心力衰竭领域临床研究现状与展望PPT学习教案

1、会计学1第1页/共83页心力衰竭心力衰竭 Heart FailureHeart Failure第2页/共83页 治疗心力衰竭是对心脏疾病干预治疗的最后机会治疗心力衰竭是对心脏疾病干预治疗的最后机会。 NYHA III-IV级患者年死亡率30-40%，仅次于恶性黑色素瘤和小细胞肺癌。 心衰的致死率甚至高于大多数恶性肿瘤。心力衰竭心力衰竭 Heart FailureHeart Failure高死亡率第3页/共83页E Braunwald ACC 2003BraunwaldBraunwald教授将心衰称作为教授将心衰称作为心脏病最后的大战场心脏病最后的大战场第4页/共83页 ACEI、受体阻滞剂的若

2、干争议和具体应用问题得到澄清;新列为I类推荐的ARBs;ALD antagonist的认识神经内分泌抑制剂的联合应用；CRT、ICD等的早期应用可预防心衰进展和降低死亡率.2010ACC/AHA & ESC2010ACC/AHA & ESC治疗指南更新治疗指南更新第5页/共83页 SHIFT SHIFT研究研究心力衰竭药物治疗领域心力衰竭药物治疗领域近近1010年来突破性进展年来突破性进展第一个专注于心衰人群的第一个专注于心衰人群的大型随机临床对照研究大型随机临床对照研究Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor

3、 ivabradine Trial 第6页/共83页SHIFTSHIFT研究研究 SHIFT研究目的是探讨依伐布雷定是否使心率大于70次/分的心衰患者获益。研究提示：心率是冠心病患者的危险因素第7页/共83页SHIFTSHIFT研究研究纳入标准包括：纳入标准包括：左室射血分数左室射血分数3535窦性心律，心率窦性心律，心率70 bpm70 bpm心衰分级心衰分级NYHA NYHA 级级伴有或不伴有缺血性疾病伴有或不伴有缺血性疾病 入选前入选前1212个月内曾因个月内曾因HFHF住院治疗并规律服住院治疗并规律服用抗心力衰竭药物，平均随访用抗心力衰竭药物，平均随访22.922.9月月。SHIFTS

4、HIFT研究研究第8页/共83页 SHIFTSHIFT研究研究纳入纳入65056505例例HFHF患者，随机分为伊伐患者，随机分为伊伐布雷定组（布雷定组（n=3241n=3241）和安慰剂组（）和安慰剂组（n=3264n=3264）。根）。根据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量，最高据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量，最高剂量剂量7.5 mg7.5 mg，2 2次次/ /日。主要复合终点包括心血管死日。主要复合终点包括心血管死亡和亡和HFHF恶化而住院。恶化而住院。 SHIFTSHIFT研究研究第9页/共83页 平均随访22.9个月以后，与安慰剂组相比，伊伐布雷定因心血管死亡或是因心衰住

5、院者的比例显著下降心血管死亡或是因心衰住院者的比例显著下降 18%,住院或死亡的联合风险降低住院或死亡的联合风险降低 26%（ P0.0001 ）. 伊伐布雷定伊伐布雷定 安慰剂安慰剂 H R PH R P n=3241 (%) n=3264 (%) n=3241 (%) n=3264 (%) 心血管死亡和心衰住院率心血管死亡和心衰住院率 24 29 0.82 0.000124 29 0.82 0.0001因心衰死亡因心衰死亡 3 5 0.74 0.143 5 0.74 0.14心衰住院率心衰住院率 16 21 0.74 0.0001 16 21 0.74 0.0001 心血管死亡、心衰住院率

6、心血管死亡、心衰住院率 25 30 0.82 0.000125 30 0.82 0.0001和非致死性心肌梗死和非致死性心肌梗死SHIFTSHIFT研究研究第10页/共83页SHIFTSHIFT研究研究4030201000612182430随访时间（月）安慰剂组（n=937例）伊伐布雷定组（n=793例）HR=0.82P25%0.11第23页/共83页 ACC2011年会上，美国Loma Linda大学医学中心公布了一项比较奈西立肽与利尿剂对舒张期心力衰竭患者肾功能影响的临床研究。发现以三周为终点，奈西立肽保护舒张期心力衰竭患者肾功能，优于静脉注射呋塞米。ACC2011ACC2011第24页/

7、共83页奈西立肽（奈西立肽（nesiritidenesiritide）第25页/共83页奈西立肽（奈西立肽（nesiritidenesiritide）第26页/共83页 3 3、内皮素受体拮抗剂（、内皮素受体拮抗剂（ ERBERB） ERB降低心脏的后负荷，改善体循环和肺循环的血流动力学。 早期的小样本临床试验显示，内皮素受体拮抗剂对心衰患者有明显的血流动力学益处。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第27页/共83页 内皮素受体拮抗剂并未在现有标准治疗心衰基础上对急性或慢性心衰患者的预后带来更多的临床效益。 内皮素受体拮抗剂（内皮素受体拮抗剂（ ERB）第28页/共83页 4 4

8、、醛固酮受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂 可逆转或减轻醛固酮对心血管的不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮损伤、心脏和血管纤维化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第29页/共83页 4 4、醛固酮受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂 依普利酮（Eplerenone）具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第30页/共83页 AHA2010 EMPHASIS-HFAHA2010 EMPHASIS-HF研究研究 研究对象为轻度心衰（NYHA心功能I-II级）。 结果提示依普利同治

9、疗此类患者疗效显著且安全，拓宽了该类药物适用人群（NYHA心功能II-IV级患者均适用）。醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂依普利酮（%） 安慰剂（%）HRP心血管死亡/心衰住院率18.325.90.630.001心血管死亡10.813.50.780.01心衰住院率12.018.40.580.001因高血钾住院率0.30.21.150.85第31页/共83页 AHA EMPHASIS-HFAHA EMPHASIS-HF研究研究 作为RAAS拮抗剂，醛固酮受体拮抗剂在CHF治疗领域的地位已几乎与ACEI或ARB相同，成为RAAS拮抗剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个用于心衰治疗，且广泛用于不同程

10、度患者。醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂第32页/共83页 5 5、腺苷受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望心衰治疗中保护肾功能的新希望 Rolofylline是一种新型选择性腺苷A1受体拮抗剂，作用机制：1. 抑制肾小管近端钠重吸收，增加利尿作用2. 作用于入球小动脉，阻断腺苷诱导的血管收缩作用，增加肾脏血流量和肾小球滤过率 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第33页/共83页 5 5、腺苷受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望心衰治疗中保护肾功能的新希望 腺苷受体拮抗剂作为一种新型利尿剂正逐渐崭露头角。腺苷是影响肾功能的重要因素，抑制腺苷

11、能够延缓肾功能恶化。 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展 然而，新英格兰医学杂志新近发表的一篇文章却阐述了不同意见。 ！第34页/共83页 5 5、腺苷受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望？心衰治疗中保护肾功能的新希望？心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展 Massie等PROTECT研究组和委员会成员进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入急性心力衰竭伴肾功能损害住院病人2033例。第35页/共83页 5 5、腺苷受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望？心衰治疗中保护肾功能的新希望？心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治

12、疗领域进展 结果发现：就主要临床复合终点而言，rolofylline不具备良好的疗效，也不能改善病人的肾脏功能或60天转归。它并未显示出具有治疗急性心力衰竭伴肾脏功能不全的前景。N Engl J Med 2010; 363:1419-1428第36页/共83页 6.6.精氨酸加压素精氨酸加压素(AVP)(AVP) 受体拮抗剂受体拮抗剂 精氨酸加压素受体拮抗剂是一类新型利尿剂,可以阻断肾小管细胞的V2 受体,具有排水不排钠的特点,可改善肾功能,减少袢利尿剂的用量,特别适用于心衰合并低钠血症的患者 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第37页/共83页7.7.直接肾素抑制剂直接肾素抑制

13、剂阿利吉仑阿利吉仑心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展阿利吉仑从源头阻断RAS的限速步骤，降低整体RAS的活性，降低血浆肾素活性（PRA），避免AngII逃逸和醛固酮逃逸；血管紧张素原是肾素已知的唯一底物，肾素将血管紧张素原转换为血管紧张素的活性要远大于其他酶，阿利吉仑特异性针对人肾素，不会干扰其他生理过程。 2007年在欧美上市, 2010年3月，SFDA批准阿利吉仑(锐思力）在中国上市。 第38页/共83页7.7.直接肾素抑制剂直接肾素抑制剂阿利吉仑阿利吉仑心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展正在进行的ASPIRE HIGHER临床研究计划纳入35 000例患者，旨

14、在评价阿利吉仑的心肾保护作用，涵盖全球约52个国家和地区，是迄今为止规模最大的一项临床研究。中国参与4个长期硬终点试验中的3个我们期待着ASPIRE HIGHER研究长期硬终点试验结果的问世，这将进一步夯实阿利吉仑心肾靶器官保护的循证证据。第39页/共83页8. 8. ACE-NEPACE-NEP双重抑制双重抑制: :奥马曲拉奥马曲拉( (OmapatrilatOmapatrilat) )心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展OMAPATRILAT血管紧张素血管紧张素 I I血管紧张素血管紧张素 II II降解产物降解产物降解产物降解产物 利钠肽缓激肽缓激肽脑钠肽酶（NEP)血管紧张

15、素酶（ACE)第40页/共83页奥马曲拉与依那普利降低心脏事件的随机研究（奥马曲拉与依那普利降低心脏事件的随机研究（OVERTURE)心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events依那普利依那普利奥马曲拉奥马曲拉P P值值主要终主要终点点33.74%31.67%0.187次要终次要终点点44.21%40.82%0.024主要终点为死亡或因心功能不全接受入院治疗；次要终点为心血管死亡或因心血管疾病入院第41页/共83页9. 9. A ARBRB-

16、NEP-NEP双重抑制双重抑制: :LCZ696LCZ696心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展以下两种分子的混合物:一种ARB 缬沙坦一种NEP抑制剂 AHU 377最小化血管神经性水肿风险:通过ARB而不是ACEI达到阻断RAAS的目的AHU 377选择性阻断NEP (脑啡肽酶) 而并不阻断APP（氨基肽酶P）第42页/共83页 其他其他他汀类药物他汀类药物 他汀类药物他汀类药物可以降低血脂，减少动脉粥样硬化的发生率与病死率。多数临床试验是在合并血脂异常的缺血性心脏病患者中进行的。 指南中并不作为心力衰竭常规用药。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第43页/共83

17、页 其他其他他汀类药物他汀类药物 然而，然而，ACC2011ACC2011公布的试验数据表明，短期高剂量（40mg/d）阿托伐他汀治疗可以改善缺血性心力衰竭患者动脉壁性能指数和炎性状态，支持其在心力衰竭患者中的多效性。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第44页/共83页 促红细胞生成素促红细胞生成素(ESA )(ESA ) 流行病学研究表明，轻度贫血在CHF中较为常见，且予心力衰竭的严重程度和不良预后密切相关，为影响CHF的独立危险因素荟萃分析表明，对于慢性HF合并贫血的患者，ESA可以改善心功能，并能增加血红蛋白水平。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第45页/共

18、83页 甲状腺激素甲状腺激素 很多学者认为H F在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗， 有利于纠正难治性HF。 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第46页/共83页 对HF伴低T3综合征的患者给予小剂量的甲状腺激素短期治疗正处于临床研究阶段，期望能为心力衰竭的治疗带来新的生机。 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第47页/共83页 肾上腺髓质素肾上腺髓质素(ADM )(ADM ) 主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌血管活性肽。 具有利尿、扩血管、抑制醛固酮等作用，有望成为治疗HF很有前景的新方法。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展致炎细胞因子致

19、炎细胞因子(TNF-)(TNF-)拮抗剂拮抗剂 抗TNF-药-依那西普（etanercept）和抗TNF单克隆抗体-英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止研究。单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者症状。目前，尚无足够证据肯定抗TNF-药物适用于心衰治疗。第48页/共83页 雄激素雄激素 有明确HF的患者睾酮水平明显降低,与心脏功能相关。雄激素补充治疗能改善心血管功能,增加运动强度和时间,缓解HF时分解代谢与合成代谢的失衡,抑制导致HF进程的神经激素改变和细胞因子激活,从而改善HF症状。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域

20、进展第49页/共83页 因此雄激素补充治疗有可能成为HF的一种有效辅助疗法,但目前尚需临床研究证实雄激素补充治疗对HF患者的临床疗效。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第50页/共83页 IstaroximeIstaroxime Istaroxime（PST-2744;Debio-0614）是一种对心肌细胞同时具有正性收缩和正性舒张作用的新型药物其正性收缩作用是通过抑制钠/钾-ATP酶的活性,刺激钙离子经钠/钙离子交换进入心肌细胞来实现的 。 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展 还可提高SERCA2a (肌浆网钙离子ATP酶)的活性,加速舒张期细胞内游离钙离子的清除

21、而发挥正性舒张作用。第51页/共83页 HORIZON-HFHORIZON-HF临床试验结果临床试验结果 Istarolxime能增强心肌收缩和加快舒张，增强心脏的泵功能，不会降低急性心衰综合征患者的血压，也不会加快患者的心率。 是否能改善心衰患者的长期预后还需要更多的循证医学证据。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展Am Heart J. 2009 Jun;157(6):1035-41 第52页/共83页 抗焦虑治疗抗焦虑治疗有助于降低死亡危险有助于降低死亡危险 2010年ACC（Chicago, America）， Yinong Young-Xu博士报告了一项前瞻性试验的结果：

22、减少焦虑有助于降低死亡危险和心血管事件发生率！ 心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第53页/共83页 慢性焦虑导致交感神经张力增加，心率变异率和压力感受器的反应性减弱，迷走神经的调节功能受损，均可诱发室性心律失常和心源性猝死的发生。 儿茶酚胺水平的慢性持续升高（严重焦虑患者）可增加脂蛋白脂酶、血压、血糖 和血小板聚集力，促进血栓形成。 可能机制：可能机制：心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展第54页/共83页 抗抑郁治疗抗抑郁治疗对心血管风险的影响具有对心血管风险的影响具有两面性两面性ACC2011年科学会议上，佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院首席研究者Dr Amit

23、 Shah报告了一组观察性数据：抗抑郁治疗使颈动脉内膜中层厚度增厚5%，即服用抗抑郁药者颈部血管较未服药者老了四年。因此，需要基于患者评估用药风险。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展Antidepressant can relieve the depression symptom, which is a risk factor for heart disease第55页/共83页 ARB ARB 联合联合ACEIACEI改善心衰预后改善心衰预后 RESOLVD亚研究：与单药治疗相比，坎地沙坦与依那普利联用使射血分数提高并减少心室容积。心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进

24、展第56页/共83页心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展阻滞剂中国专家共识阻滞剂中国专家共识(2009)(2009)研研 究究阻滞剂阻滞剂例数例数心衰程度心衰程度死亡率下降死亡率下降起始剂量起始剂量靶剂量靶剂量CIBIS 比索洛尔2647NYHA -34%1.25mg qd10mg qdMERIT-HF缓释美托洛尔3991NYHA -34%6.25/12.5mg bid200mg/dCOPERNICUS卡维地洛2289严重EF25%35%3.125mg bid25mg bid 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.第57页/

25、共83页心力衰竭药物治疗领域进展心力衰竭药物治疗领域进展阻滞剂中国专家共识阻滞剂中国专家共识(2009)(2009) 阻滞剂的独特之处在于，除了可缓解心衰症状，延缓疾病进展外，还可预防心源性猝死。第58页/共83页E Braunwald ACC 2003第59页/共83页 2003年，Lainchbury等首次报道NT-proBNP用于诊断心衰。随后，大量更新的指南均推荐此项指标作为心力衰竭的诊断标准。 2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南2010年急性心力衰竭诊断治疗指南 第60页/共83页排除心衰排除心衰诊断心衰诊断心衰门诊门诊小于125pg/ml排除心衰大于125pg/ml怀疑心衰进一步做

26、心动超声或其他检查急症急症小于300pg/ml排除心衰参考值与年龄相关75岁 大于1800pg/ml怀疑心衰进一步做心动超声或其他检查第61页/共83页 ACC2011报道, 在所有患者以及在各期心力衰竭中， MR-proADM可预测死亡率，且较BNP、结构性心脏病的超声心动图指标和收缩功能更具有预测性。在A期HF中， MR-proADM可预测死亡率,而BNP则不能。第62页/共83页心力衰竭非药物治疗领域进展心力衰竭非药物治疗领域进展第63页/共83页 对NYHA/级，LVEF35%，窦性心律，QRS120ms,最佳药物治疗基础上不必卧床的NYHA级患者，指南推荐CRT-P/CRT-D治疗，

27、以降低心衰发病率和死亡率（注：对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年，有ICD二级预防适应证的患者也应植入CRT-D）1 1、NYHA NYHA 级患者：级患者： CRTCRT治疗获益大治疗获益大心力衰竭非药物治疗进展心力衰竭非药物治疗进展/A第64页/共83页 心脏再同步化治疗（CRT）可降低NYHA 级心衰患者的心衰住院率，而非死亡率。 对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年。有明确证据支持合并左束支传导阻滞的心衰患者CRT治疗获益最大。 CRTCRT治疗治疗CRT第65页/共83页 REVERSEREVERSE试验试验 COMPANIONC

28、OMPANION试验试验病例数病例数 610 1800610 1800NYHANYHA分级分级 I/II I/III/II I/IILVEF(%) 40% 30% LVEF(%) 40% 30% LVEDD(mm) 55 -LVEDD(mm) 55 -心律心律 窦律窦律 窦律窦律QRS(ms) 120 130QRS(ms) 120 130结果结果 CRTCRT组获益：主要组获益：主要 HFHF事件发生率两组事件发生率两组 终点事件（全因死亡和终点事件（全因死亡和HF HF 无显著差异；无显著差异； 事件发生率降低事件发生率降低36%36%） 左室重构和左室重构和HFHF住院住院率率 （次级终点

29、）降低（次级终点）降低41%41%CRTCRT治疗治疗第66页/共83页CRTCRT治疗治疗第67页/共83页 2 2、CAFACAFA失代偿性心力衰竭治疗的里程碑失代偿性心力衰竭治疗的里程碑 “MOMENTUM试验”表明，持续增加主动脉血流装置（CAFA）联合药物治疗比单一药物治疗更有效。心力衰竭非药物治疗进展心力衰竭非药物治疗进展Multi-center Trial of Orqis Medical Cancion System for Enhanced Treatment of Heart Failure (HF) Unresponsive to Medical Therapy (MOM

30、ENTUM) 试验 第68页/共83页心力衰竭心力衰竭基础研究基础研究进展进展第69页/共83页 研究证实，microRNA在心衰患者的心室重构、心肌纤维化、兴奋收缩耦联、心肌细胞肥大等方面有着重要作用。并有望成为心力衰竭进展的生物标记物。在心衰治疗中，也表现出巨大的潜在价值。1 1、microRNAmicroRNA在心衰中的作用在心衰中的作用心力衰竭基础研究新进展心力衰竭基础研究新进展第70页/共83页 MiR-1 has a key role in the pathogenesis of heart failure, most likely by down-regulating of Ca

31、M and cMLCK protein level in the diseased hearts.1 1、microRNAmicroRNA在心衰中的作用在心衰中的作用心力衰竭基础研究新进展心力衰竭基础研究新进展 MiR-1在心力衰竭的致病机制中有重要作用，最可能是通过下调心肌CaM和cMLCK蛋白造成的。第71页/共83页 3 3、microRNAmicroRNA在心衰中的作用在心衰中的作用心力衰竭基础研究新进展心力衰竭基础研究新进展第72页/共83页 2 2、干细胞移植治疗心衰进展：、干细胞移植治疗心衰进展：心肌细胞的新来源心肌细胞的新来源 早期研究显示有可能从成纤维细胞直接分化成为心肌细胞

32、，无需经过干预未分化细胞的阶段。 如能充分掌握相关因素，我们可能只需将其导入疤痕组织并回收一些心肌细胞，这是未来努力的方向之一。Sian. E. Harding心力衰竭基础研究新进展心力衰竭基础研究新进展第73页/共83页 2 2、干细胞移植治疗心衰进展、干细胞移植治疗心衰进展: : 人造心脏人造心脏心力衰竭基础研究新进展心力衰竭基础研究新进展 美国Minneapolis的Minnesota大学培植出第一颗“幽灵心脏”，率领研究人员进行这项实验的再生医学专家泰勒说：“采用这种科技培植出来的心脏可以自行生长，我们希望在未来数周内，它会出现跳动的现象。”他们相信，如果它跳动，就有能力发挥泵血功能。从心脏捐赠者获从心脏捐赠者获得心脏，洗涤除得心脏，洗涤除去肌肉细胞去肌肉细胞只剩下蛋白骨架只剩下蛋白骨架和架构的幽灵心和架构的幽灵心脏脏注入干细胞，细胞注入干细胞，细胞围绕蛋白骨干和架围绕蛋白骨干和架构，分裂及生长，构，分裂及生长，成为健康心脏成为健康心脏第74页/共83页心力衰竭基础研究新进展心力衰竭基础研究新进展3 3、衰竭心室中肌原纤