磷结合剂作用机制与循证证据

1、磷结合剂作用机制与循证证据 SACN.SEC.15.08.1539内容概览磷结合剂是CKD患者降磷的选择不同磷结合剂的作用机制不同司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益正常人体内磷的摄入与清除维持着平衡Anthony A. Portale, et al. Pediatric Nephrology. 2009;pp231-265.磷在肾小球被滤过后，绝大多数会在肾小管被重吸收。在磷平衡的人群中，肾脏排磷量与肠道磷净吸收量相等肠道吸收的磷可进入细胞外液，细胞外液磷库与骨/软组织的磷库维持平衡K KDOQI 2003DOQI 2003指南建议的指南建议的CKDCKD患者钙磷患者钙磷代谢控制目标：代谢控

2、制目标：(1)血校正钙：CKD 3-4期：225275 mmolL；CKD 5CKD 55D5D期：期：2 210102 237 mmol37 mmolL L。(2)血磷：CKD 3-4期：087148mmol/L；CKD 5CKD 55D5D期：期：1 113131 178 mmol78 mmolL L。钙磷乘积：CKD 35D期：55 mgad12。(3)PTH：CKD 3期：3570 ngL：CKD 4期：70-110 ngL；CKD 5CKD 55D5D期：期：150-300 ng150-300 ngL L。和骨代谢控制目标：(1)血校正钙：CKD 35DCKD 35D期：期：2 21

3、3132 25 mmol5 mmolL L。(2)血磷：CKD3CKD35D5D期：期：O O81181145 mmol45 mmolL L。(3)PTH：CKD 3-5期：适当的范围不明确；CKD 5DCKD 5D期：正常上限的期：正常上限的2-92-9倍范围倍范围。KDIGO 2009KDIGO 2009指南建议的指南建议的CKDCKD患者矿物质患者矿物质 2011 年公布的全球多中心的透析预后与实践研究( DOPPS) 数据显示： 我国透析患者中血磷 1. 78 mmol /L 的比例达59%， iPTH 600 pg /ml 的比例达到23%。而这些数据均来于北京、上海和广州我国相对较

4、发达的地区，其他一些地区的数据可能更不乐观。上海交大附属仁济医院肾脏科上海交大附属仁济医院肾脏科（20112011年资料）年资料）合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查(2015.2-2015.4)(2015.2-2015.4)小于小于1.01.01.0-1.781.0-1.78大于大于1.781.78磷磷2.52.545.545.552.052.0小于小于-2.52.1-2.5大于大于2.52.5钙钙444449.344%49%7%钙钙小于2.12.5-2.1大于2.52%46%52%磷磷小于1.01.0-1.78大于1.7

5、8合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.2-2015.4) (2015.2-2015.4)小于小于1.01.01.0-1.781.0-1.78大于大于1.781.78磷磷2.52.545.545.552.052.0三季度三季度7.27.256.956.935.935.9小于小于-2.52.1-2.5大于大于2.52.5钙钙444449.3三季度三季度37.837.857.644%49%7%钙钙小于2.12.5-2.1大于2.52%46%52%磷磷小于1.01.0-1.78大于1.78血磷每升高

6、1mg/dL，全因死亡风险增加26%，心血管死亡风险增加50%一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（肾小球滤过率60 ml/min/1.73 m2），分别依据肾小球滤过率（GFR）划分的血磷水平（四分位）、依据12个月平均血磷水平划分的血磷水平（四分位）以及指南推荐的基线血磷范围进行生存分析。结果显示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡风险上升50%，全因死亡风险上升26%。Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.KDO

7、QI、KDIGO和中国CSN指南均推荐磷管理重要的三种途径严格控制饮食，摄入低磷食物充分透析使用磷结合剂1.Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.2.National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.3.中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.指南推荐通过3D原则进行综合磷管理Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis.

8、2006 Jul;48(1):37-49.一项队列研究探索维持性透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性。研究共纳入53933例维持性血液透析患者，随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高Shinaberger CS, et al. Am J Clin N

9、utr. 2008 Dec;88(6):1511-8. 一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长期死亡风险上升的相关性。无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入下降RR: 1.11, P3.7mg/dL的新血透患者的生存率。不同基线血磷水平及经倾向性校正后的亚组人群的死亡风险（使用磷结合剂 vs.未使用磷结合剂）使用或未使用磷结合剂治疗的患者生存率a：治疗组包括开始血透后90天内开始治疗的患者；未治疗组包括90天内未进行任何治疗的患者c：经年龄及随访期血磷水平校正内容概览磷结合

10、剂是CKD患者降磷的一大选择不同磷结合剂的作用机制不同司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益优点缺点碳酸钙有效；随时可用。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制；存在消化道不良反应。醋酸钙有效的磷酸盐结合，相比于碳酸钙更有增强磷酸盐结合潜力，减少对钙的吸收。潜在的高钙血症相关风险，包括骨外钙化和PTH抑制；消化道不良反应。碳酸司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；与盐酸司维拉姆有相似的作用；可改善酸碱平衡。费用高；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应盐酸司维拉姆有效降磷；不含钙/金属；不被吸收；一些研究发现较含钙制剂，有减轻冠状动脉或主动脉钙化的作用；降低血浆LDL-C水平。费

11、用高；可能降低碳酸氢盐水平；出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠道不良反应。碳酸镧有效降磷；不含钙；咀嚼服用。小样本的临床研究显示，较含钙制剂有减轻主动脉钙化的作用。费用高；胃肠道不良反应。胃肠道有极微量的吸收（目前尚未发现因镧吸收所致的严重不良反应。）CSN指南：常用的磷结合剂对比中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.含钙含金属磷结合剂的降磷机制金属离子与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的复合物以抑制磷酸盐的吸收，从而降低体内血清磷酸盐的水平1,2含钙/金属结合剂:金属离子+PO43-不溶性磷酸盐沉淀（s）1.Kazama JJ. Bone. 2009 Jul;45 Supp

12、l 1:S8-12. 2.Yanamadala V. Water Environ Res. Nov-Dec 2005;77(7):3003-3012.3.FOSRENOL. lanthanum carbonate hydrate. PRODUCT MONOGRAPH. 2010.含金属磷结合剂含钙磷结合剂含钙或金属磷结合剂结合磷时，部分钙或金属离子不可避免被吸收入体，产生蓄积磷结合发生在小肠1，小肠pH偏中性（6-7.4）2 体外研究显示，碳酸镧的磷结合力与铝类似，最佳作用pH为3-53,4含钙磷结合剂在强酸环境下无法有效结合磷酸5；其中碳酸钙在小肠pH环境下几乎失去磷结合能力51.Ross

13、EA, et al. J Pharm Sci. 2007 Aug;96(8):2154-60.2.Fallingborg J. Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96.3.黄新忠. 国际泌尿系统杂志. 2006;26(2):276-9.4.Damment SJ. Ren Fail. 2011;33(2):217-24. 5.C. Ponticelli, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18 (suppl 4): 677-687.6.李洁. 高中数理化(高一版). 2008(4).7.李久成. 科学中国人. 2000(

14、11).含钙含金属磷结合剂的磷结合力与作用环境体外磷结合力（%）pH 3pH 5pH 7碳酸镧97.5%97.1%66.6%氢氧化铝86.8%95.2%68.0%碳酸钙0.0%91.9%6.2%醋酸钙0.0%92.6%99.9%胃酸的主要成分是盐酸，为强酸；磷酸为中强酸。依据“强酸制弱酸”的规律6，胃中形成的磷酸钙会与盐酸反应生成钙离子和磷酸，因此在胃中含钙磷结合剂的磷结合力几乎为0。在中性环境中，醋酸钙的溶解度远高于碳酸钙7，解离出的钙离子也更多，因而磷结合力仍较高。司维拉姆在小肠生理环境中的磷结合力达到最高磷吸收主要在小肠1 ，体外研究显示2，pH=7.0的环境下司维拉姆磷结合力5.8mm

15、ol/g。1.Ross EA, Scott WE 3rd, Odukale AA, et al. J Pharm Sci. 2007 Aug;96(8):2154-60.2.Mazzeo JR, Peters RM, Hanus MR, et al. J Pharm Biomed Anal. 1999 May;19(6):911-5.3.s. RANDY HOLMES-FARLEY, et al. URE APPL. CHEM., 1999. A36(7&8), pp. 1085-1091一项研究3体外评估盐酸司维拉姆的磷结合能力。研究发现司维拉姆在pH 7时的磷结合力最高。司维拉姆可

16、迅速与磷结合s. RANDY HOLMES-FARLEY, et al. URE APPL. CHEM., 1999. A36(7&8), pp. 1085-1091.一项研究体外评估盐酸司维拉姆的磷结合能力。动力学研究发现，将司维拉姆加入含有24mM磷酸、pH为7.1的水溶液中，司维拉姆可迅速结合磷。30s螯合剂通常为结合树脂，以交联聚合体的形式存在，拥有多个活性基团；通过控制螯合剂颗粒大小来控制其不被人体吸收Charmot D. Curr Pharm Des. 2012;18(10):1434-45.Liu S, Maheshwari R, Kiick KL. Macromolec

17、ules. 2009 Jan 13;42(1):3-13.司维拉姆是一类典型的螯合剂司维拉姆酸度系数（pKa）高，质子化*完全，即使pH=8.0的情况下，75%的胺基充分质子化1；磷吸收主要在小肠2 ，体外研究显示3，pH=7.0的环境下司维拉姆磷结合力达到5.8mmol/g；胃酸抑制剂不降低磷结合效率4,5；司维拉姆对磷酸根的亲和力大于氯离子和重碳酸根，可能由于磷酸氢根为二价阴离子，司维拉姆可同时提供两个阴离子结合位点与之结合61.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.2.Ross EA, et al. J Pharm Sci

18、. 2007 Aug;96(8):2154-60.3.Mazzeo JR, et al. J Pharm Biomed Anal. 1999 May;19(6):911-5.4.Lai B, et al. Nephrology (Carlton). 2012 May;17(4):402-6. 5.黄新忠. 国际泌尿系统杂志. 2006 Mar;26(2):276-279.6.Wrong O, et al. Nephron Physiol. 2007;107(1):17-33. 司维拉姆的磷结合力与作用环境*质子化：把一个质子（H+）转移至另一个分子的过程。 文中指司维拉姆结构中的-NH3充分转

19、化为NH4+1.诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.2.Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.3.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.4.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.由于胆汁酸带负电，司维拉姆还可吸附胆汁酸药动学研究显示，司维拉姆无全身吸收，全身毒性风险很低一项研究采用14C盐酸司维拉姆进行药代动力学试验，评估盐酸司维拉姆的吸收、分布及排

20、泄情况。研究纳入16例健康男性和女性受试者。受试者在接受28天无标记的司维拉姆预处理后，口服单剂量（2.5g）14C标记的司维拉姆，后续服用未标记司维拉姆（2.325g）治疗3天，共11次，收集血样、尿样及粪便样本在不同时间点进行检测（数值为平均标准偏差）。结果显示，盐酸司维拉姆没有全身吸收。1. Plone MA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(7):517-23.2. 诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.尚未报道患者过量服用碳酸司维拉姆或盐酸司维拉姆的情况。在透析患者中，碳酸司维拉姆的最大研究剂量为14g，盐酸司维拉姆为13g

21、。由于司维拉姆不被吸收，因此全身毒性风险很低。经粪便排出的14C标记的盐酸司维拉姆比例碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制司维拉姆（多聚体）作用机制内容概览磷结合剂是CKD患者降磷的一大选择不同磷结合剂的作用机制不同司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益独特的作用机制使司维拉姆具有多效性有效降磷降低血脂延缓钙化进展中国三期注册研究：碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.69mmol/LScreeningBa

22、selineDay 15Day 29Day 43Day 57Serum Phosphorus (mmol/L)2.02.83.0W ashoutPeriodDose TitrationPeriodPlacebo Sevelam er Carbonate2.522.572.461.88P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性

23、。随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。中国三期注册研究：碳酸司维拉姆有效降低血透患者LDL-c水平达34%Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) :152-60.碳酸司维拉姆中国三期研究是一项随机、双盲、剂量滴定研究，比较使用碳酸司维拉姆（起始剂量800mg/3次/天）或安慰剂在中国血透患

24、者中治疗8周的效果。在研究开始前要求患者使用含钙磷结合剂。205例患者随机给予碳酸司维拉姆（n=135）或安慰剂（n=70）。但是 没有关于血浆白蛋白等营养指标的描述BaselineDay 15Day 29Day 43Day 57Total Cholesterol (mmol/L)3.03.84.04.24.4Placebo Sevelamer Carbonate4.164.294.023.51P0.0001BaselineDay 15Day 29Day 43Day 57LDL Cholesterol (mmol/L)1.01.82.02.22.4Place

25、bo Sevelamer Carbonate2.292.262.111.41P0.0001总胆固醇水平LDL-c水平NICE指南显示：90天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析*，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研究人员从Medline、EMBASE等数据库进行检测，仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT方可纳入该项荟萃分析中。该项荟萃分析共纳入46项研究。由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，编写组以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月

26、（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析。90天时：对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，碳酸司维拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天时：包含13项RCT研究，对8种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异，但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的（相比碳酸钙降低0.098mmol/L）；碳酸司维拉姆组的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸钙相比）；360天时：包含13项RCT研究，对5种治疗手段进行比较，结果中360天的降磷效应，

27、除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异。NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013./Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs*网络荟萃分析：用于评估比较未在RCT中直接对比的不同治疗手段有效性的方法。与传统荟萃分析不同，网络荟萃分析可对仅有

28、一种治疗手段相同的两个或更多研究的结果进行对比。有研究显示，司维拉姆可长期维持血磷水平在正常范围1. Braun J, et al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.一项开放标签、随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入114例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量5.9g/天）或碳酸钙（平均剂量3.9g/天）治疗52周。前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，

29、使得血磷水平处于1.0-1.6mol/L内，血钙水平2.5mol/L。研究有效性终点包括血磷、血钙、钙磷乘积及脂质水平的变化。安全性终点为血生化、血细胞计数及不良反应。研究发现，司维拉姆可长期维持血磷水平在指南推荐范围内。并且，司维拉姆降磷同时不升高血钙，不过度抑制PTHBraun J, et al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.钙剂组的患者血钙水平超过KDOQI推荐的上限，而司维拉姆有效控制血钙水平在目标范围内钙剂组的患者血清PTH水平被过度抑制，治疗期间均低于KDOQI推荐下限而司维拉姆有效控制PTH水平在目标范围内一项开放标签、随机研究对比长期

30、使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入114例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量5.9g/天）或碳酸钙（平均剂量3.9g/天）治疗52周。前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，使得血磷水平处于1.0-1.6mol/L内，血钙水平2.5mol/L。研究有效性终点包括血磷、血钙、钙磷乘积及脂质水平的变化。安全性终点为血生化、血细胞计数及不良反应。研究发现，司维拉姆组患者的血钙及PTH水平均处于指南推荐范围内。RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24

31、.P=0.015一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度，并对比司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。研究共纳入129例新透析患者，随机给予司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62）治疗18个月。研究在基线、6、12和18个月使用EBCT扫描患者动脉钙化情况，并使用Agatston法进行评分。同时基线及每个月还对患者进行实验室常规检查。研究发现，同钙剂相比，司维拉姆延缓新透析患者的冠脉钙化进展。 (Agatston积分是根据CT扫描断层下CAC的体积大小以及密度大小进行评分，但是在Agatston积分中，CAC密度越高，得分也越高。)钙摄入量与钙化程度呈显著正相关1. Guerin AP, Lond

32、on GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论Chertow GM

33、, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展冠状动脉钙化评分胸主动脉钙化评分*：同一药物治疗组，同基线相比, P0.001；两药治疗组间相比，冠脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主动脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.02一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入200例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周。研究终点包括血磷、血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙化情况进行评分。研究发现，使用司维拉姆治疗的患者冠脉及胸主动脉钙化进展较慢。司维拉姆独特机制给患者带来生存获益降低血脂生存获益RIND研究二次分析服用钙剂患者的全因死亡风险是服用司维拉姆患者的3.1倍Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41. 一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对RIND研究预设的次要终点