临床药学简报第七期参考模板

1、南阳市第一人民医院临床药学简报第七期（药物研究新进展专题）1治疗糖尿病的药物应用与研究进展糖尿病是因胰岛素分泌不足引起的以糖代谢紊乱、血糖过高为主要特征的慢性疾病，其并发症为冠心病、脑血管病、肾病、失眠、下肢坏死等，是严重威胁人类健康的一种多发病。据报道，目前全世界糖尿病患者达1.3亿人，其中我国占2000多万人，且以每年75万新增患者的速度增加，仅次于美国，居全球第二。糖尿病可分为胰岛依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM,又称型，以往曾称为少年发病型)及非胰岛素依赖性糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmell

2、itus,NIDDM,又称型，曾称为成年发病型)。糖尿病的药物治疗分胰岛素治疗、口服降糖西药治疗和中医药治疗。IDDM型患者属内源性胰岛素分泌不足，需用胰岛素治疗。NIDDM型患者的高血糖症与3种主要的代谢有关：葡萄糖引起胰岛素分泌失常；肝向血释放葡萄糖增多；胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖的能力下降。胰岛素也可用于治疗NIDDM，但用于治疗NIDDM主要采用口服降糖药。在治疗糖尿病的药物中，目前世界医药界普遍采用西药。但治疗糖尿病类西药价格昂贵，毒副作用大，达不到根治效果。近年来，一些传统中成药被研制开发出来，不仅对糖尿病有很好的疗效，而且在临床用药中还能克服同类西药产品的不少缺点和不足。本文就

3、上述3类药物在治疗糖尿病过程中的应用做具体的阐述，同时对尚处于研究阶段的降糖药物做简要的介绍。1胰岛素治疗 胰岛素仅能替代补充胰岛素分泌不足，使急性并发症病发率得以控制而不能根治。胰岛素的种类很多，按照来源的不同，可以分为人工合成胰岛素和动物提取的胰岛素。因从动物提取的胰岛素成本低，提取率高，所以临床常用从动物胰脏中提取的胰岛素。我国1965年首次人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素。由通化东宝药业股份有限公司采用基因工程技术研制的“基因重组人胰岛素”(甘舒霖)，已于1998年底获得了国家药品监督管理局颁发的新药证书和生产批准文号，这标志着我国已经成为世界上第3个能够生产及销售基因重组人胰岛素的

4、国家。从而结束了糖尿病人依赖进口“人胰岛素”的历史。临床上主要根据胰岛素药理作用时间的长短，分为短效、中效、长效胰岛素。其中短效可以肌肉或静脉注射，而中效及长效者均不可静脉注射，可经皮下或肌肉注射。1.1短效胰岛素适用于IDDM型糖尿病及NIDDM型糖尿病并发各种合并症，急需控制高血糖时，ih0.51h出现作用，24h达高峰，持续510h，t1/2约2h。危重患者，可采用iv，iv1030h起效并达高峰，持续0.51h，在血液循环中t1/2为510min。短效胰岛素主要有正规胰岛素、中性胰岛素、单组分人胰岛素、单组分猪胰岛素，临床多用正规胰岛素。1.2中效胰岛素作用较强且较持久，灵活性较大，即

5、可以加用短效类使疗效加快，又可加用长效类而使其药效延长，尤其适用于血糖波动大，但容易控制的糖尿病。ih后24h开始起作用，810h达高峰，持续时间1824h。中效胰岛素主要有低精蛋白胰岛素、珠蛋白胰岛素，我国常用前者。1.3长效胰岛素作用持久，使用方便，每天仅需一次注射，特别适宜重型糖尿病夜间高血糖者。ih后46h开始起作用，1624h达高峰，持续达2436h。长效胰岛素主要有精蛋白锌胰岛素注射液、半慢胰岛素锌混悬液、慢胰岛素锌混悬液、特慢胰岛素锌混悬液。我国常用精蛋白锌胰岛素注射液。1.4强化胰岛素治疗有些病人胰岛B细胞严重不足，单纯按三餐前注射胰岛素，常难以维持空腹及餐后夜间血糖，qd长效

6、或两次中效胰岛素也很难控制餐后血糖浓度。因此，近年来又提出了强化胰岛素治疗，通过多次多成分皮下注射胰岛素，模拟正常人的胰岛素作用曲线，使血糖达到或接近生理水平。另外，为了简化注射程序，改进注射器械使多次注射胰岛素疗法为病人所接受，丹麦NoroNadisk公司生产了胰岛素笔。特点是体积小，操作简便，注射剂量准确，携带方便。与之配套的胰岛素注射剂有三种安瓶：ActrapidHM(短效)、ActraphaneHM(中效)、ProtaphaneHM(长效)。胰岛素笔主要适用于IDDM病人，尤其是血糖波动大，每日需多次注射者；对于每日注射12次胰岛素的NIDDM病人也十分有利。胰岛素笔所用胰岛素为基因工

7、程制备的人胰岛素，生物效应高，故糖尿病患者从用通常的猪或牛胰岛素改为人胰岛素时应减量，以免发生低血糖。根据临床症状及血糖、尿糖测定结果随时调整用量。每次调换注射部位。2口服降糖西药治疗口服降糖西药，主要是磺酰脲类降糖药与双胍类降糖药两大类，是治疗多数NIDDM糖尿病的有效药物，其优点是免去长期频繁注射胰岛素的负担。2.1磺酰脲类降糖药磺脲类降糖药对于无肥胖的NIDDM患者，如用饮食治疗、体育治疗仍不能满意地达到良好代谢控制者可作首选；对已确诊的IDDM患者不宜采用。常用的磺脲类降糖药分第一代和第二代，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲2种。甲苯磺丁脲应用最久，但药效时间短，它很少引起低血糖；而氯磺丙

8、脲药效时间长，对肝肾功能差者，有引起持续低血糖的可能。目前临床有被第二代磺脲类降糖药取而代之趋向。第二代磺脲类降糖药常用的有：格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡哒)、格列齐特(达美康)、格列波脲(克糖利)、格列奎酮(糖肾平)。第二代磺脲类降糖药较第一代磺脲类降糖药的副作用小且症状轻微。2.2双胍类降糖药本类药物特别适用于肥胖型NIDDM患者。因为本药不再增加胰岛素浓度，但能抑制葡萄糖在小肠的吸收，故有减重作用。单用磺脲类降糖药对患者已不能达到代谢控制良好时，再加双胍类降糖药联合应用，往往能控制血糖升高；但在肾功能不全，重度心、脑、肝并发症及重度感染等应激状态者，不宜使用双胍类降糖药。常用的双胍

9、类降糖药有苯乙双胍(降糖灵)、二甲双胍(甲福明)。前者国外已经基本淘汰，国内仍在使用。后者是目前国内外唯一广泛使用的双胍类降糖药。2.3-葡萄糖苷酶抑制剂近年来研制出-葡萄糖苷酶抑制剂，经几年的临床应用已证实该类药物能有效地降低餐后血糖，目前医学界已将-葡萄糖苷酶抑制剂列为第3类口服降糖药。其作用机理为：在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷酶，可降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，减少并延缓吸收，因此具有降低饭后高血糖和血浆胰岛素浓度的作用。此类药物主要包括阿卡波糖和米格列醇。阿卡波糖在国外已应用多年，国内也已引进并开始应用于临床。本品可用于IDDM和NIDDM型糖尿病，也可与其它口服降血糖药联合应用，据报道

10、有效率约50%。3中医药治疗 中医药治疗糖尿病，立足于辩证施治，从整体调节入手，因人、因时、因地采取不同的方法，收到较好的效果，其临床疗效稳定，无明显的毒副作用，尤其在防治并发症方面有很好的作用。糖尿病相当于中医学的“消渴”病，可分为上消、中消与下消三症论治。3.1上消症烦渴多饮，口干舌燥，尿频量多，舌边尖红，苔薄黄，脉洪数。治以清肺润燥，生津止渴。首选生津消渴丸，每次3g,tid。备选成药可用玉泉丸、糖尿乐等。3.2中消症多食善饥，嘈杂烦热，多汗，形体消瘦，舌红，苔黄，脉滑数。治以清胃泻火，养阴生津。首选清胃消渴丸，每次3g,tid。备选成药可用玉泉丸、糖尿乐、消渴丸。3.3下消症小便频数量

11、多，口干舌燥，头晕目眩、心烦少寐，腰膝酸软，舌红少苔，脉细数。治以滋阴益肾。首选益肾消渴丸，每次3g,tid。备选成药可用玉泉丸、糖尿乐、消渴丸、六味地黄丸、麦味地黄丸。近年来治疗糖尿病的中成药新品种不断涌现，如乌梅丸、参茸降糖胶囊、降糖灵、消糖灵、糖脉康等中成药，对糖尿病都有很好的治疗作用，在临床用药中还能克服西药产品的不少缺点和不足。最近推向市场的中成药新品种糖脉康，不仅能降低血糖，而且还能显著降低胆固醇和甘油三脂，对糖尿病及其并发症均有很好的疗效，能达到标本兼治的目的，是当前治疗糠尿病效果较好的药物。4尚处于研究阶段的降糖药物4.1铬制剂早在1959年，Mery和Schroeder发现三

12、价铬是葡萄糖耐量因子(GTF)的活性成分，在体内协助胰岛素发挥生化作用，具有降低血糖和降血脂作用。以后，科学工作者对铬剂进行了广泛的研究，发现糖尿病病人体内铬量明显降低。实验证实人体缺铬后胰岛素的生物活性降低，靶组织对胰岛素的效应下降，甚至不起反应，继而糖耐量受损，严重时血糖升高，出现糖尿，空腹糖尿，发生糖尿病。用低效铬(如氯化铬)治疗糖尿病，能改善病情。Levine(1968年)等证明，给糖尿病人补充铬，1501000g.d-1，15120d，糖耐量异常的病人有50%获得改善。Vinson用铬剂治疗高血糖病人，治疗两个月后，病人糖化血蛋白明显降低。1996年Glinaman用低效的氯化铬治疗

13、糖尿病患者，有40%的病人改善了糖耐量。随着进一步的深入研究和新型铬剂的开发，有望对糖尿病的预防和治疗做出积极的贡献。4.2胰高糖素受体拮抗剂此类药物可与胰高糖素竞争受体，从而阻断胰高糖素的作用。动物实验表明，胰高糖素受体拮抗剂可使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的血糖明显下降。目前正在研究中的作用较强的药物是胰高糖素和胰高糖酰酞胺。4.3肾上腺素能受体拮抗剂Midaglizole具有对抗-2-肾上腺素能受体的活性，可刺激内源性胰岛素分泌，并能抑制肾上腺素引起的血小板聚集。临床研究证实，Midaglizole可使轻型非胰岛素依赖性糖尿病病人的空腹血糖和餐后血糖减低。4.4胰岛素增敏剂最近学者们对NID

14、DM型糖尿病治疗的认识已从单纯增加胰岛素的量，转移到提高胰岛素敏感性来改善对血糖的控制，很少或不发生低血糖的危险，并可在并发症出现前安全地开始治疗 。故一些以降低血糖，且不刺激胰岛素分泌，而是通过增强靶组织对胰岛素敏感性的药相继研制成功。此类药物均由噻唑烷二酮衍生而来，其中包括troglitazone(Cs-50),ciglitazone,pioglitazone,englitazone等。其代表为Cs-50，该药较适用于肥胖的糖尿病患者，目前已进入期临床，其疗效与毒副作用有待进一步评价。4.5糖原异生抑制剂脂肪分解增强和长链脂肪酸氧化加速造成葡萄糖氧化作用减弱，糖原异生增加，这是糖尿病病人血

15、糖升高的原因之一。Etomoxir等长链脂肪酰转移酶抑制剂可特异性地抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖原异生。动物实验研究显示，etomoxir可使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的血糖下降，同时血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度显著增加，但若同时给予烟酸可预防脂代谢异常和使降血糖疗效加倍。初步的临床应用研究证实，该类药物具有中等强度的降糖作用，对IDDM型和NIDDM型糖尿病患者均有疗效，且无明显副作用。2非甾体抗炎药的不良反应及改进抗炎药物治疗的新发展摘要本文综述了非甾体抗炎药的不良反应及引起不良反应的危险因素和机制，阐述了预防不良反应的措施及抗炎药物治疗的新发展。关键词非甾体抗炎药；环氧化酶抑

16、制剂；不良反应；前列腺素非甾体抗炎药(NSAIDs)具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯治疗。它是目前处方药和非处方药处方量最大的一类药物之一。据报道 ，美国1991年NSAIDs的处方量约70亿张，按人口统计，每1万人中就有2 786张处方。但由于可引起各种不良反应，特别是消化道损伤和肾损害，影响患者的依从性，严重的需要住院治疗，甚至引起死亡。因此，预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题。1NSAIDs的不良反应1.1消化道

17、损害NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。据国外报道 ，NSAIDs消化道溃疡的发生率约15%30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107 000人，其中死亡16 000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的。在14个国家1 826例患者的内窥镜调查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究报道，住院患者

18、中大约34%80%的死亡发生在服用过NSAIDs的患者。1.2肾损害NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，终末肾衰的30% 。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病。1.3肝损害几乎所有的NSAIDs均可致肝损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计228 392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍 。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常

19、见。早期研究中150例对乙酰氨基酚中毒的病例中30%发生肝损害，总死亡率1%2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此应引起充分注意。1.4其他不良反应几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、光敏反应及哮喘等。其变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍

20、。2NSAIDs不良反应的危险因素NSAIDs的不良反应与多种因素有关。据英国对1 457例胃肠道出血患者和10 000例对照组的统计比较表明 ，由NSAIDs引起上消化道出血的相对危险性为未用过NSAIDs的4.7倍。有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍。用药的剂量及合并用药的数目也直接关系到NSAIDs的安全性。布洛芬剂量>2 500mg/d者上消化道出血的危险性为<2 500mg/d者的2.62倍。而服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍。Henry 等 对12种NSAIDs的综合分析(meta-analysi

21、s)结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险性系数定为1.0，那么其余11种药则在2.311.7之间。它们依次为：双氯芬酸(2.3)，双氯尼酸和芬布芬(均为3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡罗昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。公众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应，其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。并指出，自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡，其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症，

22、因此要求停止该药的销售。另外值得注意的是NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加，5059岁，6069岁及7080岁，其上消化道出血的相对危险性分别为2449岁的1.6，3.1和5.6倍。预报因子多变量回归分析表明，患者年龄是与NSAIDs有关的胃病的主要预报因子，其次是以前NSAIDs引起的胃肠道不良反应的病史、患者致残程度、服用NSAIDs的剂量及泼尼松的使用。最近一次大规模的临床试验确定了NSAIDs引起严重并发症(穿孔、出血、胃梗阻)的4项危险因素为：年龄大，消化道溃疡史，胃出血史，心血管病。试验的结果估计，年龄75岁并有其他3项危险因素的人，会有9%的可能性在6个月内出现上消化

23、道严重并发症。NSAIDs诱发急性肾衰的危险因素有：充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、服用利尿剂、慢性肾衰、肾小球肾炎、老年等等。3NSAIDs不良反应的发生机制3.1抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断前列腺素(PG)的生物合成NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应是两种并存的特性，都是通过对抑制COX的活性而干扰PG生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境。PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整

24、性 。以上诸因素均对胃粘膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O-2和H2O-2等活性氧，损伤粘膜细胞。LTB4中性粒细胞聚集作用还可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O-2，H2O-2等。肽白三烯LTC4，LTD4等是强平滑肌收缩

25、剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成粘膜损伤 。白三烯也是强烈的致炎反应的介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿 。近年来研究表明，COX有2种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境平衡的作用。保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电介质的平衡，以维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素2(TXA2)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。传统的NSAIDs对COX

26、-2和COX-1的抑制无选择性，因此，在发挥治疗作用的同时对消化道和肾产生不同程度的毒副作用。3.2直接的损伤作用有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。4NSAIDs不良反应的预防4.1正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量。避免重复用药。4.2发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症长期

27、应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。并应戒烟、忌酒、不应服用含咖啡因或酸性饮料。4.3尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响对既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、皮质激素、氨基糖苷类抗生素等患者，应慎用或避免使用NSAIDs药物。4.4老年人慎用必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用NSAIDs而出汗过多，体温骤降而虚脱甚至休克，且应注意对胃粘膜的保护。4.5合理选用不良反应小的品种和剂型如布洛芬对上消化道的相

28、对危险性比其他NSAIDs低50%，而吡罗昔康则比其他NSAIDs大50%，因此在某些场合可用前者代替后者。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效，因此可用其代替布洛芬 。还有资料表明，肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小，且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似 ，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。非乙酰化的酯类对PG和血小板影响较小，比阿司匹林更安全，如双水杨酯(sasalate)在胃中不分解，对胃刺激性小。4.6加用胃粘膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道的损害据报道 ，奥美拉唑40mg，qd，共8周，可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%，雷尼替丁150m

29、g，bid,其愈合率为53%。米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或萘普生治疗的同时加服米索前列醇100g或200g,qid,结果溃疡发生率分别为5.6%和1.5%，而安慰剂组为21%。在598例骨关节炎患者中200例服用奥湿克(每片含双氯芬酸50mg,米索前列醇200g)200例服用吡罗昔康，198例服用萘普生，4周后经内窥镜检查，3组粘膜糜烂发生率分别为12%，31%和47% 。但世界范围的研究结果指出：服用米索前列醇200g,qid,约9%12%的患者可出现轻至中度的能自愈的腹泻。5特异性COX-2抑制剂的发展自

30、1972年Vane等揭示了NSAIDs是通过抑制COX而阻断花生四烯酸合成炎症介质PGs而发挥抗炎止痛的机制后，1991年Xie等又发现了COX的2种同工酶即COX-1和COX-2及其生理功能，从而解释了NSAIDs在发挥治疗作用时产生胃肠道及肾的不良反应的原因。此后化学家们合成各种选择性COX-2抑制剂，企图在保持抗炎作用的同时尽量减少对胃肠道和肾脏的毒性。最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成COX-1特异性抑制剂、COX非特异性抑制剂、COX-2倾向性(Preferential)抑制剂和COX-2特异性抑制剂4大类 。传统的NSAIDs大多

31、数为非特异性COX抑制剂。尼美舒利和美罗昔康属倾向性COX-2抑制剂，赛来昔布(celecoxib，西乐葆)和罗非昔布(rofecoxib)为特异性COX-2抑制剂 。美罗昔康是吡罗昔康的衍生物，它对COX-2的抑制强度为对COX-1抑制强度的377倍。口服后吸收缓慢，达峰时间为56h,消除t1/2为20h。有效剂量7.522.5mg/d，qd即可 。据MELISSA试验表明 ，9 323例类风湿关节炎患者随机、双盲分成美罗昔康组(4 635例，服美罗昔康7.5mg)和双氯芬酸组(4 688例，服双氯芬酸100mg)，疗程均为28d。试验结束时，美罗昔康组的胃肠道不良反应事件的发生率为13%，

32、双氯芬酸组为19%(P<0.001)。但其疗效不如双氯芬酸组(P<0.01)。SELECT试验 采用跨国多中心、随机双盲平行的方法，将8 656例骨关节炎患者分成美罗昔康组4 320例(服美罗昔康7.5mg)和吡罗昔康组4 336例(服吡罗昔康20mg)，疗程均为28d。结果表明，前者胃肠道不良反应事件明显低于吡罗昔康组(P<0.001)，但两者疗效相等。赛来昔布是美国西尔公司推出的第一个特异性COX-2抑制剂，其对COX-2选择性强度为对COX-1抑制强度的375倍。口服迅速吸收，达峰时间为3h，在体内广泛代谢，消除t1/2为11.2h 。美国FDA关节炎顾问委员会已建议批

33、准其用于骨关节炎和类风湿性关节炎的对症治疗。目前世界范围内已用了14 000余例。100和200mg，bid西乐葆对骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛缓解明显优于安慰剂，其疗效与萘普生500mg，bid相当。与NSAIDs及安慰剂比较的4 700例临床试验的结果表明，内窥镜报告其胃肠毒性较低。在骨关节炎和类风湿性关节炎临床试验中接受萘普生的患者溃疡发生率为25%，而用西乐葆者溃疡发生率与安慰剂无明显差异。在6个月的类风湿性关节炎临床试验中，用西乐葆者溃疡发生率为4%，双氯芬酸则为15% 。由默沙东公司生产的罗非昔布是第2个特异性COX-2抑制剂，其对COX-2选择性抑制强度是抑制COX-1的800

34、倍 。最近，在美国风湿病学院圣地亚哥会议上提出2个骨关节炎期临床试验报告表明，其疗效与其他NSAIDs相同。另有1 427例骨关节炎患者服用罗非昔布25mg及50mg,qd,其溃疡累计发生率与安慰剂类似，且明显少于800mg，tid的布洛芬。在12周终点时，溃疡发生率安慰剂组为7.3%，罗非昔布25mg，qd组为4.7%，50mg，qd组为8.1%，而布洛芬组为28.5%。罗非昔布对肾损害与其他药物相似，轻度液体潴留发生率为3.5%，布洛芬为4% 。COX-2抑制剂的研究不仅为抗炎治疗开辟了新的途径，而且对老年性痴呆和结肠癌也有潜在的治疗作用。经临床观察证实，NSAIDs可延缓老年性痴呆的发展

35、进程。210例老年痴呆患者每日服用NSAIDs或阿司匹林的32例老年性痴呆的发展，比177例不用NSAIDs者病程发展缓慢 。另有1 684例研究表明，服用NSAIDs至少2年的老年人，其发生老年性痴呆的相对危险为0.40，而服用NSAIDs不到2年者的相对危险为0.65 。实验证明，抑制COX-2有助于防治肠道息肉病和结肠癌。尼美舒利与赋形剂相比可使小鼠大小肠息肉减少52%。赛来昔布可抑制小鼠直肠癌的发生率和增殖率分别约93%和97%，减少小鼠直肠癌负荷87%以上 。但是COX-2选择性抑制剂的假设在临床实践中毕竟为时不长，还存在某些不完善之处，因此某些学者也提出了一些质疑。有实验证明，选择

36、性COX-2抑制剂也可使结肠溃疡恶化致肠壁穿孔，实验大鼠100%死亡。选择性COX-2抑制剂1745337可明显阻断大鼠溃疡的治疗。并且有的研究表明，炎症部位中绝大多数的PG是由COX-1衍化而来的。从目前报道看，选择性COX-2抑制剂对关节炎的疗效并不比非选择性COX-2抑制剂更好。因此，从抗炎镇痛作用的角度，COX-2选择性抑制剂并不是对关节炎治疗的革命性贡献。在是否真的安全无毒及COX-2是否真的需要抑止等方面，这些质疑将有待于今后实践中加以回答，为推动抗炎药物治疗的新发展，在对该类药物作评价时仍应以临床疗效和安全性为基本依据。3氟喹诺酮类药物在肾功能损害患者中的药物动力学氟喹诺酮类药物

37、(fluoroquinolones,FQNL)是近年来发展较快的合成抗菌药物。此类药物通过抑制细菌DNA螺旋酶，破坏细菌DNA代谢而发挥抗菌作用。目前在临床使用的FQNL有：培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、诺氟沙星、洛美沙星和左氟沙星等。由于FQNL的毒性较小，几乎无肾脏毒性 ，广泛用于肾功能受损病人，了解FQNL在肾功能受损患者的药物动力学尤为重要。本文综述近年来国内外有关这类药物在肾功能损害病人的药物动力学变化，旨在指导临床合理用药。1氧氟沙星(ofloxacin,OFLX)OFLX的药物动力学随患者的肾功能损害程度而改变。服单剂量后，AUC和T1/2随肾损害程度加重而增

38、大和延长，清除率(CL)随肾功能损害程度增加而降低。当肌酐清除率(CLcr)20 ml.min-1时，T1/2约为正常人的45倍(表1)。OFLX的药物动力学参数与CLcr呈直线相关关系。但肾功能损伤并不能显著改变血药峰浓度(Cmax)、表观分布容积(Vd)和非肾清除率(CLnr)，严重肾衰病人的达峰时间(Tmax)延长 。国内吕纹等 对7例肾衰病人口服OFLX后的药物动力学进行了研究，结果与国外的报道基本一致(表1)。表1国内外肾功能受损病人口服OFLX的药物动力学参数参数国外国内肾功能正常组肾功能损害组轻度重度肾功能正常组肾功能受损组*1CLcr/ml.min-1120±2164

39、±1212.0±3.0*24.0±1.0Cmax/mg.L-12.2±0.92.2±0.51.7±0.61.7±0.33.5±0.6Tmax/h0.8±0.31.8±1.71.6±1.31.4±0.61.97±0.8Vd/L.kg-12.5±0.82.1±0.52.00±0.261.3±0.311.16±0.2T1/2/h8.0±2.015±435±156.4±1.024.0&

40、#177;4.3CLt/ml.min-1241±54109±1851±15246±2750±7.3CLr/ml.min-1197±4361±914±6Urine 24h%68±1238±412±668±1018±7*1剂量为300 mg，其他各组剂量为200 mg，*2为血肌酐值/mg.dl-1。肾损害患者的OFLX剂量需要做适当的调整 ，当CLcr30 ml.min-1时，建议剂量为400 mg.d-1，当CLcr1030 ml.min-1时，为200 mg.d-

41、1；CLcr10 ml.min-1时，为100 mg.d-1。2司帕沙星(sparfloxacin,SFX)SFX是日本开发的新喹诺酮类抗菌剂，其消化道吸收与组织分布良好，消除半衰期长，与茶碱、丙磺舒、芬布芬等无相互作用 。SFX的Cmax和AUC随给药量增加而增大，但T1/2大致保持恒定 。SFX给药后全部由小肠吸收。其人体血浆蛋白结合率为(4244)%。SFX在体内的代谢物为葡萄糖醛酸共轭物。单剂量口服SFX 200 mg 72 h后，约10%以原型由尿排泄，25%以葡萄糖醛酸共轭物由尿排泄，约56%以原型由粪便排泄 。单剂量口服SFX400 mg对肾功能衰竭患者研究显示，中度损害者(CL

42、cr3010 ml.min-1)和重度损害者(CLcr10 ml.min-1)的T1/2分别为正常组的1.8和2倍；SFX代谢物的T1/2均明显长于健康人(P0.05)(表2) ，肾损害者原型药和代谢物的CLr均明显低于健康者(均P0.05)。原型SFX的CLr与CLcr之间存在显著相关性(r2=0.43，P=0.011)，CLnr在重度肾功能损害病人中下降约30%，但与健康组比较无统计学差异 。肾衰病人代谢物的AUC是正常组的410倍，且CLr与CLcr显著相关(r2=0.68,P=0.002) 。综合上述结果，SFX用于肾功能受损病人时需要调整给药方案。建议负荷量不变即400 mg，维持量

43、减半，即每次200 mg，每两天一次。3培氟沙星(pefloxacin,PFX)PFX具有广谱抗菌作用，体内消除较慢，国人体内PFX的T1/2平均为(13.79±2.6) h ，但很少受肾功能的影响，这主要取决于其在体内的高代谢率(6085)%。国外健康人的研究显示，尿中原形药的回收率不足10%，而尿中约40%的成分为PFX的两种代谢物：活性型去甲基代谢物(N-desmethyl metabolite,即诺氟沙星)和没有活性的N-氧基培氟沙星(N-oxide) 。可见PFX主要经肝脏代谢后排出。有关PFX在肾功能损害患者的药物动力学，包括单剂量和多剂量口服及静脉滴注给药都已进行了研究

44、。Montay等对中、重度慢性肾损害患者单次滴注PFX(1 h)的研究显示，PFX的分布和消除与正常对照组比较均无改变(表2)，CLr与CLcr明显相关。在重度肾损害组未发现活性型去甲基代谢物蓄积，此代谢物的T1/2(2331 h)是原型药的2倍 。Hoffler等研究了10例健康志愿者和24例尿毒症患者单次静脉滴注400 mg PFX，得到了类似的结果；但CLt、CLr和尿PFX的回收率随肾损害程度加重而降低，CLnr(80 ml.min-1)低于健康志愿者(115 ml.min-1)。值得注意的是，尽管FQNL在尿毒症患者中多为肾外清除程度增大，而PFX则是例外，健康志愿者PFX的CLr和

45、CLcr的比值为0.2，而尿毒症患者的为0.4，这一结果是由肾小管重吸收PFX的减少所致 。PFX的两种代谢物(N-demethyl和N-oxide)在尿毒症患者的清除较慢，AUC相应地增加4倍，且个体差异也较大。Jungers等研究了20例肾功能严重受损患者多剂量口服和静脉注射PFX的药物动力学。PFX两种主要代谢物在尿毒症患者中有不同程度的蓄积，去甲基代谢物稳态浓度(Css)为1 mg.L-1，比正常组高4倍，但与肾损害的程度无关；N-氧基PFX的蓄积更为明显，Css为8.9 mg.L-1，且与肾损害的程度有关 ，但这一代谢物无生物活性，动物实验显示其毒性比原型药小4倍。以上结果提示，肾功

46、能不全患者使用PFX时不必调整给药方案。4环丙沙星(ciprofloxacin,CPFX)CPFX在健康人的T1/2为35 h，主要以原型通过肾小球滤过作用和肾小管的分泌而从尿中排出，现已检出的CPFX在体内的代谢物至少有4种。Singlas等对比研究了5例肾功能正常受试者和15例尿毒症患者单剂量口服500 mgCPFX的药物动力学，结果显示，尿毒症组的T1/2与正常组比较差异无显著性，但该组所得正常组的半衰期高于以往的研究结果(35 h)。Vd的个体差异较大，与肾功能受损组相比，正常对照组略高(表2)，CLr和CLcr显著相关 。Drusano等研究了不同程度肾功能不全病人单剂量静滴200

47、mg CPFX(1030 min)，结果表明，Cmax各组间无显著性差异(46 mg.L-1)，T1/2的延长与肾衰程度有关，从正常组的(4.3±0.8) h到尿毒症组的(8.6±3.3) h，CLt与CLcr之间显著相关 。所有这些研究中，均有一个共同特点即肾衰病人的Tmax和T1/2变动范围较大，这可能是由于肾外清除能力的个体差异较大所致 。CPFX代谢物M1(desethyleneciprofloxacin)和M2(sulfociprofloxacin)在体内的药物动力学特征也随肾功能变化而改变(表2) 。表2FQNL及其代谢物在肾功能损害患者的药代动力学品种按CLc

48、r/ml.min-1分组剂量/mg和方法清除率/ml.min-1Cmaxmg.L-1TmaxhT1/2hVdL.kg-1AUCmg.L-1尿排泄量%总体肾肾外原型药：SFX90400，po21821.21971.11910301766.81691.435101414.81361.338PFX10508 mg.kg-1，iv10955.7151.98108 mg.kg-1，iv13255.3122.07CPFX110120500，po7703502.07.36.614±2440612.910.45.0631434.09.34.2ENX101±19200,po4021647.0

49、3.364548±11225558.31.922510±4237617.43.27560400，iv5.012.213.017.04.530604.011.012.614.88.4151.010.1610.8615.020LFX135±13400，po2592003.51.382.548147±1275364.71.8211.85387±26054.01.8383.056代谢物：SFX90400，po3270.35515.3103031.5 0.68623.71014.0 0.981235.0CPFX(M1)90400，iv0.230.0251

50、.45.046190400，iv0.140.0342.98.1430300，iv0.0230.0397.015.2CPFX(M2)90400，iv0.2240.281.22.336190400,iv0.140.371.33.1230300,iv0.0140.612.413.8ENX60400,iv0.240.712.830600.0840.547.8150.0071.2424注：1为ml.min-1.kg-1。关于肾损害患者CPFX的剂量调整方案尚无定论，多数学者认为，无论口服还是静注用于严重肾衰患者时，剂量均应减少50%，但也有学者持相反的观点，Bindschedler 认为CLr与CLcr

51、之间不相关，剂量不必调整，而且认为CPFX在体内分布广泛，并且有多种清除途径，T1/2不可能总与CLcr相关。笔者倾向于大多数学者的观点，当患者的CLcr30 ml.min-1时，可将常用量减半 ，或延长给药间隔时间(即每日一次) 。如果病人同时有肝肾功能损害时，则需要进一步调整给药方案，因CPFX的CLnr也显著改变 。5依诺沙星(enoxacin,ENX)ENX在健康人的T1/2约为48 h。代谢物的CL约占ENX总清除率的一半。其主要代谢物为抗菌活性很小的oxoenoxacin(OENX)。ENX在肾脏通过肾小球滤过作用和肾小管的分泌作用消除。Bury等对5名健康人和10名尿毒症患者口服

52、ENX200 mg,bid，连续用药7 d后的药物动力学进行了研究。结果显示，ENX平均Css从健康人的0.44 mg.L-1升高至肾衰患者的4.07 mg.L-1。口服最后一个剂量后，约13 h达到峰浓度(1.06.59) mg.L-1，T1/2从正常人的6 h延长到肾衰病人(CLcr为6 ml.min-1)的30 h，ENX的CL与CLcr之间显著相关 。比利时学者研究了不同程度肾损害患者静滴400 mg(1 h)后，ENX及其氧化代谢物的药物动力学，结果表明，随着肾功能的下降，ENX和OENX的清除均显著减少(表2) 。因OENX的蓄积可能会产生意外的不良反应，当CLcr30 ml.mi

53、n-1时，ENX每日的剂量应减半，或延长给药间隔。6诺氟沙星(norfloxacin,NFX)健康人口服400 mgNFX后约12 h达峰浓度(1.41.6 mg.L-1)。T1/2为3.56.5 h，约有30%的药物原型从尿中排出。NFX在体内有6种代谢物，其中只有一种具有抗菌活性，但其在尿中的排泄量不足10%，NFX原型的CLr(300 ml.min-1)远远超过了CLcr(125 ml.min-1)。与健康人的T1/2(2.3 h)相比，中度肾损害组的T1/2(4.4 h)和严重损害组的T1/2(8.3 h)均显著延长，消除速率常数、CLr均与CLcr之间存在线性相关 。NFX的剂量调整

54、适用于肾功能CLcr2030 ml.min-1的患者，可采用延长一倍给药间隔时间或剂量减半的方法 。7洛美沙星(lomefloxacin,LFX)LFX口服吸收迅速，健康人生物利用度较高，Cmax与剂量有关，AUC随剂量增加而呈线性增大，T1/2平均为69 h。LFX主要以原型(8085)%通过肾小球滤过及肾小管分泌从尿中排出。正常情况下，小部分的LFX(约9%)以原型经肠道由粪便排出，另外还有极小部分是以5种代谢物的形式排泄 。LFX的药物动力学特征随病人肾功能损害程度而改变。单剂量口服LFX后，AUC和T1/2随肾损害的程度加重而增大和延长，CLr随肾损害程度增大而降低。但肾损害对LFX的

55、吸收和分布无明显影响。LFX的CLr与CLcr呈线性关系。此外，LFX的CLnr也可随肾功能损害而降低，其原因可能有LFX在肾脏代谢减少或某些尚未明确的与肾脏疾病有关的肝功能紊乱所致。鉴于上述原因，临床上对肾功能较严重者，LFX剂量需作适当调整，当CLcr小于30 ml.min-1时，需减半剂量即200 mg，qd。8左氟沙星(左旋氧氟沙星，levofloxacin,LVFX)LVFX是氧氟沙星(OFLX)的光学异构体S-(-)-OFLX，其抗菌作用是外消旋体OFLX的2倍。LVFX尿排泄率的下降与肾功能的降低相关。单剂量口服100 mg时，轻度肾功能损害(CLcr4070 ml.min-1)者48 h的尿中排泄率为66.6%；中度肾功能损害(CLcr2040 ml.min-1)为55.5%；重度肾功能损害(CLcr20 ml.min-1为22%。肾衰患者的Tmax和T1/2均延长。其中T1/2约为正常人的7倍。由于肾衰患者各项药物动力学参数变化较大，所以不能按临床常用剂量治疗，需进行给药方案的调整。日本学者认为，LVFX用于CLcr20 ml.min-1的肾衰患者时，应延长给药间隔，即每次100 mg，每48 h给药一次。