非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势生物靶向治疗联合化疗廖美琳CSCO年会

1、会计学1非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势生物非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势生物靶向治疗联合化疗廖美琳靶向治疗联合化疗廖美琳CSCO年会年会第1页/共53页第2页/共53页第3页/共53页PC(444)卡铂: AUC = 6; 泰素: 200mg/m2 （每3周）6周期 PCB(434)PC6周期+Bevacizumab : 15 mg/kg（每3周）疾病进展（PD）入选标准: 无咯血史 非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量l放疗 V 未放疗lB、 vs 复发l体重下降5%l可测量病灶 vs 不可测量病灶Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542

2、-50.第4页/共53页PCB组MST:12.3 月; PC组MST:10.3月治疗后的生存情况95% CI, 0.67 to 0.93;p=0.003第5页/共53页PC(N=392)PCB(N=381)1年生存率年生存率44%51%2年生存率年生存率15%23%缓解率缓解率15%35%*Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.治疗前血VEGF 水平与生存期不相关 (P = 0.15)第6页/共53页PCB组PFS:6.2 月; PC组PFS:4.5月治疗后的PFS95% CI, 0.57 to 0.77;p0.001第7页/共53

3、页RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo 7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 15mg/kgJCO Mar 10 2009: 1227-1234第8页/共53页Month随访时间不够，未能进行生存分析JCO Mar 10 2009: 1227-1234第9页/共53页NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,

4、4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治= = 2：1试验组：对照组试验组：对照组= = 2：1CDDP30mg/m2d1-14第10页/共53页试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（ 14.9 14.9 月月VS 9.9 VS 9.9 月月, ,延长延长 5.0 5.0 月，月，P P

5、0.0001 0.0001 ） ，1 1年生存率提高年生存率提高31.29% ( 31.29% ( P P 0.0001 ) 0.0001 )。第11页/共53页意向性治疗人群治疗2 周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组第12页/共53页NSCLC湿性b/表达EGFR化疗 +C-225化疗C-225 直到PD 或不能耐受毒性化疗化疗C-225顺铂顺铂 80mg/m2 D1初始剂量初始剂量400mg/m2 D1NVB 25(30)mg/m2 D1,8然后然后250mg/m2 weeklyEvery 3 weeks, up to 6 cyclesA

6、SCO 2008第13页/共53页MonthsOverall survival (%)Median OS1-year survivalCT + cetuximab(n=557)11.3 mo47%CT(n=568)10.1 mo42%HR=0.87 (95% CI; 0.761.0) p=0.04Pirker R, et al. Lancet 2009;373: 152531CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival第14页/共53页FLEX 有效率有效率,无进展生存无进展生存,治疗失败时间治疗失败时间 化疗化疗+西妥西妥昔

7、昔单抗单抗 化疗化疗P值值 有效率有效率无进展生存无进展生存治疗失败时治疗失败时间间36%4.8M4.2M29%4.8M HR0.9430.825-1.0773.7M HR0.8600.761-0.9710.012ns 0.015第15页/共53页10.3 months(n=540)CTMonthsOverall survival (%)15.0 months 8.8 monthsCI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalGatzemeier et al. JTO 2008;

8、3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)HR=0.631 (95% CI: 0.5150.774)p0.001Any grade: CT + cetuximab (n=290)Grade 0: CT + cetuximab (n=228)第16页/共53页OS, overall survivalGatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)患者数患者数中位生存期中位生存期Grade 1-329015.0Grade 2-312014.7There was no grade 4第17页/共53页第18页/共53页安

9、慰剂安慰剂Tarceva 150mg/day初治的初治的IIIb/IV NSCLC (n=150)R11PD6周期吉西他滨周期吉西他滨(d1, 8) + 顺铂顺铂(d1)/卡铂卡铂(d1) + 安慰剂安慰剂6周期吉西他滨周期吉西他滨(d1, 8) + 顺铂顺铂(d1)/卡铂卡铂(d1) + Tarceva (d1528)PD根据研究中心、分期、组织学根据研究中心、分期、组织学分型和吸烟史分组分型和吸烟史分组治疗治疗维持治疗维持治疗筛选筛选研究结束研究结束吉西他滨吉西他滨 1250mg/m2 (d1,8); 顺铂顺铂 75mg/m2 或者或者 卡铂卡铂AUC 5(d1); Tarceva 150

10、mg/day (d1528)MO18633第19页/共53页 两组16周无进展率差异明显 优势比 1.77 (95% CI 0.883.57); p=0.109965.8%53.8%80.3%76.9%3.3%11.94%无进展率无进展率(%)0102030405060708090100厄罗替尼厄罗替尼 8周安慰剂安慰剂8周厄罗替尼厄罗替尼 16周安慰剂安慰剂16周第20页/共53页36.8%24.4%*所有部分缓解率 厄罗替尼组疾病缓解率更高 优势比 1.85 (95% CI 0.913.76)缓解率缓解率 (%)01020304050厄罗替尼安慰剂第21页/共53页1.00.80.60.4

11、0.200246810 121416 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time (weeks)38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 5823.731.3GC-EGC-PLiao ML et al, Presented at 2008 Chigago IASLC meeting第22页/共53页第23页/共53页TITAN 或或退出研究退出研究(n850)未接受化疗的未接受化疗的IIIb/IV NSCLC患者患者n=1,940Non-PD根据根据EGFR IHC 状态分组状态分组4周期含铂两药周期含铂两药联合的标准一联合的标准一线治疗方案线治疗方案

12、PD安慰剂安慰剂PD肿肿瘤瘤组织样组织样本本(必需条件必需条件)厄罗替尼厄罗替尼150mg/dayPD11l研究状态研究状态: 入组病例中入组病例中Study BO18192PI: Dr F Cappuzzo (Italy)第24页/共53页PFS probability1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24

13、 wks (%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 第25页/共53页1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.69 (0.580.82)Log-rank p10% 患者中发生的患者中发生的Aes皮疹皮疹 (%)Grade 3/4 (%)腹泻腹泻 (%)Grade 3/4 (%)6092029040ASCO 2009 Cappuzzo et al., Abstract #

14、 8001 安全性安全性第29页/共53页F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 第30页/共53页Avastin +安慰剂安慰剂未接受化疗的未接受化疗的IIIb/IV 非鳞型非鳞型 NSCLC 患者患者TarcevaNon-PDAvastin 15mg/kg 每每 3 周周; Tarceva 150mg/天天*卡铂卡铂/紫杉醇，卡铂紫杉醇，卡铂/吉西他滨，卡铂吉西他滨，卡铂/泰素帝泰素帝退出研究退出研究Avastin +TarcevaPD退出研究退出研究(n800)PD1:1Avastin +化疗化疗*

15、PD 或或 毒性毒性反应难以耐反应难以耐受受主要终点 = PFS研究状态: 进行中 (预计入组病例 n=1,150)第31页/共53页373142582715630370178814320631No. of patients at risk:Bev + PlaceboBev + Erlotinib0369121518210.00.20.40.60.81.0Proportion Without EventHR=0.722 (0.592-0.881)Log-rank P=0.0012Progression-Free Survival (months)Bev + Placebo (n=373) Be

16、v + Erlotinib (n=370)V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002) 第32页/共53页贝伐单抗 + 安慰剂(n=370)贝伐单抗 + 特罗凯(n=373)中位PFS, 月 (95% CI)3.75 (2.83, 4.04)4.76 (4.14, 5.52)无进展生存率, % (95% CI) 3 月53.4(47.5, 58.9)67.7(61.9, 72.7) 6 月 28.4(23.0, 34.1)40.3(34.2, 46.3) V. A. Miller . et al, J

17、 Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002) 第33页/共53页ATLAS研究结论l特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存 PFS (HR 0.722, p = 0.0012)l各亚组均能获益（包括性别，组织学类型，年龄和吸烟状态lOS数据预计将在2009年下半年公布l没有发现预期外的安全性事件第34页/共53页研究研究例数例数对象对象药物方案药物方案OSP值值PFSP值值ECOG 1594850B 或期；一线；非鳞患泰素/卡铂+/- 贝伐单抗12.3月：10.3月0.00312.3月：10.3月0.001Avail1043B 或

18、期；一线；非鳞患者健择/顺铂+/- 贝伐单抗7.5mg/KG; 15mg/KGNS6.8月：6.6月:6.2月0.0030.0456恩度研究486（1：2）B 或期NSCLC；一线NP+恩度/安慰剂14.87月：9.9月；1年生存率62.78%：31.46%0.0000MTTP6.3月：3.6月0.0000FLEX1125期（IHC一个阳性）NP+/ C22511.3月：10.1月；1年生存率47%：42%0.0440.001均4.8月NSFastAct(II期)154B 或期NSCLC健择/顺铂序贯特罗凯/安慰剂NS23.7月：31.3月0.002SAUTURN850B 或期NSCLC，含铂

19、化疗4周期未PD特罗凯或安慰剂11月：12月0.00881年 53%：40%2年31%：11%0.001HR=0.71Atlas 800IIIb/IV 非鳞型 NSCLC 患者，Avastin +化疗后未PDAvastin +特罗凯或安慰剂尚未报道3月 53.4%：67.7%；6月 28.4%：40.3%0.001HR=0.722第35页/共53页第36页/共53页第37页/共53页泰素帝可抑制泰素帝可抑制M期细胞，并诱导其凋亡期细胞，并诱导其凋亡，Tarceva 可加强这种促进细胞凋亡的可加强这种促进细胞凋亡的效应效应细胞凋亡细胞凋亡Tarceva 可抑制可抑制 G1 期细胞期细胞, 阻断泰

20、阻断泰素帝在素帝在M期的活性期的活性Tarceva 泰素帝泰素帝泰素帝泰素帝 TarcevaG1MSG2细胞周期细胞周期细胞凋亡细胞凋亡G1MSG2细胞周期细胞周期细胞凋亡细胞凋亡Gandara D, et al. Clin Cancer Res 2005;11(Suppl. 13):5057s62s第38页/共53页第39页/共53页TRIBUTE研究中K-ras突变情况与生存K-ras突变缓解率TTP生存期联合治疗 单化疗联合治疗 单化疗联合治疗 单化疗阳性8% 23%3.4月 6月4.4月 12.5月阴性5.3月 5.4月12.1月 11.3月第40页/共53页EGFR TKI &

21、; mAb第41页/共53页EGFR mAb 抗肿瘤作用西妥昔单抗结合促使西妥昔单抗结合促使EGFR的内化与降解的内化与降解-信号终止信号终止第42页/共53页第43页/共53页第44页/共53页C225检测到ADCC 时C225 浓度为0.000025ug/mlADCC饱和时C225浓度为0.25ug/ml第45页/共53页第46页/共53页PCB组MST:12.3 月; PC组MST:10.3月治疗后的生存情况95% CI, 0.67 to 0.93;p=0.003第47页/共53页RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo 7.5/15mg/kgG

22、emcitabine/CisplatinAvastin 7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 15mg/kgJCO Mar 10 2009: 1227-1234第48页/共53页10.3 months(n=540)CTMonthsOverall survival (%)15.0 months 8.8 monthsCI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalGatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)HR=0.631 (95% CI: 0.5150.774)p0.001Any grade: CT + cetuximab (n=290)Grade 0: CT + cetuximab (n=228)第49页/共53页36.8%24.4%*所有部分缓解率 厄罗替尼组疾病缓解率更高 优势比 1.85