医学免疫学课件：第十二章 适应性免疫应答的特点及其机制

1、1第十二章 适应性免疫应答的特点及其机制 机体对抗原性异物的免疫应答包括特异性免疫应答和机体对抗原性异物的免疫应答包括特异性免疫应答和非特异性免疫应答。非特异性免疫应答。 特异性免疫应答具有特异性免疫应答具有特异性特异性（specifityspecifity）、）、获得性获得性（adaptivenessadaptiveness）、）、排他性排他性（discriminationdiscrimination）、）、多样多样性性（diversitydiversity）、）、记忆性记忆性（memorymemory）、）、转移性转移性（transferabilitytransferability）、）、

2、耐受性耐受性（immunotoleranceimmunotolerance）等）等特点。特点。2特异性贯穿于免疫应答的始终特异性贯穿于免疫应答的始终3第一节第一节 免疫应答的特异性免疫应答的特异性 免疫应答特异性的本质：免疫应答特异性的本质： TCR,BCRTCR,BCR特异性识别特异性识别抗原多肽，从而导致抗原多肽，从而导致特异特异性性T,BT,B淋巴细胞淋巴细胞克隆克隆激活，即一种激活，即一种TCRTCR和和BCRBCR仅能仅能特异性识别一种抗原分子。特异性识别一种抗原分子。 TCRTCR和和BCRBCR多样性是保证机体对多种抗原产生特异性应答多样性是保证机体对多种抗原产生特异性应答的分子

3、基础。的分子基础。“一个细胞克隆，一个受体一个细胞克隆，一个受体”肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗（CAR-T技术）技术）45一、一、BCRBCR、TCRTCR多样性及其分子基础多样性及其分子基础BCR/IgBCR/Ig基因在基因组中以基因在基因组中以基因簇基因簇（gene clustersgene clusters）的形式存在。在的形式存在。在B B细胞发育、成熟的过程中细胞发育、成熟的过程中IgIg基因基因首先在首先在DNADNA水平上进行重排（水平上进行重排（rearrangementrearrangement），），然后表达，然后表达，B B细胞由此得以继续发育。细胞由此得以继续发育。（一）（

4、一）BCR、TCR基因多样性及其基础基因多样性及其基础1. BCR胚系基因基础胚系基因基础（一）（一）BCRBCR、TCRTCR多样性及其分子基础多样性及其分子基础1.BCR1.BCR胚系基因结构及其多样性胚系基因结构及其多样性 mIgmIg轻链和重链及轻链和重链及C C区和区和V V区分别由分布于不同染色体的区分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段编码多个不连续基因片段编码C C（constantconstant）基因片段）基因片段 编码恒定区编码恒定区V V（variablevariable）基因片段）基因片段 编码可变区编码可变区J J（joiningjoining）基因片段）基因片

5、段D D（diversitydiversity）基因片段（限于重链基因）基因片段（限于重链基因）以基因群的特殊形式存在以基因群的特殊形式存在67 重链基因：重链基因：定位于第定位于第1414号染色体长臂，由号染色体长臂，由V,D,J,CV,D,J,C基因片基因片段（段（gene segmentsgene segments）组成。）组成。人轻链基因：人轻链基因：分为分为和和基因，分别定位于第基因，分别定位于第22号染色体号染色体长臂和第长臂和第2号染色体短臂。号染色体短臂。 重链基因：重链基因：定位于第定位于第1414号号染色体长臂，由染色体长臂，由V,D,J,CV,D,J,C基基因片段组成。因

6、片段组成。 V VH H基因片段编码重链可变基因片段编码重链可变区区CDR1CDR1，CDR2CDR2 D DH H基因片段编码重链可变基因片段编码重链可变区区CDR3CDR3大部分区域大部分区域 J JH H基因片段编码重链可变基因片段编码重链可变区区CDR3CDR3和和FR4FR4 C CH H基因编码重链稳定区基因编码重链稳定区8p轻链基因：轻链基因：分为分为和和基因，分别定位于第基因，分别定位于第22号染色体长号染色体长臂和第臂和第2号染色体短臂。由号染色体短臂。由V，J，C基因片段组成。基因片段组成。 Ig基因基因:V ,J,C Ig基因基因:V ,J ,C 910Ig基因表达的首要

7、步骤是在胚系基因表达的首要步骤是在胚系B前体细胞中对前体细胞中对V(D)J基因片段进行重排基因片段进行重排112. TCR2. TCR胚系基因结构胚系基因结构 TCRTCR相关基因群相关基因群：有：有， 4 4组，位于不同染组，位于不同染色体上。色体上。 每一个每一个TCR TCR 链和链和 链基因分别有其链基因分别有其V,D,J,CV,D,J,C基因片段群中各选择一个基因片段组成。基因片段群中各选择一个基因片段组成。12（二）（二）BCR、TCR胚系基因重排胚系基因重排 BCR/Ig基因重排：仅胚系基因重排：仅胚系B细胞可以进行基因重排。细胞可以进行基因重排。13TCR基因重排基因重排14人

8、人Ig重链基因重排示意图重链基因重排示意图D - J 连 接V - D 连 接转 录R N A 加 工翻 译VH 1 D15 VH 2VH 6 5 JH 1C 3 JH 2 JH 6 D2 D2 7VH 1 D15 VH 2VH 6 5 D2 JH 2C 3 JH 6(B )VH 15 VH 2 D2 JH 2C 3 JH 6(C )VH 2 D2 JH 2C JH 6(D )VH 2 D2 JH 2C A A A(E )N H2C OOHVC (F )15每一个每一个BCR/IgBCR/Ig以及以及TCRTCR其其H H链和链和L L链基因分别由链基因分别由V,V,（D D）,J,C,J,C

9、基因片段群中各选择一个基因片段组合基因片段群中各选择一个基因片段组合而成，因其多数量性、选择的随机性和排列组合而成，因其多数量性、选择的随机性和排列组合的多样性，使的多样性，使IgIg的群体数目高达的群体数目高达10101111以上；以上；TCRTCR数数目达到目达到10101515-10-101818。基因重排是基因重排是BCR/IgBCR/Ig以及以及TCRTCR多样性产生的分子生多样性产生的分子生物学基础。物学基础。16（三）（三）BCRBCR、TCRTCR多样性的机制多样性的机制IgIg多样性的机制：多样性的机制：组合多样性（组合多样性（combinatorial joiningcom

10、binatorial joining）: : IgIg基因产生基因产生于众多于众多V V、D D、J J、C C基因片段的排列组合基因片段的排列组合连接多样性（连接多样性（junctional flexibilityjunctional flexibility）: : Ig Ig基因在基因在V-V-D-JD-J重排过程中可出现重排过程中可出现核苷酸缺失核苷酸缺失（deletiondeletion）、）、插入插入（insertioninsertion）和）和倒转倒转（inversioninversion）RAG-1/RAG-2(重组激活基因) Recombination signal seque

11、nces. RAG-1 is a specific endonuclease and is only active when complexed with RAG-2. Specific DNA sequences (heptamers) found adjacent to the V, D, and J segments in the antigen receptor loci and recognized by the RAG-1/RAG-2 component of the V(D)J recombinase. (see figure 7-11)RAG-1/RAG-219体细胞高频突变（

12、体细胞高频突变（somatic hypermutationsomatic hypermutation）：）：生生发中心内成熟发中心内成熟B B细胞已重排基因的若干核苷酸发生细胞已重排基因的若干核苷酸发生替换突变，在抗原和替换突变，在抗原和ThTh细胞存在下该突变频率明显细胞存在下该突变频率明显增高。增高。 抗体亲和力的成熟：抗体亲和力的成熟：体细胞突变多发生在体细胞突变多发生在IgIg的的CDRCDR区，有助于在抗原刺激后产生高亲和力抗体。区，有助于在抗原刺激后产生高亲和力抗体。TCRTCR多样性机制涉及组合多样性和连接多样性。多样性机制涉及组合多样性和连接多样性。“不同配件组合不同配件组合”

13、+“+“不准确连接不准确连接”202122第二节第二节 免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 免疫记忆性的物质免疫记忆性的物质基础：基础： 增强的抗原递呈能增强的抗原递呈能力亲和力力亲和力 增强的特异性增强的特异性TCRTCR和和BCRBCR 记忆性记忆性T T、B B细胞等细胞等。免疫记忆的维持机制免疫记忆的维持机制 抗原依赖性 麻疹病毒 65年 脊髓灰质炎 40年 非抗原依赖性2425 天花病毒特异性血清抗体滴度Nature Medicine 2003, 9(9):1131-113626Tm细胞细胞 Tm细胞表型：CD45RO+ 分两群：CD44+CD62highCCR7highT细胞定居于外

14、周免疫器官，参与免疫记忆；CD44+CD62lowCCR7- T细胞在外周血中27免疫调节免疫调节（immune regulationimmune regulation）：在免疫应答过程）：在免疫应答过程中，各种免疫细胞和免疫分子相互促进和制约，构成中，各种免疫细胞和免疫分子相互促进和制约，构成正负作用的网络结构，并在遗传基因控制下实现免疫正负作用的网络结构，并在遗传基因控制下实现免疫系统对抗原的识别和应答。系统对抗原的识别和应答。意义：维持机体内环境的稳定意义：维持机体内环境的稳定第第1515章章 免疫调节免疫调节 (immune regulation)(immune regulation)

15、28免疫应答过程29 免疫系统内的调节免疫系统内的调节 * * 基因水平的调节基因水平的调节 * * 分子水平的调节分子水平的调节 * * 细胞水平的调节细胞水平的调节 * * 抗独特型抗体和独特型网络的调节抗独特型抗体和独特型网络的调节 整体水平的调节整体水平的调节 * * 神经神经- -内分泌内分泌- -免疫网络调节免疫网络调节 群体水平的调节群体水平的调节 * * BCRBCR及及TCRTCR库库 * * MHCMHC多态性多态性30基因水平的免疫调节基因水平的免疫调节MHCMHC对对T T细胞的调节细胞的调节1.1. T T细胞发育：细胞发育：阳性选择阳性选择( (获得获得MHCMHC

16、限制性限制性) ) 阴性选择阴性选择( (获得自身耐受性获得自身耐受性) )2.2. T T细胞识别抗原：细胞识别抗原：MHCMHC限制性限制性 MHC-IIMHC-II类限制性：类限制性：APCAPC与与ThTh细胞的细胞的MHCMHC分子型别一致分子型别一致; ; MHC-I MHC-I类限制性：类限制性：CTLCTL仅杀伤表达同一仅杀伤表达同一MHCMHC型别的靶型别的靶细胞。细胞。31一、抗原的免疫调节作用一、抗原的免疫调节作用 -调节免疫应答的最关键因素调节免疫应答的最关键因素 （一）抗原特性（一）抗原特性p 抗原性质抗原性质 蛋白质抗原：蛋白质抗原：体液免疫、细胞免疫体液免疫、细胞

17、免疫 多糖、脂类抗原：多糖、脂类抗原：体液免疫体液免疫 DNADNA、RNARNA：难诱导免疫应答难诱导免疫应答 p 抗原剂量抗原剂量 p 接种途径接种途径 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节32* * 抗原的性质抗原的性质* * 应用结构类似的人应用结构类似的人工合成肽段可发挥免工合成肽段可发挥免疫调节作用。疫调节作用。1 1抗原的调节作用抗原的调节作用 是调节免疫应答的最关键因素是调节免疫应答的最关键因素分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节3334p 抗原剂量抗原剂量 p 接种途径接种途径 35（二）不同抗原之间的竞争性调节（二）不同抗原之间的竞争性调节 结构相似的抗原相互干扰特异性抗体

18、应答。结构相似的抗原相互干扰特异性抗体应答。 注射注射马马RBC 注射注射羊羊RBC 第第1天天 -第第 2 天天-第第5天天-第第7天天 小鼠抗马小鼠抗马RBC 抗体反应抗体反应 +小鼠抗羊小鼠抗羊RBC 抗体反应抗体反应 +36二、抗体的免疫调节作用二、抗体的免疫调节作用 （一）直接免疫调节（负调节）（一）直接免疫调节（负调节）：抗体抑制同一机体内产生同：抗体抑制同一机体内产生同类抗体的能力。类抗体的能力。 调节机制：调节机制：抗原封闭、受体交联、抗独特型抗体的调节作用抗原封闭、受体交联、抗独特型抗体的调节作用 （二）抗体的间接免疫调节作用：（二）抗体的间接免疫调节作用： 可通过免疫调理、

19、激活补体、形成抗原抗体复合物发挥作用可通过免疫调理、激活补体、形成抗原抗体复合物发挥作用 37R II（CD32）抗体的直接调节作用抗体的直接调节作用38三、免疫复合物的免疫调节作用三、免疫复合物的免疫调节作用39四、细胞因子在细胞免疫应答的抑制作用四、细胞因子在细胞免疫应答的抑制作用40五、补体的免疫调节作用五、补体的免疫调节作用 补体介导调理作用补体介导调理作用 补体介导炎症反应补体介导炎症反应六、六、 免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体 抑制性受体抑制性受体 B B细胞细胞 BCR FcRBCR FcRIIII-B-B T T细胞细胞 TCR CTLA-4TCR CTLA-4，KIR

20、KIR NK NK细胞细胞 CD16CD16，DAP12 KIRDAP12 KIR、CD94/NKG2 CD94/NKG2 肥大细胞肥大细胞 FcRI FcIIBFcRI FcIIB，gp49B1gp49B1免疫细胞的激活受体和抑制性受体免疫细胞的激活受体和抑制性受体41一、一、APCAPC的免疫调节作用的免疫调节作用 成熟成熟APCAPC、活化、活化B B细胞、活化巨噬细胞：细胞、活化巨噬细胞：高表达共刺激分子高表达共刺激分子-启动免疫应答启动免疫应答 未成熟未成熟DCDC、静止巨噬细胞、初始、静止巨噬细胞、初始B B细胞：细胞：低表达共刺激分低表达共刺激分子子-免疫耐受免疫耐受二、二、B

21、B细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 抗原递呈、分泌抗原递呈、分泌AbAb细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节42三、三、T T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 Th1/Th2Th1/Th2平衡平衡 Th1:Th1:主要介导细胞免疫和炎主要介导细胞免疫和炎症反应症反应( (抗病毒、抗胞内寄生抗病毒、抗胞内寄生菌、移植物排斥菌、移植物排斥) )； Th2Th2：主要参与主要参与B B细胞增殖、细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病抗体产生和超敏反应性疾病 免疫偏离免疫偏离（immune deviationimmune deviation）43四、细胞的免疫调节作用四、细胞的免疫调节作用 NK

22、cellsNK cells可抑制可抑制B B细胞分化和产生抗体；通过分泌细胞分化和产生抗体；通过分泌CKCK促进促进T T细胞功能。细胞功能。 调节性调节性T T细胞，髓系来源的免疫抑制细胞（细胞，髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCMDSC）五、细胞凋亡的免疫调节作用五、细胞凋亡的免疫调节作用 （一）细胞凋亡的正向调节：（一）细胞凋亡的正向调节：肿瘤细胞的凋亡有利于肿瘤细胞的凋亡有利于APCAPC递呈抗原递呈抗原 （二）细胞凋亡的负向调节：（二）细胞凋亡的负向调节：Fas/ Fas LFas/ Fas L44 独特型独特型(idiotope)(idiotope)：IgIg、TCRTCR、BCRB

23、CR分子中与同一个体内其分子中与同一个体内其他他IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子不同的表位的集合。分子不同的表位的集合。 分布：分布：FabFab段的段的CDRCDR区、区、FRFR区。区。 抗独特型抗体（抗独特型抗体（Ab2,AIdAb2,AId）: :针对独特型的抗体。针对独特型的抗体。 型（型（Ab2Ab2) )：抗：抗FRFR区区 型型 (Ab2(Ab2，抗原内影像，抗原内影像): ): 抗抗CDRCDR区区独特型网络的免疫调节独特型网络的免疫调节45独特型网络学说独特型网络学说JenneJenne提出：提出：体内的体内的T,BT,B淋巴细淋巴细胞通过独特型和抗独特型互相胞通过

24、独特型和抗独特型互相识别，形成潜在的网络；识别，形成潜在的网络；46免疫应答逐渐减弱免疫应答逐渐减弱独特型和抗独特型网络独特型和抗独特型网络47炎症反应的免疫调节炎症反应的免疫调节Nature, 2008, 454:428-43548Cell, 2010, 140:771-776炎症反应信号通路炎症反应信号通路炎症反应的四要素诱导物、感受器、效应分子、效应器49天然免疫对炎症反应的调节天然免疫对炎症反应的调节(A) Regulation of immune homeostasis by commensal microbiota. (B) Regulation of bacterial home

25、ostasis by mucosal immune cells. EJI, 2013, 43(12): 3108-311550获得性免疫对炎症反应的调节获得性免疫对炎症反应的调节J Immunol, 2014, 192(7): 3365-3373The Requirement of CD8+ T Cells To Initiate and Augment Acute Cardiac Inflammatory Response to High Blood Pressure51神经、内分泌因子对免疫应答的影响神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体免疫细胞表达接受激素信号的受体 * * 免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等； * * 免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。抗体、细胞因子对神经抗体、细胞因子对神经/ /内分泌系统的影响内分泌系统的影响 * * 抗神经递质抗神经递质/ /激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；激素受体抗体可与相应配体竞争性结合； * * 细胞因子与神经细胞因子与神经- -内分泌系统间的调节网络。内分泌系统间的调节网络。整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节52 免疫与心理学的关联免疫与心理学的关联 应激状态：精神及生