多器官功能障碍综合征（MODS）

1、移 植(transplantation)移植简史公元前5世纪，中国扁鹊在两名成年男子身上进行换心术。公元前2世纪，印度外科医生Sushruta首先用皮肤移植作鼻成型术。公元348年，孪生兄弟Cosmas和Damian成功为罗马执事牧师Justinian患坏疽的腿移植上刚死的黑人的腿。16世纪意大利外科医生Gaspare用上臂皮肤实施鼻重建外科手术。法国外科医生Alexis Carrel 创造血管吻合术，因此获1912年诺贝尔奖1954年同卵双生肾移植获得成功。1963年Starzl首例原位肝移植获得成功1966年Kelly和Lillehei完成首例胰腺移植1967年Barnard开展原位心脏移

2、植第一节 概述 人类移植学科的开展是二十世纪医学最杰出的成就之一。肾移植(renal transplantation)常规的治疗方法肝、心、骨髓移植(liver、heart、bone marrow) 公认的一种有效的治疗手段，应用日益广泛胰肾、胰(pancreas)、胰岛(islet)、甲状旁腺、脾(spleen)移植，已在临床获得较好疗效肺(lung)、小肠(small intestine)、肝肠、多器官联合移植，临床试用，已获成效。遗传、免疫、动物模型、异种移植(xenogeneic) 概念和分类(Definitions and classifications )移植术：将一个个体的细胞，

3、组织或器官用手术或其他方法移植到自己或另一个体内。 *Transplantation-器官移植移植物(graft)：移植的细胞、组织或器官供 者(donor)：献出移植物的个体受 者(recipient)：接受移植物的个体自体移植(autograft)：供受者为同一个个体异体移植：供受者为不同个体同卵双生移植(syngeneic )：供受者抗原结构完全相同，无排斥同种异体移植(allograft )：供受者为同一种族，发生排斥反响异 种 移 植(xenograft )：供受者为不同种族活体移植(viable graft)：移植物保持活力，移植后恢复其功能结构移植(nonviable graft

4、 )：移植物已失去活力或有意识灭活后再移植，利用移植物的机械解剖结构，保持其外形，或使来自受者的同类细胞得以生长存活，无排斥反响游离移植(free grafts) 从供体将移植物完全离断后取下，移植到受者身上，但不吻合血管，而靠移植部位建立新的血液供给。如：皮肤、骨、血管带蒂移植(pedicled grafts) 移植物大部已离断，但还剩有一带血管、淋巴和神经的体与供者保持有效联系，待到移植部位新建血液循环后，再切断该体，如：皮瓣移植吻合移植(anastomosed grafts) 移植物虽以完全断离，但移植时将血管重新吻合，建立了有效的血血液循环。临床上：肝、肾移植输注移植(infused

5、grafts) 将含有活力的细胞群悬液，输注到受者的血管、体腔或组织器官内。如：骨髓移植按移植的不同部位：原位移植(orthotopic)异位移植(heterotopic)原位旁移植器官移植organ transplantationm器官移植三大特点：手术过程中始终保持活力通过吻合血管，重建血液循环术后不可防止发生排斥反响细胞移植 (cell transplantation) 定义：移植大量游离的某种具有活力的细胞，采用输注到受者的血管、体腔或组织器官内的方法共性：1. 移植后发生排斥反响 2. 移植过程中始终保持活力特点：非完整的器官，而是细胞群，输注完成别离、纯化、制各和输注过程有损伤和活

6、力丧失移植物在体内可移动，可在远离原来植入位置遭到破坏，也可在远处发生局部病症和反响不在原解剖位置，对长期生长不利有效期多数是短暂的临床应用：输血骨髓移植、造血干细胞移植：适应证肿瘤性疾病：急性白血病、慢性髓性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、骨髓增生异常综合征非肿瘤性疾病：重症再生障碍性贫血、遗传性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征、地中海贫贫血、骨硬化病同种胰岛移植 ：1型糖尿病肝细胞移植： 治疗重症肝炎肝昏迷脾细胞移植 ：治疗重症血友病甲、晚期肝癌组织移植 (tissue transplantation) 定义：指某一种组织如皮肤、黏膜、肌腱、软骨、骨、血管等，或者整体联

7、合的几种组织，如皮肌瓣等的移植术粘膜移植脂肪移植筋膜移植肌腱移植肌移植血管移植 软骨移植骨移植神经移植大网膜移脑组织移植胸腺移植第二节 移植的原那么和步骤排斥反响发生的机制(mechanism of rejection)感应阶段(inductive stage)增殖分化阶段(proliferative and differentiation stage)效应阶段(effective stage)感应阶段抗原的加工： 抗原的递呈： MHC限制式的方式递呈 抗原的识别：需要两套信号抗原的加工1.抗原提呈细胞(APC)DC 、IC、LC、活化的B细胞2.外源性抗原和内源性抗原的处理抗原的递呈MHC限

8、制式的方式递呈抗原的识别一第一信号：具有抗原特异性和 MHC限制双识别模式和改变的自身抗原模式二第二信号协同刺激信号：不具有抗原特异性和 MHC限制性 1、B7CD28 CD28：CD4+和50%CD8+的静止T细胞 B7：B细胞， M，DC等APC分子CTLA4-B7?CD28-B7，CTLA4分布在活化T细胞外表，CTLA4Ig可诱导免疫耐受 2、 CD40 Ligand及 CD40 CD40- CD40L 是另一对重要的协同刺激分子，CD40主要表达在B细胞、树突状细胞、单核细胞、内皮细胞、巨噬细胞外表，而CD40 L 主要分布在CD4+T细胞外表，是同种异体CD40 T细胞活化的早期标

9、志， CD40与CD40L相互作用早于B7-CD28作用，而且对后者的表达具有调节作用。四 T、B细胞的活化活化信号经TCR/CD3复合体传递至细胞内，在细胞内引起一系列生化反响，导致T细胞分泌IL-2并上调IL-2受体的表达同种抗原的识别：直接识别：受者T细胞识别由供者APC递呈的整个同种异体MHC分子间接识别：受者T细胞识别由受者APC加工、递呈同种异体MHC分子同种抗原的直接和间接识别增殖分化阶段T细胞增殖：通过自分泌生长模式完成 Th1细胞：活化的Th1细胞既表达IL-2R，又分泌IL-2，IL-2作用于经抗原活化表达IL-2R的T细胞，包括CD4、Th和CD8+的CTL，使其增殖。I

10、FN-r、IL-7、IL-6协同IL-2起作用，可增强活化T细胞的表达，并且提高IL-2的分泌量。 Th2细胞：由Th2细胞分泌，不依赖IL-2而引起Th2细胞增殖、分化和成熟B细胞： IL-4与抗原协同使静止的B细胞活化; IL-4、IL-5、IL-6均能使活化的B细胞增殖，在不同的细胞因子作用下分化为分泌不同类型Ig的浆细胞。效应阶段CD8+的CTL介导的细胞毒效应CD4+的TDTH细胞介导的炎症反响抗体介导的体液免疫反响CD8+的CTL介导的细胞毒效应效-靶细胞结合阶段：TC细胞的TCR与靶细胞外表的抗原-MHC-I类分子复合体紧密结合，触发TC活化和释放溶细胞性介质，此过程历时数分钟3

11、7、Mg2+)靶细胞溶解破坏阶段：Tc对靶细胞 造成不可逆的损伤，使靶细胞发生进行性溶解穿孔素、颗粒酶的作用，此过程历时1h或更长，对温度变化敏感，需Ca2+存在。CD4+的TDTH细胞介导的炎症反响1. TDTH 细胞与靶细胞作用受MHC分子限制2.不能直接产生细胞介导的杀伤效应，它的免疫效应是通过释放多种可溶性淋巴因子LT、MIF、LIF、MCF、MAF等实现。3.此反响出现在抗原刺激后4872h，且局部的组织化学变化与迟发型超敏反响相似，故此类T细胞称TDTH细胞。抗体介导的体液免疫反响中和作用激活补体杀伤细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用ADCC：与K细胞上的FC受体结合临床排斥反响超

12、急性排斥反响(Hyperactue rejection) 加速性排斥反响Accelerated rejection急性排斥反响(Acute rejection) 慢性排斥反响(Chronic rejection) 超急性排斥反响(Hyperactue rejection)受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体：针对供者的HLA抗体 ，抗供者ABO血型抗原、血小板、血管内皮细胞抗体高危因素：再次移植、反复输血、屡次妊娠、长期血液透析发生于术后24H或术中，不可逆转超急排以体液免疫为主，病理特点以小血管病变显著，形成广泛血栓及大量炎性细胞侵润预防：ABO血型相容(Blood Group Compat

13、ibility)交叉配型 10% (CrossMatching)加速性排斥反响(Accelerated rejection ) 发病机制未完全明确。主要以体液免疫反响为主，与受者体内轻度致敏有关，也存在预先形成的抗体有关。此外，有认为细胞免疫也可能参与加速排异反响的过程，因为不少这种类型的排斥反响可用OKT3使之逆转。 病理特点：血管内皮肿胀、破坏，淋巴细胞浸润，肾皮质坏死，肾间质出血急性排斥反响(Acute rejection)T细胞的免疫反响为主CD4+ T细胞介导的迟发型超敏反响CD8+的CTL介导的细胞毒效应移植后终生都有发生的可能，多发生于移植后3个月内病理： 弥漫性间质水肿，炎性细

14、胞侵润，小动脉内纤维素样坏死。急性排斥反响临床表现： 主要表现寒战、发热，移植物肿大引起局部胀痛。肾移植：尿量逐渐减少，体重增加，局部胀痛、腹胀、移植肾肿大，血压升高，血肌酐升高，蛋白尿等。个别病人可有乏力、四肢酸痛、情绪不安等。虽然发热和尿量减少可早于血肌酐的升高，但并非特异性，特别应用环孢素者，发热和局部疼痛可缺如。 肝移植：黄疸加深，血清转氨酶、胆红素迅速上升急性排斥反响治疗：甲基强的松龙静脉冲击治疗 是首选治疗方法 耐激素性急性排斥反响或强烈排斥反响严重威胁移植肾时，可应用抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin)，抗胸腺细胞球蛋白(antithymoblast

15、 globulin)和抗CD3单克隆抗体 FK506抗急性排斥治疗 慢性排斥反响(Chronic rejection):移植物功能丧失最常见的原因发生于移植后数月至数年机制：与供肾质量、CMV感染、急性排斥反响的发生与否与发生时间、免疫抑制剂的使用情况均有关。目前认为，发生慢性排斥反响的根本原因仍在于免疫遗传学方面供受者之间的不相配。病理： 光镜下，肾小球及各级血管病变最为明显，呈增生和硬化。小叶间动脉和人球动脉以至较大的动脉内膜呈不同程度的平滑肌和纤维母细胞增生和纤维化，内膜明显增厚，管腔狭窄甚至闭塞。 移植肝表现为小胆管的消失。临床表现：移植肾：血肌酐进行性升高、蛋白尿、血压升高、贫血移植

16、肝：肝功能进行性减退供者的选择 Selection of donors 免疫学方面的选择ABO血型相容试验(Blood Group compatibility). PRA监测(penal reactive antibody)淋巴细胞毒交叉配合试验(CrossMatching)HLA抗原分型(HLA histocompatibility Testing)混合淋巴细胞培养ABO血型系统：同输血原那么 PRA监测： 定义： 群体反响抗体(HLA抗体)，预测移植后排斥反响发生 50高敏 10%移植前应做交叉配型 移植前定期检测PRA 致敏因素：输血，屡次孕史，曾接受过器官移植淋巴细胞毒交叉配合试验10

17、% 超急排混合淋巴细胞培养供者淋巴细胞+受者淋巴细胞，观察其转化率单相法：供者淋巴细胞经照射或丝裂霉素处理失去转化功能，仍有抗原性，与未经处理的受者淋巴细胞放在一起培养双向法：供受者淋巴细胞都未经处理阴性判断20-30%，优点-可靠，缺点-时间长 HLA抗原分型：人类白细胞抗原是人类最复杂的多态性系统，受控于第六号染色体短臂的遗传区域，共7个位点，HLAA，B，D，DR，DQ，DP，抗原159种至1991年HLA-A，B，DR， 三抗原， 六位点六位点全符-1年带肾存活率93%HLA-DR相符，HLAA，B有一个不符89%HLA-DR不符，HLAA，B相符-70%HLA-DR位点对远期效果影响

18、很大HLAA，B-血清学方法，HLA-DR-PCR方法 非免疫学因素年龄范围：青壮年，儿童及40岁以上尽可能不用既往身体健康器官的保存Preservation of the donor organ保存原那么：保护器官的活力与功能，变热缺血为冷缺血，低温保存,预防细胞肿胀，防止生化损伤。热缺血：手术切取的、无血液供给的器官，在3537的常温下短期内即失去活力冷缺血：手术切取的器官从低温灌洗开始直至移植，这段时间仿细胞内液(高K低Na)： Collins HC-A ，保存肾1-3天，保存肝，胰，心，肾6-10H仿细胞外液： 改进UW液UW液 University of Wiscosin - Belzer新型长效广谱保存液，可保存胰肾72H，肝20-24H 单纯低温灌洗保存：外表冷却 + 灌注 温度：04压力：60100CMH2O灌注量：肝23L，肾500ML器官的切取多器官联合