核苷酸代谢修改

1、第第 十十 一一 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物活化中间代谢物尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMPl核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收概概 述述食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(de novo sy

2、nthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。合成核苷酸的途径。l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。应过程，合成核苷酸的途径。核苷酸的从头合成概况核苷酸的从头合成概况5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAspCO2 + Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAM

3、PGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位CO2Asp第一节第一节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢Metabolism of Purine Nucleotidesl嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway) )l补救合成途径补救合成途径( (salvage synthesis pathway) ) 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等

4、简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。 肝肝是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此则无法进行此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨坐中间，谷氮站两边，左手开天门，头顶二氧碳。甘氨坐

5、中间，谷氮站两边，左手开天门，头顶二氧碳。过程过程1. IMP的合成的合成2. AMP和和GMP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶1. IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM

6、合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IMP生成总反应过程生成总反应过程N10-CHOFH4N10-CHOFH4腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的PRPP是是5-磷酸核糖的活性供体磷酸核糖的活性供体先合成先合成 IMP，再转变成，再转变成 AMP或或GMP IMP的合成需个的合成需个ATP分子，

7、个高能磷酸键分子，个高能磷酸键 AMP或或GMP的合成又需或个的合成又需或个ATP 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节l 既满足需要，又不致于浪费。既满足需要，又不致于浪费。l 维持维持ATP与与GTP浓度的平衡。浓度的平衡。调节的意义调节的意义 利用体内游离

8、的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (ade

9、nosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP自毁容貌征自毁容貌征（Lesch-Nyhan综合症）综合症）临床表现：智力发育障碍，临床表现：智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛，强攻击性性格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指尖，尿中制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量过量，尿酸排出量过量，50mg/kg体重体重/24hr。分子基础：分子基础：HG

10、PRT先天缺陷先天缺陷（隐性（隐性X性链锁遗传）性链锁遗传） 补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3l体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原还原

11、生成的。生成的。l这种还原反应是由这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶催化，在催化，在二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDPNDP）水平）水平上进行的。上进行的。（四）（四） 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧

12、化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成（五）（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX)(MTX)等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物：主要有嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤 ( 6-Me

13、rcaptopurine，6-MP) 6-MP6-MP核苷酸核苷酸从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶IMPAMP 和和 GMP- - - - - - 6-MP 核苷酸是核苷酸是 IMP的类似物的类似物氨基酸类似物：氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 (AS) 是是 Gln的类似物的类似物.叶酸类似物：叶酸类似物： 氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX)叶叶 酸酸甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（F

14、GAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸合成小结嘌呤核苷酸合成小结dATPdGTPAMPGMPADPGDPdADPdGDPIMPATPGTP二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷

15、酸化酶Pi嘌呤碱磷酸戊糖途径R-1-PR-5-P补救途径氧化尿酸嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶痛风：痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nu

16、cleotidesl嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。先合成先合成UMP，再转变成，再转变成dTMP和和CTP。特点特点嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NCNCCC123456AspCO2Gln合成过程合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸

17、 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS CPS 分布分布 线粒体线粒体 (肝肝) 胞液胞液 (所有细胞所有细胞) 氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 AGA 无无 变构抑制剂变构抑制剂无无UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的区别的区别 2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi3. dTMP或或 TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原

18、酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP（主要途径）（主要途径）脱氨脱氨从头合成的调节从头合成的调节- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-CTP嘧啶核苷酸合成小结嘧啶核苷酸合成小结UDPUTPCDPdUDPdCDPdUMPdCMPdTMPUMPdTDPdTTPdCTP（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶

19、核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的类似物。是胸腺嘧啶的类似物。HNNHOOFHNNHOOCH3thymine5-FU5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破坏破坏 RNA的结构的结构 氨基酸类似物

20、氨基酸类似物如氮杂丝氨酸抑制如氮杂丝氨酸抑制 CTP的合成。的合成。如甲氨喋呤抑制如甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。的合成。 叶酸类似物叶酸类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 H2OH2OH2N CH2CH2COOHH2NCH2CHCOOHCH3NNHONH2H2ONH3HNNHOOCH2CH2NH2NHOHOOCHNNHOOCH3CH2CHNH2NHOHOOCCH3胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶-脲基丙酸CO2 + NH3-丙氨酸-氨基异丁酸-脲基异丁酸胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨