第四十章++大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

1、药 理 学pharmacology第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素第一节 大环内酯类抗生素的新作用大环内酯类抗生素除具有良好的抗菌活性外，在临床使用中一些新的药理作用和用途不断被发现和研究，现做一简要介绍。一、抗炎作用炎症是机体对外界刺激产生的一种复杂的病理反应过程，主要表现为局部红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。机体被引发炎症时，血液中的中性粒细胞增多，它们能够识别、消化和破坏许多病原体，因此在非特异性兔疫中起到非常重要的作用。（一）对中性粒细胞的影响1抑制中性粒细胞的移位、聚集 中性粒细胞是慢性炎症反应的重要调节者。中性粒细胞释放氧化及蛋白水解产物

2、（例如中性粒细胞弹性蛋白酶），可以导致某些细胞的损伤。如慢性气道炎症患者（例如哮喘）支气管肺泡灌洗液（BALF）中有高浓度的中性粒细胞及高化学活性的中性粒细胞，这些细胞毒性产物破坏肺实质及上皮细胞。红霉素能明显降低慢性气道炎症患者BALF中的中性粒细胞百分比以及中性粒细胞的化学活性。有研究发现支气管炎患者接受红霉素或罗红霉素治疗后，患者BALF中的中性粒细胞数及中性粒细胞来源的弹性水解酶活性降低，其肺功能有所改善；而其它抗生素（阿莫西林）在中性粒细胞的功能及数量方面却没有作用。2促进中性粒细胞的凋亡 细胞凋亡（apoptosis） 或程序化细胞死亡（programmed cell death，

3、PCD）是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。很多研究表明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗炎作用。有研究证实红霉素通过抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，作用于细胞内的信号传导系统，减少中性粒细胞在肺泡上皮细胞的黏附、聚集和反应性自由基的释放，促进急性肺损伤组织中性粒细胞调亡，减轻肺损伤发生而呈现良好的抗炎作用。（二）对炎症介质的影响1细胞因子细胞因子是一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞及上皮细胞）产生的具有调节细胞功能的高活性多功能低分子蛋白质，在机体炎症反应过程中发挥极其重要的作用。部分细胞因子可直接参

4、与和促进炎症反应的发生。如白介素（IL）-1、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）- 等具有趋化作用，吸引单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞聚集，产生前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重炎症反应。体外实验研究发现，大环内酯类抗生素减弱人体巨噬细胞的IL-8产生，最终导致了中性粒细胞聚集的减少；并且只有14元环内酯类药物（红霉素、克拉霉素及罗红霉素）具有抑制IL-8产生的作用，而16元环内酯类药物（交沙霉素、麦迪霉素）以及非大环内酯类药物（派拉西林、克林霉素及环丙霉素）在IL-8的产生方面没有作用。体内实验研究发现，慢性鼻窦炎患者服用克拉霉素14小时后（每日2次，500mg次），

5、鼻充血、鼻阻塞、窦性头痛等症状均有所改善，吞噬细胞、嗜酸粒细胞、弹性蛋白酶、IL-6、II -8、TNF 水平显著下降，提示克拉霉素能够显著降低各种窦黏膜致炎因子的水平。这就解释了红霉素虽然对铜绿假单胞菌无抗菌作用，但却对铜绿假单胞菌感染引起的泛细支气管炎有疗效。白三烯（LT）B4为花生四烯酸的一种代谢产物，也是中性粒细胞的一种重要化学趋向因子。研究发现LTB4含量和中性粒细胞趋化活性（NCA）在DPB患者BAI F中明显升高，经红霉素治疗后LTB4和NCA水平明显下降。2黏附分子是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的分子。业已证明黏附分子参与招募炎症细胞到炎症部位。大

6、环内酯类抗生素降低了中性粒细胞黏附分子Mac-1的表达，也降低了可溶性黏附分子sL-选择素、sE-选择素、sP-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1及淋巴细胞功能相关的抗原的血清浓度。这些中性粒细胞黏附分子的浓度与BALF中IL-8及IL-1浓度有关。用红霉素在体外孵育中性粒细胞后，再用IL-8刺激不能直接影响黏附分子从中性粒细胞中释放出来。说明大环内酯类抗生素对中性粒细胞的黏附分子中的作用可能是抑制上调中性粒细胞黏附分子的细胞因子及其它前炎症分子的释放。3活性氧由中性粒细胞及中性粒细胞脱颗粒产生，在炎症过程中损伤血管内皮细胞导致血管通透性增强、破坏机体组织结构成分、损伤红细胞或其

7、它实质细胞，是一类重要的炎症介质。罗红霉素可显著降低中性粒细胞的氧化物爆发、超氧阴离子的产生和髓过氧化物酶介导的蛋白质的碘化反应。许多研究发现，14、15元环的大环内酯类药物能够以时间及浓度依赖的形式抑制白细胞氧化物爆发。（三）对核转录因子（NF）- B的影响NF-B是一个多功能的核转录因子，通过促进IL-1，TNF-，IL-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1等炎性基因及TGF-基因的转录，调节免疫反应及炎症过程，具有广泛的生物学活性。在肺泡炎症中引起中性粒细胞及巨噬细胞活化，增强中性粒细胞及单核细胞趋化功能，刺激成纤维细胞增值等。而IL-1，TNF-作为细胞外刺激信号，反过来又可激活NF-B

8、，进一步放大炎症反应。因此，IL-1，TNF-与NF-B之间的相互作用造成细胞因子网络中的恶性循环。阿奇霉素减轻肺纤维化病变的可能机制是其抑制NF-B活性，阻断了NF-B与TNF-、TGF-形成的恶性循环，从而使肺泡炎及纤维化的程度减轻。（四）对一氧化氮（NO）的影响气体分子NO是一种第二信使，由NO合酶（NOS）产生，NOS以固有型及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的异构形式存在。iNOS存在于激活的巨噬细胞和各型细胞中，病理状态下，iNOS在许多病理过程如炎症反应、肿瘤和自身免疫反应等过程中得到活化，产生大量的NO，NO通过抑制Krebs循环、线粒体电子传递链及DNA合成，而诱导细胞凋亡，参

9、与中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用，起到抗炎作用 。以IgG免疫复合物（IgG-Icx）诱发鼠肺损伤的实验结果表明，在阿莫西林及头孢克洛组中，肺内IgG-Icx沉积后NO的呼出浓度就上升，6小时上升了三倍，并且6小时以后达到了一个平台；在红霉素及交沙霉素组中明显降低了IgG-Icx诱发的NO呼出浓度的上升。此外，不同于阿莫西林或头孢克洛，红霉素或交沙霉素能降低肺泡间隙中中性粒细胞的聚集。体外研究表明，红霉素和罗红霉素处理12小时后可抑制脂多糖（LPS）诱导的iNOS蛋白过表达和NO 的产生。二、免疫抑制作用红霉素可抑制淋巴细胞的活性和增殖，促进巨噬细胞的分泌，增加NK细胞的活性。红

10、霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。大环内酯类抗生素西罗莫司（sirolimus），又称雷帕霉素（rapamycin），最初发现有很强的抗真菌作用，后证明其有免疫抑制作用和抗肿瘤作用。实验发现，该药能防治大鼠佐剂性关节炎及实验性自身免疫性脑脊髓炎，还能阻止移植物排斥反应。主要机制是阻断T细胞增殖在细胞周期G1和S时相，抑制由丝裂原、抗原和细胞因子IL-2、IL-4、IL-6诱导的T细胞增殖。对LPS诱导的B细胞增殖也有抑制作用。现在该药主要用做免疫抑制剂。三、抗肿瘤作用近年研究发现，红霉素及其新一代衍生物克拉霉素、罗红霉素

11、等大环内酯类抗生素对某些良、恶性肿瘤具有一定的药理活性。主要与以下几方面有关。（一）竞争性结合P-糖蛋白红霉素在体内可与阿糖腺苷、放线菌素D、高三尖杉酯碱、柔红霉素等抗肿瘤药物竞争性结合肿瘤细胞膜P-糖蛋白（P-gp）的通道，抑制上述化疗药物在瘤细胞内的主动排出过程，使之高浓度聚集于恶变细胞局部，提高细胞内化疗药物的浓度，增强抗癌作用。克拉霉素等可抑制长春碱或环孢菌素与P338耐药癌细胞的P-gp结合，克服其耐药性的出现。（二）逆转或延缓化疗药物的耐药性红霉素在非细胞毒剂量下（273545mmoLL）可显著逆转胃中分化腺癌耐药株SGC7901对阿霉素、长春新碱和鬼臼乙叉苷的耐药性，并呈剂量效应

12、关系。红霉素还可通过逆转白血病细胞对抗癌药物的耐药性，如与多柔比星合用可提高白血病耐药细胞内多柔比星浓度23倍。有学者认为，红霉素做化疗增敏和耐药逆转剂，不仅副作用小，且可预防化疗期间感染的发生。（三）增加细胞因子的抗癌活性红霉素在非毒性剂量下即可逆转耐药的实验性小鼠纤维肉瘤细胞株对放线菌素D和阿糖腺苷的耐药性。有研究表明，红霉素在小鼠体内通过增加产生IL-4来提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的活性，同时还可预防化疗期间的感染发生。与阿霉素合用后可明显提高耐药白血病细胞内阿霉素的浓度，并可增强后者对中性粒细胞的增殖作用。在化疗结束后1周使用克拉霉素可显著提高化疗作用，克拉霉素可提高IL-12的生物活性

13、，并增强天然杀伤（NK）细胞和CD8 T细胞活性，增加生成-干扰素和IL-4细胞的数量。以上研究均提示新一代大环内酯类抗生素具有抗癌作用，并可帮助恢复受化疗抑制的T细胞亚群功能。克拉霉素作为化疗辅助药物，可于化疗结束后给药。（四）抑制肿瘤血管生成由于红霉素参与调控的细胞因子中许多与血管生成密切相关，红霉素抑制肿瘤血管生成为近年研究的另一热点。克拉霉素血药浓度10mmolL便能抑制肿瘤血管内皮细胞管样化的形成，作用强度与剂量呈正相关。对肺癌病灶供血血管的内皮细胞生长也有显著抑制作用。（五）促进肿瘤细胞凋亡红霉素和罗红霉素可降低脂多糖（LPS）毒素诱导的环氧化酶-2（COX-2）蛋白的表达，加速癌

14、细胞凋亡。（六）抑制肿瘤细胞粘附克拉霉素和阿奇霉素通过抑制细胞粘附，还可对抗肿瘤细胞的侵袭，其中克拉霉素可明显减少粘附分子CD 49C的表达。（七）抗幽门螺杆菌作用现认为，幽门螺杆菌（Hp）的主要致癌机制为：Hp代谢产物直接转化胃粘膜；Hp的DNA整合入宿主细胞的DNA引发问变；Hp分泌大量氨、磷脂酶等毒性物质，一方面破坏胃粘膜的保护机制，利于致癌因子直接作用，另一方面直接促进细胞分裂，增加DNA突变的机会，并提供内源性致突变原；Hp引起的胃酸分泌减少，利于催化和促进N硝基化合物的合成和致癌作用；Hp感染对局部免疫系统的持续刺激可促进淋巴细胞向恶性转化，引起粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤

15、。克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等新一代大环内酯类抗生素对Hp根除率高、作用持久，因而近年临床首选其中之一作为三联疗法的主要药物，治疗Hp相关性肿瘤，并取得可喜效果。（八）化学粘连硬化作用近年发现，高浓度红霉素溶液能直接破坏血管或浆膜的内皮细胞，形成血栓和化学粘连。运用这一结果，有意地将红霉素溶液注射入皮肤血管瘤或囊肿、气胸破口、恶性胸腔积液中，促使其囊壁破坏、瘤体内血栓形成或细胞分泌功能丧失，形成无菌性炎症继之发生纤维化、硬化粘连，瘤体或病理性腔道闭塞。四、祛痰作用一项临床研究发现，克拉霉素及红霉素明显地减少了黏液的分泌，而阿莫西林及头孢克洛却无效。气道黏液主要是由杯状上皮细胞和黏膜下腺体共同

16、分泌的产物及组织漏出液构成，其黏弹性主要由杯状细胞和黏膜下腺体合成分泌的黏蛋白（mucin，MUC）所决定。大环内酯类抗生素可能直接作用于气道中产生黏液的细胞，或者间接通过降低细菌的黏附、细胞因子的产生、炎症细胞的募集或自由基分子的产生，来减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量。大环内酯类抗生素还可能通过抑制氯化物的分泌来抑制水分泌到气道管腔中，从而减少痰量的产生。克拉霉素能够使慢性支气管炎或支气管扩张症患者排痰量下降，氯化物浓度下降及痰液中固体含量上升。五、平喘作用阿司匹林是临床上常用的解热镇痛药，但部分人服用后会出现药源性哮喘，一旦发生除停药外尚无理想治疗手段，但用罗红霉素可消除临床症状。六、促

17、胃肠动力作用红霉素具有胃动素受体激动的特性，有强大的促胃动力作用，可显著提高胃排空，改善胃轻瘫。糖尿病时血糖控制不良可并发自主神经病变导致胃轻瘫，高血糖可抑制胃蠕动和胃排空，干扰胃消化期间移行性复合运动周期活动和胃肠道激素分泌。七、抗纤维化作用通过对博莱霉素性大鼠肺纤维化模型的研究证实，胃内灌注红霉素50mgkg后1周，肺泡炎症程度即可减轻，肺泡巨噬细胞分泌的胶原酶活性下降，中性粒细胞肺内浸润减少，4周后胶原蛋白合成量明显降低，这说明红霉素能抑制肺间质纤维化的形成。推测其机理可能是红霉素可显著减少内毒素性肺损伤组织中中性粒细胞的聚集，明显加速中性粒细胞的调亡，抑制NF-B活性、IL-I和TGF

18、-的mRNA表达，直接或间接降低细胞趋化性，抑制肺泡炎的形成，从而起到抗纤维化作用。第二节 大环内酯类抗生素的新用途一、治疗非感染性炎症近年来随着分子生物学、细胞毒理学等研究的逐步深人，将红霉素的化学刺激作用应用于组织器官的无菌性炎症、坏死和纤维增生以形成化学粘连，用于堵塞机体的病理性腔道或破口、治疗某些难治性非感染性疾病，收到了较好的效果。（一）放疗后放射性皮肤湿性反应近年有人尝试放射性皮肤湿性反应出现后，立即停止放疗，清洁创面后，以等量红霉素软膏和皮炎平软膏混匀后局部涂抹，每天23次。可有效减少渗出和皮肤的放射性损害。一般I度皮肤放射性反应用药后57天愈合，深度者10天左右愈合，创面较大者

19、愈合稍迟。国内一组18例发生于颈、胸、骶尾部皮肤者用药后100 有效，用后无不良反应发生。对I度或浅度烧伤并发湿疹者，用1:5 000呋喃西林液湿敷创面30分钟后，以无菌敷料将创面吸干，将红霉素软膏涂布于凡士林油纱布上，敷于创面尔后包扎，每日换药1次，效果良好。（二）皮肤血管瘤过去常用平阳霉素或四环素，但易引起脱发、过敏、肝肾与骨骼和牙齿发育障碍等不良反应，故临床不易推广。研究发现，将高浓度红霉素溶液注人皮肤血管瘤，能破坏其囊壁，使瘤体形成血栓，继而纤维化，引起瘤体血管闭塞，达到治疗目的。具体方法：将300mg乳糖红霉素针剂溶解于3ml注射用水，配成10溶液，然后直接注人瘤体。一般用药15次，

20、98可获痊愈。（三）恶性胸腔积液为肿瘤的常见并发症，近年来用红霉素阻闭胸膜腔以消除积液，效果好、安全性高。具体方法：B超定位后侧卧，常规穿刺闭式引流管引流，12天后引流量60ml/d时用药，先以2利多卡因10 ml注入胸膜腔，夹闭引流管，令患者充分变换体位麻醉15min后，将红霉素针剂1.0 g溶于5葡萄糖溶液30 ml内由引流管注入夹管，频换体位5分钟1次，共3小时。于用药6小时后开放引流管，24小时后以引流量决定是否重复给药或拔管。一组26例中至大量血性或黄色积液患者，用药3月后经B超证实，有效率为84.6，其中积液完全消失为50，明显减少34.6，约1/3患者用药后有中到低度发热，经24

21、36小时后可自行缓解，个别需口服25mg吲朵美辛。同样，利用红霉素诱导组织化学粘连的药理特性，还可治疗自发性气胸、睾丸鞘膜积液、新生儿乳糜胸、肾囊肿、大疱型肺气肿、乳糜尿、肺切除术后残留创面漏气等疾病（具体方法类似）。红霉素作为硬化剂，治疗以上疾病开展的时间尚短，其适应证和禁忌证，最适浓度和剂量、治疗间隔时间和疗程、麻醉方法都需要临床进一步积累、总结和发展。二、治疗各种肿瘤（一）多发性骨髓瘤近年试用克拉霉素治疗多发性骨髓瘤显示出可喜苗头，30例年龄在3073岁、多数接受周围血干细胞移植或化疗反应欠佳的骨髓瘤患者，给予克拉霉素500mg每日2次，连用1周后停用1周间断给药，结果15例临床症状改善

22、，磁共振成像显示骨髓与骨骼病灶缩小，血清M-蛋白明显下降，2微球蛋白和C反应蛋白减少。其中7例完全有效（病灶消退率75），病情缓解最长者已达56周，血液浆细胞由65降至1，磁共振成像结果正常。运用克拉霉素配合反应停、地塞米松治疗1例AIDS伴发多发性骨髓瘤，使患者的贫血、疲劳等症状缓解，生存期延长。目前美国一癌症研究中心正进行一项较大规模的对照研究，验证克拉霉素对多发性骨髓瘤的确切效果，并试图确定克拉霉素的最佳剂量、疗程、疗效持续时间及协同化疗药物。（二）粘膜相关淋巴组织淋巴瘤新近发现，90 以上的胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤患者Hp阳性，经抗生素根除感染后，多数病变消退，当Hp重新感

23、染后病变又会复发，Hp感染部位与胃淋巴瘤发生部位一致，提示Hp与本病之间关系密切。有人认为，对Hp（+）、病变局限而表浅者先宜予抗Hp治疗，给予克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林三联药物治疗，可使5080肿瘤消退。对抗Hp效果不佳者再采用病灶切除，5年生存率可达82.4，如佐以辅助化疗，效果更佳。目前认为，含有克拉霉素的方案是治疗MALT淋巴瘤的最佳措施。（三）癌前病变研究发现，根除Hp可有效逆转胃内肠化生，从而预防和降低患者发生癌变的危险。11例病理证实的患者经克拉霉素500mg、阿莫西林1.0g于中、晚餐前1小时口服，雷贝拉唑10mg早餐后30分钟口服的化疗方案正规治疗47天，9例成功逆转。（四）

24、胃癌有人报道，132例经胃镜下切除的早期胃癌患者，65例接受含克拉霉素的三联疗法（克拉霉素250mg，阿莫西林1.0g，雷尼替丁或枸橼酸铋0.4g）清除Hp，67例未予治疗，经3年胃镜随访，治疗组无再发胃癌，未治疗组中9（6例）发生胃癌；治疗组患者胃炎和肠化亦显著改善，提示Hp清除治疗有可能防止胃部发生新的癌变。鉴于日本与西方病理学者和对早期胃癌的判断标准有一定差异，此项结果的普遍意义有待更多资料验证。三、呼吸道疾病由于红霉素独特的免疫调节、非特异性抗炎平喘和减少乃黏痰分泌量作用，因此广泛应用于支气管哮喘、支气管扩张症、慢性咽炎、慢性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstru

25、ctive pulmonary disease，COPD）、及副鼻窦支气管综合征、慢性副鼻窦炎的治疗。（一）弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）弥漫性泛细支气管炎是一种具有人种特异性，以两肺同时受累的呼吸性细胞支气管区域的弥漫性炎症为特征，可发展为严重的呼吸功能障碍的疾病。长期小剂量红霉素治疗已成为DPB的基本疗法。日本35家医院联合对DPB患者进行口服红霉素（600mg/d）和安慰剂的双盲对照研究，根据呼吸困难程度，清晨1小时痰量，胸部X线改变、PaO2、CRP、冷凝集效价等客观指标评价得分，改善为+1，恶化为-1，无改善为0。结果红霉素组平均为+1

26、.79，安慰剂组平均为+0.05。（二）化脓性鼻炎予以口服克拉霉素（500mg bid po）2周，化脓性鼻炎患者与健康人群组比较，服用过克拉霉素患者的黏液量下降，鼻部黏液的特点（例如黏弹性、凝聚性、水合性及运输性）有所改善，这些患者黏液分泌的流变学、水合性、凝聚性、运输性与正常人群的黏液分泌相似。（三）慢性咳嗽和咯痰 慢性咳嗽为中老年者多发。其病因复杂，而红霉素类药物有抑制支气管上皮细胞分泌黏液，减少哮喘，减轻咳嗽的作用。在日本，小剂量红霉素长期服用是被推崇的最有效的镇咳方法。用法是0.25克，每日2次口服，4周为一疗程，可连续用半年到2年。四、皮肤病（一）银屑病银屑病是一种角质形成细胞过度

27、增殖性炎症性皮肤病，活化T细胞的浸润在该病的发病中有重要意义。研究表明，血液中T细胞受体V（TCR V）2+ 及TCRV 8+ T细胞进入表皮可诱发或加重银屑病。罗红霉素可以抑制T细胞对丝分裂素的反应及细胞因子如IL-2、IL-5等的产生，抑制朗格汉斯细胞提呈超抗原及半抗原的能力，可抑制IFNy处理角质形成细胞的免疫活性。在一项开放性的临床试验中，用大环内酯类抗生素治疗银屑病取得较好疗效，方法为红霉素800mg/d，罗红霉素300mg/d，或克拉霉素400mg/d，连续使用4周。第4周末评价疗效，疗效评价指标包括PASI、瘙痒严重程度、外用药强度评分等。疗效不好的患者一般都表现为持续时间较长的

28、斑块状皮损，对外用药的疗效也差。疗效好的患者一般皮损浸润程度较轻，病情反复发作并消退，而不是长期无变化的斑块状皮损。（二）大疱性类天疱疮有报道2例大疱性类天疱疮患者用红霉素治疗取得显著疗效。红霉素治疗大疱性类天疱疮有效可能源于其抗炎作用，如抑制PMN和/或嗜酸粒细胞的趋化活性，也有可能通过清除感染病灶从而抑制免疫复合物的形成而起作用，因为在大疱性类天疱疮的患者中可以检测到免疫复合物。（三）痤疮四环素类、红霉素可以用于中重度痤疮的治疗并有显著疗效，特别是对于炎症比较明显的痤疮患者。该类药物的作用除了清除痤疮丙酸杆菌外，抗炎效应也起重要作用。罗红霉素在MIC值（0.1 gml）的18浓度时，即可以

29、显著抑制痤疮丙酸杆菌产生脂肪酶和PMN趋化因子。（四）色素性痒疹用克拉霉素或罗红霉素治疗4例色素性痒疹患者，其中2例经米诺环素、抗组胺药及系统使用糖皮质激素等治疗无效。经克拉霉素400mg/d或罗红霉素300mg/d治疗，结果所有患者的皮损及瘙痒症状均在1周内完全消退。大环内酯类治疗该病有效不能完全排除其抗菌效应，但所有这4例患者临床及化验检查均未发现有细菌感染的证据。（五）苔藓样糠疹用红霉素治疗15例苔藓样糠疹患儿，11例（73）显著缓解，2例部分缓解，2例无效。11例显著缓解患者中大部分在2个月内获得显著缓解，其中7例治疗25个月后停用红霉素，随访6周到3年未复发。红霉素治疗该病有效可能与抑制单核细胞的趋化作用有关。（六）玫瑰糠疹在一项双盲、安慰剂对照的临床