第十六章固体分散体

1、新技术新剂型 第第1616章章 固体分散体的制备技术固体分散体的制备技术一、概述一、概述n固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）系指系指药物药物以分子、胶态、微晶等状态高度分以分子、胶态、微晶等状态高度分散在某一散在某一固态载体固态载体物质中所形成的分散物质中所形成的分散体系。体系。n将药物制成固体分散体所采用的制剂技将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为术称为固体分散技术固体分散技术。水溶性水溶性水不溶性水不溶性肠溶性肠溶性难溶性、难溶性、易溶性易溶性固态溶液固态溶液固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术19611961年提出

2、，最初是为了提高难年提出，最初是为了提高难溶性药物的溶性药物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，从而提高药物的，从而提高药物的吸收和生物利用度。现在将吸收和生物利用度。现在将固体分散体固体分散体作为中间作为中间体，用来制备速释、缓释制剂、肠溶制剂，使固体，用来制备速释、缓释制剂、肠溶制剂，使固体分散体的研究进入新的阶段。体分散体的研究进入新的阶段。 依据：依据：Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程，溶出速率随分散度方程，溶出速率随分散度增加而提高。增加而提高。固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：n增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以

3、提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；n控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；n利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；和刺激性；n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（一）、水溶性载体材料（一）、水溶性载体材料常用的有常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类糖类等。等。 聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）

4、：）：良好的水溶性，较低的良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-6350-63C C），化学性质稳定。常用的），化学性质稳定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等。采用等。采用熔熔融法或溶剂法融法或溶剂法制备固体分散体。制备固体分散体。PEGPEG由两条平行的螺状链组成，经熔融后螺旋由两条平行的螺状链组成，经熔融后螺旋的空间晶格产生缺损，当药物分子量的空间晶格产生缺损，当药物分子量10001000时，时，可插于螺旋链的缺损晶格，形成固态溶液。可插于螺旋链的缺损晶格，形成固态溶液。（一）、水溶性载体材料（一）、水溶性载体材料聚维

5、酮类（聚维酮类（PVPPVP）：）：无定型高分子聚合物，无定型高分子聚合物，熔熔点高，对热稳定，但易吸湿。溶于水和多种有点高，对热稳定，但易吸湿。溶于水和多种有机溶剂，采用机溶剂，采用溶剂法溶剂法来制备固体分散体。由于来制备固体分散体。由于氢键作用和络合作用，粘度增大而抑制药物晶氢键作用和络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。（一）、水溶性载体材料（一）、水溶性载体材料尿素尿素有机酸：有机酸：（一）、水溶性载体材料（一）、水溶性载体材料n表面活性剂表面活性剂（一）、水溶性载体材料（一）、

6、水溶性载体材料n糖、醇类糖、醇类（二）、难溶性载体材料（二）、难溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）是一理想的不溶性载体材是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。料，广泛应用于缓释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。机溶剂，采用溶剂分散法制备。ECEC的粘度和用量均影响释的粘度和用量均影响释药速率，可加入药速率，可加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可以等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。调节释药速率，获得更理想的释药效果。 聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树

7、脂类：为含季铵基的为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit Eudragit （包括（包括RLRL和和RSRS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，采用溶剂分散法制备。此类固体分散体中加入液中不溶，采用溶剂分散法制备。此类固体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：其他类：脂质材料、二氧化硅等脂质材料、二氧化硅等（三）、肠溶性载体材料（三）、肠溶性载体材料n聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用常用号及号及号聚丙烯酸树脂，号聚丙烯酸树脂，前者在前者在pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介

8、质中溶解，后者在pH7pH7以上的介以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。的固体分散体。n纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP）、羟丙甲纤维）、羟丙甲纤维素酞酸酯（素酞酸酯（HPMCPHPMCP，其商品有两种规格，分别为，其商品有两种规格，分别为HP50HP50、HP55HP55）以及）以及羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等，均能溶于肠等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。吸收、生物

9、利用度高的固体分散体。缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目扩散，达到缓释目的。的。2 2、制备原理、制备原理v简单低共熔混合物简单低共熔混合物v固体溶液固体溶液v共沉淀物共沉淀物v玻璃溶液玻璃溶液2 2、制备原理、制备原理v简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以物以微晶形式

10、微晶形式分散在载体材料中。分散在载体材料中。v固体溶液固体溶液(solid solution)(solid solution)：药物在载体材药物在载体材料中以料中以分子状态分子状态分散。分散。 v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。结构，分为置换型和填充型。v共沉淀物（共沉淀物（coprecipitatecoprecipitate）采用适当的溶剂溶采用适当的溶剂溶解药物与载体，除去溶剂共沉淀而得。固体药物解药物与载体，除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体与载体( (常为常为PVPPVP等多羟基化合物等多羟基化合物) )以恰

11、当比例而以恰当比例而形成的非结晶性形成的非结晶性无定形物无定形物。 v如磺胺噻唑如磺胺噻唑(ST)(ST)与与PVP(1PVP(1：2)2)共沉淀物中共沉淀物中STST分子分子进入进入PVPPVP分子的网状骨架中，药物结晶受到分子的网状骨架中，药物结晶受到PVPPVP的的抑制而形成非结晶性无定形物。抑制而形成非结晶性无定形物。v玻璃溶液玻璃溶液 药物溶于熔融的透明状的无定形载体药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液，中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化，称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化，熔融后粘度大，无确定

12、熔点。常用多羟基化合熔融后粘度大，无确定熔点。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有：枸橼酸、物作载体。常用的多羟基化合物有：枸橼酸、PVPPVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物析出结晶。的氢键效应，能抑制药物析出结晶。 固体分散体的制备过程分为两个阶段固体分散体的制备过程分为两个阶段 分散和固化分散和固化。1 1、熔融法：熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状关键在于高温下

13、的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。（如滴丸剂）态下，胶态晶核迅速形成。（如滴丸剂） 用于用于对热稳定的药物和低熔点的载体材料对热稳定的药物和低熔点的载体材料。如如PEGPEG、有机酸、糖醇类等。、有机酸、糖醇类等。 在此基础上改进得到在此基础上改进得到热熔制粒法、双螺旋热熔制粒法、双螺旋挤压法挤压法等。等。n热熔制粒法：热熔制粒法：将载体材料和药物熔融混将载体材料和药物熔融混合后与其他辅料（如微晶纤维素等）混合后与其他辅料（如微晶纤维素等）混匀，在熔融状态下制粒，冷凝而得固体匀，在熔融状态下制粒，冷凝而得固体分散体。分散体。n双螺旋挤压法：双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合将药

14、物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经加热熔融、混置于双螺旋挤压机内，经加热熔融、混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制得剂，同时可用两种以上载体材料，制得的固体分散体稳定。的固体分散体稳定。2 2、溶剂溶剂- -熔融法：熔融法：若药物不溶于熔融载体，将若药物不溶于熔融载体，将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融物冷却。熔融的载体材料中混合均匀，按熔融物冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A A、D D、E E等）等）

15、。 应注意搅拌均匀，防止药物析出较大结晶。应注意搅拌均匀，防止药物析出较大结晶。3 3、溶剂法溶剂法（共沉淀法）：（共沉淀法）：将药物和载体共将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。料混合而成的共沉淀物。 常用载体材料有常用载体材料有PVPPVP、PEGPEG、HPMCHPMC等。有等。有机溶剂有机溶剂有乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。等。溶剂法溶剂法（共沉淀法（共沉淀法）: :除去溶剂的方法有除去溶剂的方法有减压或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、减压或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、超临界流体法（超临界抗溶流化床干燥、超临界流体法（超临界抗溶解法）。解法）。 适用于对热不稳定的药物，但有溶剂适用于对热不稳定的药物，但有溶剂残留问题，易引起药物重结晶降低药物分残留问题，易引起药物重结晶降低药物分散度。散度。4 4、研磨法：、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体