抗生素培训课件

1、第六章第六章 抗生素抗生素Antibiotics1.干扰细菌细胞壁合成：如青霉素类和头孢菌素类；干扰细菌细胞壁合成：如青霉素类和头孢菌素类；2.损伤细菌细胞膜：如多粘菌素合短杆菌素；损伤细菌细胞膜：如多粘菌素合短杆菌素；3.抑制细菌蛋白质合成：如利福霉素，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素；抑制细菌蛋白质合成：如利福霉素，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素；4.抑制细菌核酸合成：如利福平、灰黄霉素；抑制细菌核酸合成：如利福平、灰黄霉素；5.增强吞噬细胞的功能：头孢地嗪。增强吞噬细胞的功能：头孢地嗪。抗生素杀菌机制抗生素杀菌机制分类：分类：按化学结构可分为：按化学结构可分为： 内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类

2、、大环内内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类和其它类。酯类和其它类。按来源：按来源： 生物合成发酵生物合成发酵 化学全合成化学全合成 半合成方法半合成方法第一节第一节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 NO青霉素类青霉素类Penicillins头孢菌素类头孢菌素类Cephalosporins非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类经典经典 青霉素西林类青霉素西林类Penicillins 头孢菌素类头孢菌素类Cephalosporins非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素碳青霉烯碳青霉烯Carbapenem青霉烯青霉烯Penem氧青霉烷氧青霉

3、烷Oxypenam单环的单环的-内酰胺内酰胺Monobactam结构特征结构特征 立体化学立体化学稠合环不共平面：沿着稠合环不共平面：沿着C-5和和N-1或或C-6和和N-1轴折叠。轴折叠。一、青霉素及半合成青霉素一、青霉素及半合成青霉素又名苄青霉素，青霉素又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G) 一青霉素一青霉素Benzylpenicillin青霉素的结构特征青霉素的结构特征由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。-内酰胺类抗生素的作用机理内酰胺类抗生素的作用机理OONNROOOONNOOS粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端构像青霉素构像 青霉素

4、和粘肽的末端结构类似，取代粘肽的青霉素和粘肽的末端结构类似，取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用。竞争性地和酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用。阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。选择性：选择性： 哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高高Benzylpenicillin对对G+的活性比较高的活性比较高性质：性质：1.酸性：酸性： ，临床以其钾盐或钠盐供药用，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室，临床以其钾盐或钠盐供药用，但是其钠盐或钾

5、盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末。的灭菌粉末。 注射给药，不能经口服给药：注射给药，不能经口服给药： 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性内酰胺环开环和侧链水解，失去活性2.稳定性稳定性强酸条件：强酸条件： 弱酸条件：弱酸条件：碱性条件和酶碱性条件和酶醇和胺醇和胺青霉酰胺青霉酰胺青霉酸酯青霉酸酯延长作用时间的方法：延长作用时间的方法： 与丙磺舒合用与丙磺舒合用，降低，降低Benzylpenicillin的排泄速度；的排泄速度；制成难溶性盐制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时

6、间：普鲁卡，维持血中有效浓度有较长的时间：普鲁卡因青霉素；因青霉素；羧基酯化羧基酯化，在体内缓慢释放，在体内缓慢释放Benzylpenicillin。青霉素的缺点青霉素的缺点对酸不稳定: 只能注射给药，不能口服；抗菌菌比较较狭: 对G+效果比对G-的效果好；药性： 有严重的过敏性反响细菌对抗生素的药机制细菌对抗生素的药机制 1、使抗生素分解或失去活性、使抗生素分解或失去活性2、使靶点发生改变、使靶点发生改变3、细胞特性的改变、细胞特性的改变4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞过敏原过敏原外源性过敏原外源性过敏原-蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质 生物合

7、成时带入残留量生物合成时带入残留量内源性过敏原内源性过敏原-高分子聚合物高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合内酰胺环开环、聚合交叉过敏：交叉过敏：抗原决定簇：青霉噻唑基抗原决定簇：青霉噻唑基 二半合成青霉素二半合成青霉素 半合成青霉素的原料：半合成青霉素的原料：6-APA半合成青霉素的一般合成方法半合成青霉素的一般合成方法 1，酰氯法，酰氯法2，酸酐法，酸酐法3，DCC法法1.酸的半合成青霉素酸的半合成青霉素 青霉素青霉素V 2.酶的半合成青霉素酶的半合成青霉素 NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林 R1=H

8、R2=H氯唑西林 R1=H R2=Cl氟氯西林 R1=F R2=Cl双氯西林 R1=Cl R2=Cl3.广菌的半合成青霉素广菌的半合成青霉素 NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3青霉素青霉素N 氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林Penicillins 的构效关系 阿莫西林AmoxicillinNSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素 氨苄西林钠(Ampicillin Sodium) 又名氨苄青霉素又名氨苄青霉素 氨苄西林钠水溶液不稳定 二、头

9、孢菌素类二、头孢菌素类 1.头孢菌素CCephalosporin C 结构特点母核母核: 四元的四元的内酰胺环内酰胺环并合六元的并合六元的氢化噻嗪环氢化噻嗪环7-NH2侧链侧链: -氨基己二酸单酰胺氨基己二酸单酰胺头孢菌素稳定性头孢菌素稳定性 “四元环骈六元环四元环骈六元环 的环张力较小，的环张力较小，C2，C3的双键可的双键可与与N-1的未共用电子对共轭。的未共用电子对共轭。提高稳定性的方法提高稳定性的方法 :C-7位侧链；位侧链；C-3位取代基位取代基结构改造的位置结构改造的位置7位酰胺侧链位酰胺侧链 是决定抗菌菌的基团，可扩大抗菌菌，提高活性。是决定抗菌菌的基团，可扩大抗菌菌，提高活性。

10、 7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环位侧链上引入亲脂性基团，如苯环 、噻吩、含氮杂环，并在、噻吩、含氮杂环，并在3位引入位引入杂环，可扩大抗菌菌，并增强抗菌活性；杂环，可扩大抗菌菌，并增强抗菌活性； NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN头孢唑林头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶头孢噻啶( Cefaloridine)NSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2头孢氨苄头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定头孢拉定( Cefra

11、dinel) 7位酰胺基的位酰胺基的 位引入亲水性基团位引入亲水性基团SO3H，NH2，COOH，可扩大抗菌菌，得到广菌头孢菌素。如果同时改变可扩大抗菌菌，得到广菌头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌菌。或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌菌。 7-氢原子氢原子 以以甲氧基甲氧基取代可以增加对取代可以增加对 内酰胺酶的稳定性，从而增加内酰胺酶的稳定性，从而增加 -内酰胺环的稳定性。内酰胺环的稳定性。 氢化噻唑环中的硫原子氢化噻唑环中的硫原子对抗菌活性有影响对抗菌活性有影响NHHOHNClOCO2HNH2氯碳

12、头孢氯碳头孢 (Loracarbef)3位上的取代基位上的取代基影响药物的药代动力学性质，提高活性。影响药物的药代动力学性质，提高活性。NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+头孢曲松头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶头孢他啶(Ceftazidime)NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3头孢匹罗头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟头孢吡肟(Cefepime)2.半合成头孢霉素的一般合成方法半合成头孢霉素的一般合成方法 N

13、SHHOH2NOOHOCH3O7-ACANSHHOH2NCH3OOH7-ADCA(去 乙 酰 氧 基 头 孢 霉 烷 酸 ）头孢氨苄头孢氨苄Cefalexin 先锋霉素先锋霉素，头孢力新，头孢力新 C-3位的改造得到一系列含位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物，位苯甘氨酰基的半合成衍生物，使口服吸收更好，对一些使口服吸收更好，对一些G-活性更强。活性更强。 头孢羟氨苄头孢羟氨苄(Cefadoxil) NSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO结构改造的位置结构改造的位置过敏反响过敏反响比比Penicillins过敏反响发生率低，不引起交叉过敏过敏反响发生率低，不引

14、起交叉过敏反响。反响。因为没有共同的抗原簇，因为没有共同的抗原簇，-内酰胺环开裂后不能形成内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，生成以侧链稳定的头孢噻嗪基，生成以侧链R为主的各异的为主的各异的抗原簇。抗原簇。即只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反响。即只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反响。 头孢菌素的换代头孢菌素的换代第一代第一代 六十年代初开始上市，敏感菌主要有六十年代初开始上市，敏感菌主要有溶血性链球菌和其它链球菌；溶血性链球菌和其它链球菌；第二代第二代 抗酶性能强抗酶性能强:用于对第一代产生药性的用于对第一代产生药性的G-； 抗菌菌广抗菌菌广第三代第三代 对对G+的抗菌效能普遍低于第

15、一代；对的抗菌效能普遍低于第一代；对G-的作用较第二代强的作用较第二代强；抗菌菌扩抗菌菌扩大；酶性能大；酶性能第四代第四代 3位带正电荷的季铵基，正电荷增加药物对细胞膜的穿透力；具较位带正电荷的季铵基，正电荷增加药物对细胞膜的穿透力；具较强的抗菌活性。强的抗菌活性。2头孢噻肟钠头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium )酶和广菌酶和广菌:甲氧肟基对甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用；内酰胺酶有高度的稳定作用；2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。立体异构和活性立体异构和活性Cis：Trans = 40100倍倍稳定性稳定

16、性 光照，顺式向反式异构体转化： 钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体；4小时后，可到达95%的损失。 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors)碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷单环单环内酰胺抗生素内酰胺抗生素克拉维酸钾克拉维酸钾Clavulanate Potassium，棒酸，棒酸内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 奥格门汀奥格门汀Clavulanic Acid + Amoxici

17、llin Clavulanic Acid的抗菌活性微弱，单独使用无效的抗菌活性微弱，单独使用无效 常与常与Penicillins药物联合应用以提高疗效药物联合应用以提高疗效 治疗治疗moxicillin细菌所引起的感染细菌所引起的感染第二节第二节 四环素类四环素类Tetracycline Antibiotics四环素Tetracycline理化性质理化性质 酸碱性：两性化合物酸碱性：两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基碱性的二甲氨基和金属离子的反响和金属离子的反响 羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能

18、与多种金属离子形成不溶性螯合物形成不溶性螯合物 钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 铁离子形成红色络合物铁离子形成红色络合物 铝离子形成黄色络合物铝离子形成黄色络合物半合成四环素半合成四环素多西环素强力霉素多西环素强力霉素美他环素甲烯土霉素美他环素甲烯土霉素第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside Antibiotics 链霉素链霉素(Streptomycin )用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素，卡那霉用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素，卡那霉素及半合成的阿米卡星等；由

19、小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素，小诺米星等。素及半合成的阿米卡星等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素，小诺米星等。 第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics麦迪霉素麦迪霉素红霉素红霉素螺旋霉素螺旋霉素 C的活性较弱，只为的活性较弱，只为A的的1/5，而毒性那么为，而毒性那么为5倍，倍，B 活性低毒性大活性低毒性大红霉素红霉素(Erythromycin)红霉素结构改造红霉素结构改造水溶性前药水溶性前药-成盐成盐酯类前药酯类前药半合成衍生物半合成衍生物第五节第五节 其它抗生素其它抗生素氯霉素氯霉素(Chloramphenicol)D-苏式苏式-(

20、-)-N-(羟基甲基羟基甲基)-羟基羟基-对硝基苯乙基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺二氯乙酰胺 立体化学立体化学理化性质理化性质水解性：水解性： 强碱性强碱性pH 9以上氯水解；以上氯水解； 强酸性强酸性pH 2以下酰胺水解。以下酰胺水解。前药前药成酯成酯 琥珀氯霉素，注射液；琥珀氯霉素，注射液； 棕榈氯霉素，无味氯霉素。棕榈氯霉素，无味氯霉素。 氯霉素的合成氯霉素的合成 O2NCH3OC6H5ClO2NCH2OBrC6H5ClO2NCH2OBr.C2H5OHHCl,H2OBr2(CH2)6N4(CH2)6N4O2NCH2ONH2.HClAcONaO2NCH2ONHCOCH3Ac2OHCHOO2NCHONHCOCH3OHO2NCHOHNHCOCH3OHthreo()HClH2OO2NCHOHNH2.HClOHthreo()NaOHO2NCHOHNH2OHthreo