第1章制药分离工程绪论

1、1第一章第一章 绪论绪论1.1 制药工业制药工业1.2 制药分离技术制药分离技术1.3 制药分离工程的发展趋势制药分离工程的发展趋势1.4 本课程的任务本课程的任务 药品药品，是指用于预防、治疗、诊，是指用于预防、治疗、诊断断人人的疾病，有目的地调节的疾病，有目的地调节人人的生理机能的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等品和

2、诊断药品等 。31.1 制药工业制药工业人类防病治病的人类防病治病的三大药源：三大药源： 化学药物化学药物 中药中药 生物药物生物药物制药工业：制药工业： 化学制药化学制药 中药制药中药制药 生物制药生物制药41.1.1 生物制药生物制药生物药物：生物药物：从动物、植物、微生物等从动物、植物、微生物等生物体生物体中制取的各种中制取的各种天然生物活性物质天然生物活性物质及其及其人工合成人工合成或或 半合成半合成的的天然物质天然物质类似物类似物。原料原料: : 生物体、生物组织或其成分。生物体、生物组织或其成分。方法方法: : 采用采用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、生物学、生物化学、微生物学

3、、免疫学、 物理化学和药学物理化学和药学等原理与方法等原理与方法, ,如酶工程技术、细胞工如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。程技术、基因工程技术等。 5分子生物学分子生物学 医药生物技术医药生物技术微生物学微生物学 生物技术疫苗生物技术疫苗生物化学生物化学 现代生物技术生物技术诊断现代生物技术生物技术诊断遗传学遗传学 农业生物技术农业生物技术细胞生物学细胞生物学 家畜生物技术家畜生物技术化学工程化学工程 海洋生物技术海洋生物技术1）生物技术62 2）新试剂新技术不断出现）新试剂新技术不断出现 细胞移植用于细胞移植用于: :骨髓移植治疗白血病、免疫缺骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性

4、贫血等陷、再障性贫血等。 基因治疗有基因治疗有: :致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、 心脏病等。心脏病等。 生物试剂开发生物试剂开发单克隆抗体单克隆抗体用于：用于：诊断和治疗，诊断和治疗， 荧光抗体法、DNA探针、PCR(生物学的物学的 聚合酶聚合酶链式反应链式反应 ) )等等检测技术检测技术的建立。的建立。73 3）不断出现的新型生物反应器有）不断出现的新型生物反应器有: : 气升式生物反应器气升式生物反应器 流化床式生物反应器流化床式生物反应器 固定床式生物反应器固定床式生物反应器 袋式或膜式生物反应器袋式或膜式生物反应器 中空纤维生物反应器中空纤维生物反应器

5、8目的产物目的产物: : 预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗制品，包括制品，包括抗生素、氨基酸抗生素、氨基酸和和植物植物次生代谢产物次生代谢产物。 如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、激素、 脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。 医药生物技术医药生物技术产业化、商品化产业化、商品化成成高新技术产高新技术产业业之一。之一。 高投入、高风险、高利润，利润率达高投入、高风险、高利润，利润率达17.6%17.6%。91.1.2 化学制药化学制药原料原料: : 化学结构比较简单的化工原料。化学结构比较简单的化工原料。方法

6、方法: : 由化工原料通过由化工原料通过化学合成的方法制造药物化学合成的方法制造药物的过程的过程（称全合成）；（称全合成）；由对已知具有一定基本结由对已知具有一定基本结构的天然产物进行化学结构改造的过程构的天然产物进行化学结构改造的过程（称半合（称半合成）。成）。目的产物目的产物: : 预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗制品，如制品，如磺胺、磺胺、 扑热息痛、诺氟沙星扑热息痛、诺氟沙星等。等。10化学制药技术简介化学制药技术简介 化学制药技术研究的对象化学制药技术研究的对象 化学药物生产工艺化学药物生产工艺 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术 单元反应的次序安排单元反应的次

7、序安排 最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术 催化技术催化技术111.1.3 中药制药中药制药 随着人们对随着人们对化学药物化学药物的的毒副作用毒副作用的认识和了解，的认识和了解，“回归回归自然自然”使人们更倾向于采用使人们更倾向于采用天然植物药物天然植物药物，从而为，从而为中医药中医药发发挥其特长提供了前所未有的机遇挥其特长提供了前所未有的机遇 然而，由于中药原料的地域性、组成的复杂性、复方配伍然而，由于中药原料的地域性、组成的复杂性、复方配伍的多样性等，再加之生产工艺落后，缺乏科学的、严格的工的多样性等，再加之生产工艺落后，缺乏科学的、严格的工艺操作参数及系统的量化指标，致使艺操作参数

8、及系统的量化指标，致使中药产品质量不稳定中药产品质量不稳定，产品仍多是传统的产品仍多是传统的丸、散、膏、丹类丸、散、膏、丹类剂型，很难满足国际市剂型，很难满足国际市场的需求。场的需求。 目前中药在西方草药市场上仅能以目前中药在西方草药市场上仅能以食品名义食品名义进入，还不能进入，还不能以治疗药物为国际社会所接受。以治疗药物为国际社会所接受。12 中药工业化生产流程中药工业化生产流程中药中药: : 指中国传统医药，指中国传统医药，中药工业化生产是指中药工业化生产是指以各种以各种天然植物、动物和矿物为主的天然植物、动物和矿物为主的中药材中药材为为原料原料生产出生产出各种剂型的中成药各种剂型的中成药

9、。方法：方法： 中药材的预处理及炮制中药材的预处理及炮制中药有效成分的提中药有效成分的提取与中药浸膏的生产取与中药浸膏的生产中药制剂的生产中药制剂的生产 131.2 制药分离技术制药分离技术1.2.1 制药过程制药过程 上游过程：合成上游过程：合成 原料药的生产原料药的生产 （研究对象）（研究对象） ( (制药工业的中间产品制药工业的中间产品) ) 下游加工过程：分离纯化下游加工过程：分离纯化制药制药 过程过程 制剂的生产制剂的生产 ( (制药工业的终端产品制药工业的终端产品) ) 141.2.2 下游加工技术的重要性下游加工技术的重要性 下游加工过程也即下游加工过程也即目标产物目标产物的的提

10、取、浓缩、纯化及成品化提取、浓缩、纯化及成品化等过等过程。是制药技术转化为生产力不可缺少的重要环节。正因为其重要程。是制药技术转化为生产力不可缺少的重要环节。正因为其重要性，人们将制药技术比喻为一条河流，把制药分离工程称为下游加性，人们将制药技术比喻为一条河流，把制药分离工程称为下游加工过程。工过程。 制药分离过程与制药分离过程与发酵过程发酵过程或或药物合成过程药物合成过程同样重要，甚至从某同样重要，甚至从某些方面说，是有过之而无不及。一般而言，中、上游过程，只是解些方面说，是有过之而无不及。一般而言，中、上游过程，只是解决决“丰产丰产”的问题，下游分离过程则是解决的问题，下游分离过程则是解决

11、“丰收丰收”问题。如果仅问题。如果仅有丰产而无丰收，那么这丰产的成果，未必变成物质财富。只有既有丰产而无丰收，那么这丰产的成果，未必变成物质财富。只有既丰产，又丰收，才能最大限度地创造出物质财富。丰产，又丰收，才能最大限度地创造出物质财富。 15 1.2.3 下游加工的特点下游加工的特点（1 1）生物产品的稳定性差。生物产品的稳定性差。在高温、在高温、pHpH、金属离子等、金属离子等 环境下会环境下会变性变性，为满足其生物活性的要求，就增加了分，为满足其生物活性的要求，就增加了分离的难度。离的难度。（2 2）培养液是多组份的混合物。培养液是多组份的混合物。原料液中常存在与目标原料液中常存在与目

12、标分子形成难分离的混合物，因此要求利用分子形成难分离的混合物，因此要求利用特殊高效分离特殊高效分离技术纯化技术纯化产品。产品。（3 3）对最终产品的质量要求很高。对最终产品的质量要求很高。很多情况下，特别是很多情况下，特别是药产品和作为药产品和作为生物试剂生物试剂用的产品，与人类生命息息相关，用的产品，与人类生命息息相关，因此对其因此对其纯度的要求很高纯度的要求很高。（4 4）原料液中目标产物的）原料液中目标产物的浓度一般都很低浓度一般都很低，提取时所，提取时所耗耗费的能量越大费的能量越大，费用也就越高费用也就越高，产品的价格也越高。，产品的价格也越高。161.2.4 下游加工技术的原理和单元

13、操作下游加工技术的原理和单元操作1 1）原理：）原理： 根据根据药物成分药物成分与与杂质杂质在在物理和化学性质物理和化学性质方面的差异方面的差异，选择合适的，选择合适的分离方法分离方法，制定合，制定合理的理的工艺流程和操作条件工艺流程和操作条件，设计或选择适当，设计或选择适当的的设备设备，完成分离纯化，使其成为，完成分离纯化，使其成为高纯度高纯度的、的、符合符合药品标准药品标准的的原料药原料药。172 2）制药分离过程分为：）制药分离过程分为：机械分离：机械分离： 处理对象是由处理对象是由两相以上所组成的混合物两相以上所组成的混合物，分离，分离过程只是简单地进行过程只是简单地进行相分离相分离。

14、如过滤、沉降、离。如过滤、沉降、离心、旋风分离等。心、旋风分离等。传质分离：传质分离： 处理对象是多组分处理对象是多组分均相混合物均相混合物，其特点是发生，其特点是发生质量传递质量传递现象。现象。 传质分离又分为传质分离又分为平衡分离过程平衡分离过程和和速率分离过程。速率分离过程。18平衡（扩散）分离过程平衡（扩散）分离过程： 是原料中的各组分在是原料中的各组分在相平衡时相平衡时在在两个相中的分配不两个相中的分配不同同而进行的分离过程。而进行的分离过程。 均相混合物均相混合物=两相两相 各组分在相间质量传递达到平衡各组分在相间质量传递达到平衡=改变原混合物浓度，改变原混合物浓度，使均相混合物分

15、成两相。使均相混合物分成两相。 一般需加入一般需加入分离媒介（分离剂），分离媒介（分离剂），常用的分离媒介有常用的分离媒介有两种：两种：能量媒介能量媒介ESAESA和和物质媒介物质媒介MSAMSA。 ESA ESA：指的是传入或传出系统的指的是传入或传出系统的热或功热或功。（如。（如精馏塔精馏塔釜加入热量，塔顶加入冷量）釜加入热量，塔顶加入冷量） MSA MSA：加入加入另外一种物质另外一种物质使混合物变成两相。（如吸使混合物变成两相。（如吸收剂、萃取剂等）收剂、萃取剂等）19速率（速率（输送）输送）分离过程：分离过程： 靠原料中的不同组分在某种靠原料中的不同组分在某种推动力推动力（压力差、温

16、度（压力差、温度差、浓度差、电位差等）的作用下，经过差、浓度差、电位差等）的作用下，经过某种某种介质介质（间（间隔物，如半透膜）时的隔物，如半透膜）时的扩散速率的差异扩散速率的差异而实现的分离过而实现的分离过程。程。 所处理的原料和产品一般属于同一相态，只有组成所处理的原料和产品一般属于同一相态，只有组成上的差别。上的差别。 如膜分离如膜分离是利用流体中各组分是利用流体中各组分对膜的渗透速率对膜的渗透速率的差别的差别而实现组分分离的单元操作。而实现组分分离的单元操作。201-1211）工业应用的生物分离技术：）工业应用的生物分离技术： 回收技术回收技术: : 絮凝，离心，过滤，微过滤。絮凝，离

17、心，过滤，微过滤。 细胞破碎技术细胞破碎技术: : 球磨，高压匀浆，球磨，高压匀浆， 化学破碎技术化学破碎技术 初步纯化技术初步纯化技术: : 盐析法，有机溶剂沉淀，化学沉淀，盐析法，有机溶剂沉淀，化学沉淀， 大孔吸附树脂，膜分离技术大孔吸附树脂，膜分离技术 高度纯化技术高度纯化技术: : 各类层析，离子交换，结晶各类层析，离子交换，结晶 成品加工：成品加工：喷雾干燥，气流干燥，喷雾干燥，气流干燥， 沸腾干燥，冷冻干燥沸腾干燥，冷冻干燥222 2）常用中药纯化技术）常用中药纯化技术 超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术(SFE) (SFE) 超声波提取超声波提取 微波辅助诱导萃取技术微波辅助诱

18、导萃取技术(MAE) (MAE) 超高压提取技术超高压提取技术 231.2.6 下游加工过程的一般步骤下游加工过程的一般步骤以生物技术下游加工过程为例：以生物技术下游加工过程为例：具有具有四个基本的分离阶段四个基本的分离阶段：（1 1）发酵液的预处理与固液分离）发酵液的预处理与固液分离 主要任务是主要任务是去除发酵液中的固相物质去除发酵液中的固相物质，为后继过程，为后继过程提供提供澄清澄清或或洁净的原料液体洁净的原料液体。过滤和离心分离是这方。过滤和离心分离是这方面的主要单元操作。面的主要单元操作。（2 2）初步纯化（或称产物的提取）初步纯化（或称产物的提取） 主要任务是主要任务是提高产品的浓

19、度和质量提高产品的浓度和质量，蒸发、沉淀、蒸发、沉淀、萃取和吸附萃取和吸附是该阶段的典型操作。是该阶段的典型操作。24（3 3）高度纯化（或称产物的精制）高度纯化（或称产物的精制） 去除与产品有类似化学性质和物理性质的去除与产品有类似化学性质和物理性质的杂质杂质，大大提高产品的纯度。大大提高产品的纯度。层析、超滤、电泳层析、超滤、电泳与与沉淀沉淀是该阶段的有效方法。是该阶段的有效方法。（4 4）成品加工（产品的精制）成品加工（产品的精制） 常采用结晶和干燥。常采用结晶和干燥。25 1.3 制药分离工程的发展趋势制药分离工程的发展趋势存在的问题存在的问题：研发费用高、成本高、周期长研发费用高、成

20、本高、周期长 制药分离工程发展的瓶颈制药分离工程发展的瓶颈 如何解决？如何解决？ 加强基础理论研究加强基础理论研究 研究研究非理想溶液非理想溶液中中溶质与添加物料之间的选择性溶质与添加物料之间的选择性机制、影响因素；机制、影响因素； 研究研究界面的结构、动力学界面的结构、动力学和和传质机制传质机制，以及，以及影响影响因素；因素； 完善老技术：正确对待完善老技术：正确对待“新新”、“老老”分离技术分离技术26 发明新技术发明新技术 研发新型高效经济的分离技术研发新型高效经济的分离技术 推进各分离技术的杂交（集成）推进各分离技术的杂交（集成） 分离技术与发酵技术结合分离技术与发酵技术结合 强化化学

21、对分离技术的影响强化化学对分离技术的影响高效分离技术的工程化高效分离技术的工程化 分离技术的环保化分离技术的环保化 271.4 课程的性质与任务课程的性质与任务1.4.1性质 制药分离工程是化学制药技术专业的制药分离工程是化学制药技术专业的专业必专业必修课程修课程，讲授制药工程领域，讲授制药工程领域常用分离技术常用分离技术及及近年发展的近年发展的新型分离技术新型分离技术的的 原理、方法、工原理、方法、工艺及其应用艺及其应用。281.4.2 任务任务 运用：运用：化工化工单元操作单元操作的基本知识、溶液的基本知识、溶液相平衡理论相平衡理论、 动量、热量和质量传递的原理动量、热量和质量传递的原理(三传三传)。研究：研究：制药生产实际中制药生产实际中复杂物系的分离和提纯技术。复杂物系的分离和提纯技术。分析和解决：分析和解决：在制药在制药生产、设计生产、设计和和科研科研中常用的分离过中常用的分离过 程的理论和实际问题；程的理论和实际问题；讨论：讨论：分离设备的处理能力和效率，分离设备的处理能力和效率， 分