA1c和FPG10.5HbA1c (%)8.58.07.57.0基线9周18周27周格列美脲(n=439)FPG (mmol/L)9.09.58.0基线9周18周27周10.08.5格列齐特缓释片(n=403)与基线相比第9周时两组均显著降低HbA1c和FPG(P0.0001

14、)，组间无差别与基线相比治疗27周后两组均显著降低HbA1c和FPG(P0.0001)，组间无差别Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. Guide研究平均病程5年，约50%使用格列齐特缓释片90-120mg治疗27周，格列齐特缓释片平均剂量76.2mg与格列美脲平均剂量2.9mg的疗效相当格列齐特缓释片60mg与格列美脲2.3mg疗效相当Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 格列齐特缓释片格列美脲Guide研究平均病程5年，格列齐特缓释

15、片低血糖发生率低于格列美脲的一半低血糖发生率(%)格列美脲(n=439)格列齐特缓释片(n=403)P=0.003低血糖发生率*低血糖定义为血糖水平3mmol/LSchemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 优化剂量，或与基础胰岛素联用长病程患者应特别注意平稳降糖Snell-Bergeon JK, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 ;14 Suppl 1:S51-8.病程越长低血糖与大血管风险的叠加效应越明显病程长，并发症多多器官功能减退低血糖风险高，耐受差糖尿病病程(年)大血管并发症发

16、生率低血糖暴露下的额外风险增加0510细胞功能的可恢复性，使长病程患者有更多机会充分利用内源性胰岛素Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999 Sep; 104(6): 787-94.Weir GC, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013 Apr; 1281:92-105.12240ADVANCE研究中以格列齐特缓释片为基础治疗长期控制HbA1c达标6.5% ADVANCE N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.ADVANCE研究平均病程8年，优化剂量，实现81%患者达标Zoungas S, et al. Diabe

17、t Res Clin Pract 2010;126-13311010090807060500.5 1 2 3 4 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 T1 69 T2 平均日剂量(mg)随访时间(月)超过70%的患者服用最大剂量120mg研究结束时平均剂量102mg81%实现控糖达标42一针一片研究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础胰岛素治疗比预混组更有效降低HbA1c和FPGA1c降幅(%)-1.23%P0.001-1.02%P0.001-0.21%P=0.0308FPG(mmol/L)P=0.003格列齐特缓释片+基础胰岛素预混胰岛素基线

18、第12周*P0.05Diabetes Metab Res Rev 2015 Oct;31(7):725-33. doi: 10.1002/dmrr.2661. Epub 2015 Jun 16. 格列齐特缓释片60-120mg剂量优化，助力高效达标1. Zoungas S，et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2)126-33. 2. Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6. 3.Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 4. V Mohan,et al.Journal of The Association of Physicians of India. 2015;63:26-9.68%的患者使用60-120mg390.7%的患者使用60-120mg277.5%的患者使用60-120mg4Xrise70%的患者使用120mg11.Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;