骨髓增生异常综合征

1、骨髓增生异常综合征北京中医药大学东直门医院陈信义2005.10.24概念 骨髓增生异常综合征/白血病前期（Myelodysplastic Syndromes， MDS）是一组原因未明的获得性造血干细胞功能异常，导致以难治性贫血及其他血细胞减少，并伴有病态造血和无效造血为特征的疾病。2001年世界卫生组织（WHO）根据MDS为骨髓恶性克隆增殖性疾病特征，明确将其定位骨髓肿瘤性疾病。其理由是患者骨髓呈现异常增生，并伴有原始细胞的增多，生物学行为与急性白血病发生无明显差别。病因与发病机制 原发性：原发性MDS找不出发病原因。 继发性：继发性发生在长期化疗及放疗之后。以原发于造血性组织肿瘤发病率高。也

2、见于实体瘤与肾脏病、类风湿关节炎等。此外，氮芥、卡氮芥、瘤可宁、环磷酚胺、马法兰、马利兰、乙双吗琳、氯霉素等。接触苯、杀虫齐、石油产品等也可引起继发性MDS。在各种致病因子诱发MDS 过程中，受累之靶细胞是干细胞。已知电离辐射和烷化剂等诱至广泛染色体改变，从而使干细胞损伤，引起染色体畸变与细胞转形，导致异常细胞克隆形成。加上原已处于抑制状态的免疫系统进一步受到抑制，引起免疫监护系统严重障碍，从而容许异常克隆生长。癌基因在正常细胞增殖与分化调控中起重要作用。许多特异性染色体改变的断裂点往往是某些癌基因的定位所在。 MDS患者进展方式及其是否向 AML转化很大程度上取决于细胞内被激活之癌基因类型和

3、数量。对于伴有染色体异常的 MDS患者可能是由于染色体畸变的结果，对核型正常的 MDS患者来说，也可能与激惹机理有关。临床表现症状一般症状：绝大多数患者发病时可有头晕、衰弱乏力、体重减轻、恶心、上腹部不适。贫血：多数患者常以贫血起病，并以此而导致就医。出血：出血约2060病例于病程中可伴出血倾向。发热：约半数患者病程中有发热，且常与感染有关。体征脏器肿大：约10%60 MDS患者有肝肿大，560病例伴脾肿大。淋巴结肿大：约1/3病例可伴淋巴结肿大，以颌下和颈部为常见。胸骨压痛：少数患者于病程中可伴胸骨压痛，但程度轻微。实验室检查血象全血细胞减少，以贫血最突出，多表现为贫血合并白细胞减少或血小板

4、减少，末梢血涂片见红细胞异形、大小不均、嗜多染红细胞、巨大红细胞，并可出现有核红细胞、幼稚粒细胞和巨大血小板。偶见淋巴样小巨核细胞。网织红细胞正常。骨髓象红细胞巨幼样变，幼红细胞核浆发育不平衡，可见双核、多核、分叶核及畸形核、胞浆染色不均匀。粒细胞各阶段可出现双核、核浆发育不平衡，出现Pe1ger-Hut样核异常。巨核系出现原始、幼稚或者淋巴样小巨核细胞，畸形和巨大血小板。上述病态造血形态学表现也可见于周围血细胞。骨髓活检 前体细胞异常定位 有核红细胞聚集成堆 小巨核细胞增多 网硬蛋白增多 肥大细胞增多骨髓细胞培养 CFU-GM、BFU-E、CFU-E集落减少骨髓染色体检查 5q、7q、7p、

5、9q、20q等 诊断与鉴别诊断 临床表现：以贫血症状为主，可兼有发热或出血血象：全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血表现骨髓象：有三系或两系或任一系血细胞的病态造血除外疾病：除外其他伴有病态造血的疾病，如慢性粒细胞白血病（慢粒）、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、急性非淋巴细胞白血病（ M2b型）、非造血组织肿瘤等；除外其他红系统增生性疾病，如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等；除外其他全血细胞减少的疾病，如再生障碍性贫血、PNH等。分期RA：外周血象原始+早幼粒细胞1%，原始+早幼粒细胞15%。RAEB：外周血象原始+早幼粒细胞5%，骨髓原始+早

6、幼粒细胞20%，但 30为红白血病，原始细胞 20 诊为红白血病，原始细胞20诊为急性白血病，原始细胞20为MDS。中医病因病机内在因素先天因素：体质决定人体对病因的易感性和病机、证候的倾向性。年轻患者 MDS形成与禀赋薄弱，体质不强有密切关系。而母虚弱、遗传缺陷、胎中失养、孕育不足等是先天不足，体质不强的主要原因。在此基础上，易罹疾病，因虚致病，或因病致虚，日久不复，气血亏损，渐至阴阳，连及五脏而生疾病。疾病因素：大病久病，或疾病经久不愈均会导致脏腑虚衰。脾胃虚弱，气血生化无源，而见气血两虚证；肝肾亏损，阴阳平衡失调，而致阴虚内热或阴盛阳衰证。虚损日久，可导致因虚致瘀，血液瘀滞，停留脏腑，以

7、致使脏腑功能降低，或血瘀阻滞骨髓，影响气血之生化。外在因素饮食所伤：饮食不节（洁），饥饱无度，中伤脾胃，致使脾胃虚弱。胃虚受纳失司，脾虚健运失调，水谷之精微物质缺乏，使气血生化无源，以致气血两虚，百脉失养，血液瘀滞；饥饱无度可直接损伤气血，累及阴阳，导致气血阴阳俱虚，五脏亏损。药毒中伤：因疾病需要，或疾病误治，服用或注射有毒药物，或接触有毒药物或化学物品，可直接损伤气血，导致气血亏虚；可中伤脾胃，导致脾胃虚弱，受纳运化失常，气血生化无源，以致气血两虚；能损伤骨髓，致使精髓空虚，精血化生无源。基本病机变化致病因素作用于机体，首先引起气血阴阳失调，正虚日久，邪实内生，凑合外邪，可出现邪实证候。因此

8、，气阴两虚、血瘀内阻是 MDS发病的基本病机。血瘀证形成与气虚日久、血管无气，无以推血运行及阴虚血少，脉道艰涩，血流不畅有密切关系。另外，在气阴两虚、血瘀内阻的机制中，部分患者同时伴有血虚证候。病理机转在基本病机的基础上，根据正气的虚损程度、外邪的强弱情况以及体质因素或治疗情况，在 MDS发病过程中，可出现不同的病理机转，经临床观察，在 MDS发生发展过程中，包括治疗因素在内，可出现康复（稳定）及恶化两种病理转化。康复或稳定：在正气尚有抗邪能力及治疗适当时，机体正气得到恢复、邪气得到抑制，病情向好的方面转化，以致痊愈。有些患者虽然临床未达到痊愈标准，但由于正气尚存，邪气不得入侵，在相当长的一段

9、时间内，正邪相争，病情处于相对稳定状态。加重或恶化：邪气过盛或治疗失当，病情渐进而致脏腑虚损，以脾肾两脏尤为明显。部分患者在疾病发展过程中，病情急进，不经脏腑，直入骨髓，影响精气、精血之生化。两种病理机转均为病情严重阶段。临床见有严重出血症、发热症、热毒内盛以及阴竭阳微证是疾病加重或恶化的结果。病理转化条件与因素：向康复和稳定方面转化的条件有：病情较轻，仅以基本病机出现的临床征候者；在病变演化过程中正气能够抗邪者，或未复感外邪者； 治疗调护适当、合理者。向恶化方面转化的因素是：病情较重，损及五脏及骨髓者；在疾病变化过程中正气虚衰，正不胜邪者：在治疗当中复感到外邪者；失于治疗，调护不当者。病名特

10、征 骨髓增生异常综合征有贫血、出血、感染。用髓瘀虚损病名。在疾病发生与发展当中，可与虚劳、出血病、癥瘕、积聚等病名相互参照。主要依据与特征：髓为人体骨髓组织，瘀为血液瘀滞；虚损见肘后方，是指诸虚不足的病证。用“髓瘀虚损”复合病名意指由骨髓瘀血，新血不生导致诸虚不足的疾病。骨髓增殖活跃，并有网硬蛋白增生与肝、肿大。髓瘀虚损病名既可代表病位，也可代表病理结果与严重程度。证候特征 气血两虚证：面色萎黄，唇甲色淡，头晕目眩，失眠多梦，耳鸣眼花，气短懒言，乏力无力，胸闷心悸，动则尤甚，胁下有癥积。舌体胖大，舌质淡红，苔薄白，脉虚无力。气阴两虚证：面色淡红，唇甲淡白，气短懒言，疲乏无力，口干咽燥，五心烦热

11、，潮热盗汗，失眠多梦，胁下癥积。舌体胖大或瘦小，舌质淡红，舌苔少，或无苔，脉细数。 阴虚内热证：颜面潮红，五心烦热，虚烦不眠，午后低热，夜间盗汗，口干咽燥，腰膝痠软，大便干结，小便黄赤。舌体瘦小，舌质紫红，或绛红，舌苔薄少，脉象细数。阴阳两虚证：面色潮红，畏寒肢冷，腰膝酸软，口干舌燥，午后低热，自汗盗汗，失眠多梦。舌体胖大，或瘦小，舌质淡红，或舌质淡白，舌苔少，或薄白，脉象沉细。 血瘀内阻证：面色淡暗，肌肤甲错，皮肤瘀斑，胁下癥积，周身疼痛，胸胁苦满，午后见潮热，夜间低热，大便干结。舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，舌苔薄白，脉细涩。西医治疗 RA治疗：RA治疗效果较好，主要使用诱导分化剂、刺激造血药物

12、等。顺式维甲酸：临床常用剂量10mg100mg（m2.d）,分次口服，从小剂量开始，疗程不少于 3个月。主要副作用有口唇干裂、皮肤过度角化、口腔炎、血清甘油三酯增加、肝功能不良、胆红素增高等，减或停药可消失。全反式维甲酸(ATRA）： 3090mg，分3次口服，疗程和副作用同CRA，疗效优于CRA。1，25（OH）2D3，为维生素D3的活性代谢物，常用量0.51 g,每日2次，口服。主要副作用为高血钙，与剂量大小有关,停药即可恢复。维甲酸不良反应综合征： 服用维甲酸酸后1030天内出现呼吸、心律加快，胸闷等症状，严重时出现呼吸、循环衰竭而导致患者死亡。中国维甲酸不良反应发生率大约为5%左右，而

13、国外发生率在10%20%。其差异原因是我国对不良反应发生的认识程度不够以及患者耐受性较强有关。 刺激造血药：丙酸晕丸酮：100mg肌注，隔日次，疗程36月；达那唑：6001800mgd分次口服，疗程24月；肾上腺皮质激素：合并骨髓纤维化者可试用强的松龙60mgd；造血细胞因子G-CSF或GM-CSF：0.13g（kgd)皮下注射，用于粒细胞减少的感染患者；白细胞介素3（IL-3）：对粒细胞减少合并血小板减少患者可试用，国外用重组IL3剂量为250300g/（m2.d），皮下注射，连续15d。化疗：骨髓活检病理检查有ALIP者可采用小剂量化疗。阿糖胞苷（Ara-C）1025mgd持续静脉点滴或分

14、为2次肌注，每12h给药1次，给药14d，休息1014d后可再重复使用。高三尖杉酯碱0.5 1mgd静脉点滴，每日1次，14 21d，休息714d后可再用第二疗程。RAS治疗：维生素B6100200mgd，口服48周，其余治疗同RA。RAEB、RAEB-t和CMML治疗：年龄50岁患者采用小剂量化疗，用药方法同RA。年龄50岁患者可用标准AD方案治疗。于有供体者可采用骨髓移植治疗。MDS转化白血病治疗：年龄50岁采用联合化疗，年龄50岁化疗剂量应减少。骨髓移植：为根治的主要手段之一。目前常采用异基因骨髓移植（allo-BMT）、自体骨髓移植（auto-BMT）、自体外周学干细胞移植（auto-

15、PBSCT）与无关供体（MUD）四种方式。异基因骨髓移植（allo-BMT）临床疗效：29%59%的患者可长期存活；13% 37%死于相关并发症；18%45%在24个月内复发。预后因素：年轻（ 10%、不良染色体异常、继发MDS、无关供体、骨髓纤维化与多发性骨髓瘤为不利预后因素。细胞遗传学异常良好：正常核型/单-Y、单-5q-、单-20q-。中度：其他核型异常。不良：复合核型（3个或以上）异常、或7号染色体异常。移植时机选择: 年龄50 岁、RA/RAS是选择骨髓移植的最佳时机。对于进展期的MDS（ RAEB/ RAEB-t）如果有理想的匹配供体可以考虑及早骨髓移植。最佳时机的选择有利降低死亡

16、率与复发率。移植前处理：在化疗前进行于处理，首先使用化疗使患者达到完全临床缓解，尤其对进展的MDS 非常重要。一般应在CR或一个疗程后进行骨髓移植。有人认为移植前于处理不影响移植效果，也有人认于处理可降低肿瘤负荷，有利于提高临床疗效。GVHD预防：GVHD是导致移植死亡的主要原因。因此，选择合适的HLA匹配供体以及有效的免疫抑制剂治疗可以降低GVHD死亡率。目前认为CsA、TMX是常用于治疗GVHD药物。另外，有学者主张抑制前去除供体骨髓中的T细胞，也有学者不主张去除T细胞。后者已被多数学者接受。治疗-中医治疗 气血两虚证：宜益气补血。选用四君子汤太平惠民和剂局方合四物汤太平惠民和剂局方加味。

17、党参、白术、茯苓、当归、白芍药、川芎、熟地、甘草。气阴两虚证：宜益气养阴。可选用生脉散备急千金要方合二至丸医方集解加味。人参、麦冬、五味子、女贞子、旱连草。阴虚内热证：宜滋阴清热。选用清骨散证治准绳加减。银柴胡、胡黄连、秦艽、鳖甲、地骨皮、青蒿、知母、甘草。阴阳两虚证：宜阴阳双补。可选用右归丸景岳全书加减。熟地黄、山药、山萸肉、菟丝子、枸杞子、川牛膝、鹿角胶、龟版胶。 血瘀内阻证：宜活血化瘀。选用桃仁红花煎素庵医案加减。丹参、赤白芍、桃仁、红花、制香附、延胡索、青陈皮、当归、川芎、生地。益髓颗粒剂：本药为北京中医药大学东直门医院科研协定方。每次1袋。日三次。益气养阴活血，适用于气阴两虚证候。 炙黄芪、党参、生熟地、菟丝子、女贞子、旱莲草、龟板、阿胶、蜈蚣、半支莲